NEUROTRANSMISION Y EL SNC

El cerebro es un ensamble complejo de neuronas y núcleos

interactivos que regulan sus propias actividades y entre ellos de una manera
dinámica, por lo general a través de la neurotransmisión química.

Corteza cerebral. Los dos hemisferios cerebrales constituyen la división

más amplia del cerebro. Las regiones de la corteza se clasifican de varias
maneras.

 Por la modalidad de información que procesan (p. ej., sensorial, lo

que comprende somatosensorial, visual, auditiva y olfativa, así
como motora y asociativa)
 Por la posición anatómica (frontal, temporal, parietal y occipital)
 Por la relación geométrica entre los tipos de células presentes en
las principales capas corticales (clasificación citoestructural)

Las funciones especializadas de una región cortical se deben o surgen

de la interacción entre las conexiones con otras regiones de la corteza
(sistemas corticocorticales) y zonas no corticales del cerebro (sistemas
subcorticales). Las zonas corticales denominadas zonas de asociación
procesan información de las principales regiones sensoriales de la corteza
para producir funciones corticales superiores tales como pensamiento
abstracto, memoria y conciencia. Las cortezas cerebrales también brindan
la integración supervisora del sistema nervioso autónomo e integran las
funciones somáticas y vegetativas, que comprenden las que controlan el
sistema cardiovascular y el aparato digestivo.

Sistema límbico. El término sistema límbico es una designación arcaica

para referirse a un ensamble de regiones cerebrales (formación del
hipocampo, complejo amigdaloide, tabique, núcleos olfativos, ganglios
basales y algunos núcleos del diencéfalo) agrupado en torno a los bordes
subcorticales del centro cerebral subyacente, al cual se han atribuido
diversas funciones emocionales y motivacionales complejas. Los ganglios
basales o el nuevo cuerpo estriado (el núcleo caudado, el putamen, el
globo pálido y el núcleo lentiforme) forman un sistema regulador esencial
del sistema motor extrapiramidal que complementa la función del sistema
motor piramidal (o voluntario)

 Lesiones del sistema extrapiramidal afectan la capacidad para

iniciar los movimientos voluntarios, produciendo trastornos
caracterizados por movimientos involuntarios. Ejemplo:
Parkinsonismo, enfermedad de Huntington
  Lesiones de hipocampo alteran la memoria reciente, la cual suele
perderse en pacientes con daño bilateral extenso como ocurre en
el Alzheimer

Diencéfalo. El tálamo se halla en el centro del cerebro, por debajo de

la corteza y los ganglios basales y por encima del hipotálamo. Las neuronas
del tálamo están dispuestas en grupos distintivos, o núcleos, que son
estructuras pares o de la línea media. Estos núcleos actúan como relevos
entre las vías sensoriales entrantes y la corteza, entre regiones definidas del
tálamo, el hipotálamo, así como entre los ganglios basales y las regiones de
asociación de la corteza cerebral. El hipotálamo es la principal región
integrante del sistema nervioso autónomo y regula la temperatura corporal,
el equilibrio de agua, el metabolismo intermedio, la presión arterial, los ciclos
sexuales y circadianos, la secreción de la adenohipófisis, el sueño y las
emociones.

Mesencéfalo y tronco encefálico. El mesencéfalo, la protuberancia y

el bulbo raquídeo conectan los hemisferios cerebrales y el tálamo y el
hipotálamo a la médula espinal. Estas porciones conectoras del SNC
contienen la mayor parte de los núcleos de los pares craneales, así como los
principales tractos de entrada y salida de las cortezas y la médula espinal.
Estas regiones contienen el sistema activador reticular, una región
importante pero parcialmente caracterizada de sustancia gris, que vincula
fenómenos sensoriales y motores periféricos con los niveles superiores de
integración nerviosa. Aquí se localizan las principales neuronas del cerebro
que contienen monoaminas. En conjunto estas regiones representan los
puntos de integraciones centrales para la coordinación de actos reflejos
esenciales, tales como deglución y vómito, al igual que los que afectan al
sistema cardiovascular y al aparato respiratorio; estas zonas también
comprenden las regiones receptivas primarias para la mayor parte de la
información sensorial aferente visceral.

IMPORTANTE (PREGUNTA DE SEMINARIO): El sistema activador reticular

es esencial para la regulación del sueño, el estado de alerta y el grado de
vigilia, así como la coordinación de los movimientos oculares. Los sistemas
de fibras que se proyectan desde la formación reticular se han denominado
inespecíficos porque los sitios de acción hacia los cuales se proyectan tienen
una distribución relativamente más difusa que las de muchos otros sistemas
neuronales (p. ej., proyecciones talamocorticales específicas).

Sin embargo, los componentes químicamente homogéneos del

sistema reticular inervan sitios de acción de una manera coherente y
funcionalmente integrada pese a su amplia distribución.
 Cerebelo. El cerebelo nace en la porción posterior de la
protuberancia anular por detrás de los hemisferios cerebrales. Los lóbulos y
los folios del cerebelo se proyectan hacia núcleos cerebelosos profundos y
específicos, los que a su vez, forman proyecciones relativamente selectivas
hacia la corteza motora (a través del tálamo) y hacia los núcleos del tronco
encefálico que se ocupan de la porción ventricular (posición y
estabilización). Además de mantener el tono apropiado de la musculatura
antigravedad y de proporcionar una realimentación continua durante los
movimientos voluntarios del tronco y las extremidades, el cerebelo también
puede regular las funciones viscerales (p. ej., controlar la frecuencia
cardiaca)

Médula espinal. La médula espinal se extiende desde el extremo

caudal del bulbo raquídeo hasta las vértebras lumbares inferiores. Dentro de
esta masa de células y tractos nerviosos, la información sensorial de la piel,
los músculos, las articulaciones y las vísceras está coordinada localmente por
las motoneuronas y con células de relevo sensorial primarias que se
proyectan y reciben señales de niveles superiores. Dentro de la sustancia
blanca, en el perímetro de la médula, se localizan los tractos ascendentes y
descendentes de la médula espinal, en tanto que las conexiones
intersegmentarias y los contactos sinápticos están concentrados dentro de
una masa de sustancia gris interna en forma de H. La información sensorial
fluye hacia la médula dorsal y las órdenes motoras salen a través de la
porción ventral. En las columnas intermesolaterales de la sustancia gris están
las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo.
MICROANATOMIA DEL CEREBRO

Biología celular de las neuronas. Las neuronas se clasifican según su

función (sensoriales, motoras o interneuronas), ubicación, identidad del
transmisor que sintetizan y liberan o por clases de receptores que expresan
en la superficie celular. Las neuronas muestran las características citológicas
de células secretoras muy activas con núcleos de gran tamaño: grandes
cantidades de retículo endoplásmico liso y rugoso y aglomeraciones de
retículo endoplásmico liso especializado (aparato de Golgi). Los lugares de
comunicación interneural en el SNC se denominan sinapsis; las uniones
centrales de estas sinapsis contienen una serie de proteínas específicas que
supuestamente son la zona activa para la liberación del transmisor y la
respuesta al mismo. Al igual que las uniones periféricas, las sinapsis centrales
se designan por la acumulación de pequeñas vesículas sinápticas (50 a 150
nm). Las proteínas de estas vesículas desempeñan funciones específicas en
el almacenamiento del transmisor, el acoplamiento de vesículas en las
membranas presinápticas, la secreción dependiente de voltaje y de calcio
así como en el reciclamiento y el realmacenamiento del transmisor liberado.

Células de soporte. Las neuronas son superadas en número, por

diversos tipos de células de soporte. Éstas comprenden macroglia, microglia,
las células de los elementos vasculares que comprenden la vasculatura
intracerebral, las células formadoras de líquido cefalorraquídeo del plexo
coroides, que se encuentra dentro del sistema ventricular intracerebral; y las
meninges, que revisten la superficie del cerebro y constituyen la envoltura
que contiene líquido cefalorraquídeo. La macroglia son las células de
soporte más abundantes, con posible origen del mesodermo y relacionadas
con el linaje de los macrófagos y monocitos. Algunas se clasifican como:

 Astrocitos (células interpuestas entre la vasculatura y las neuronas,

que a menudo rodean compartimientos individuales de complejos
sinápticos). Los astrocitos desempeñan diversas funciones de
soporte metabólico, entre ellas proporcionan intermediarios
energéticos y eliminan en forma complementaria
neurotransmisores tras la liberación.
 Oligodendroglia, una segunda categoría importante de
macroglia, está representada por células productoras de mielina.
Esta última, constituida por múltiples capas de membranas
compactadas que generan un aislamiento bioeléctrico de
segmentos de los axones y permiten la propagación no
decreciente de los potenciales de acción.

NOTA: Algunas microglias residen dentro del cerebro, en tanto que

otras células de esta clase pueden incorporarse al cerebro durante los
periodos de inflamación después de una infección microbiana o de lesiones
cerebrales
Barrera hematoencefálica (BBB, blood-brain barrier) es una frontera
importante entre la periferia y el SNC, que forma una barrera de
permeabilidad a la difusión pasiva de sustancias desde la circulación
sanguínea hasta el SNC. Esta barrera no se encuentra en el sistema nervioso
periférico y es mucho menos notable en el hipotálamo y en varios órganos
pequeños especializados, que revisten el tercer y el cuarto ventrículos del
cerebro: la eminencia mediana, el área postrema, la glándula pineal, el
órgano subfornical y el órgano subcomisural. Si bien la BBB puede imponer
limitaciones a la difusión de macromoléculas desde la circulación sanguínea
hasta el cerebro, también existen barreras selectivas a la penetración de
entrada y salida del cerebro para moléculas pequeñas cargadas, como son
los neurotransmisores, sus precursores y metabolitos así como por algunos
fármacos. Son excepciones importantes los transportadores de captación
específica para los aminoácidos. Esto explica la utilidad terapéutica de la l-
dopa (levodopa), que se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson. En
determinados trastornos puede ser factible abrir la BBB, por lo menos
transitoriamente para permitir la entrada de compuestos
quimioterapéuticos. La isquemia y la inflamación cerebrales también
modifican la BBB al incrementar el acceso a sustancias que de ordinario no
afectarían al cerebro.

IMPORTANTE: La tasa de acceso de la mayoría de las sustancias

químicas es relativamente reducida, sin embargo, existe una excepción
para las moléculas lipofílicas que se difunden con relativa libertad a través
de la BBB y se acumulan en el cerebro.
COMUNICACIÓN QUIMICA EN EL SNC

La principal función del SNC es integrar información de diversas

fuentes externas e internas y coordinar las necesidades del organismo con
las demandas del medio ambiente. Estas funciones integradoras superan los
sistemas de transmisores individuales y resaltan los medios por los cuales se
coordina normalmente la actividad neuronal.

Los sitios de acción identificados para los fármacos de acción central

son los conductos iónicos que median el cambio en la excitabilidad
provocada por neurotransmisores, receptores de neurotransmisor a los
cuales se unen los fármacos para desencadenar las respuestas biológicas y
proteínas de transporte que reacumulan el transmisor liberado. Los
transportadores de membrana, incluidos los que son selectivos para la
noradrenalina, la dopamina o la serotonina (NET, DAT y SERT), acumulan el
neurotransmisor liberado y lo ensamblan para su reutilización.

La inhibición de la recaptación aumenta la concentración y el tiempo

de permanencia del transmisor en el espacio sináptico; los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina que se utilizan para el
tratamiento de la depresión y la cocaína, que inhibe la recaptación de DA,
tienen efectos eficaces.

Transmisores del SNC. Los primeros transmisores que se valoraron para

determinar funciones centrales fueron la acetilcolina (Ach, acetylcholine) y
la noradredrenalina establecidas en los sistemas nerviosos motor somático y
autónomo. Luego entraron en juego:
 La serotonina (5 hidroxitriptamina, 5-HT), la adrenalina y la
dopamina (DA) como posibles transmisores en el SNC.
  La disponibilidad de antagonistas selectivos y potentes del ácido
gammaaminobutírico (GABA, gamma-aminobutyric acid), glicina
y glutamato, todos enriquecidos en el cerebro
 Los neuropéptidos
 Ligandos de péptido endógenos para los fármacos que tienen
acción en los receptores de opiáceos: receptores
benzodiazepínicos
 Amidas de lípidos endógenos como los ligandos naturales para los
receptores de cannabinoides, denominados los
endocannabinoides

Identificación de los neurotransmisores centrales. Constituyen

sustancias que son transmisoras en conexiones interneuronales específicas,
estas deben cumplir con:

1. El transmisor está presente en las terminales presinápticas de la

sinapsis y en las neuronas en las cuales se originan estas terminales
presinápticas.
2. El transmisor debe ser liberado del nervio presináptico al mismo
tiempo que la actividad de nervio presináptico.
3. Cuando se aplica en condiciones experimentales a las células
efectoras, los efectos del supuesto transmisor deben ser idénticos a
los efectos de la estimulación de la vía presináptica.
4. Tanto agonistas como antagonistas farmacológicos específicos
deben semejar y antagonizar, respectivamente las funciones
medidas del supuesto transmisor con afinidades y orden de
potencia apropiados.

Péptidos como neurotransmisores. Muchas terminaciones en el

cerebro y en la médula espinal contienen más de una sustancia transmisora.
Las sustancias que coexisten en una determinada sinapsis supuestamente
son liberadas en forma conjunta. En algunos sistemas se ha demostrado que
la liberación es dependiente de la frecuencia, de modo tal que las
descargas de mayor frecuencia median la liberación de péptidos. Las
sustancias concomitantes pueden actuar de manera conjunta sobre la
membrana postsináptica o actuar en zonas presinápticas para modificar la
liberación del transmisor en la terminal presináptica.

Conductos iónicos. La excitabilidad eléctrica de las neuronas se logra

a través de la modificación de los conductos iónicos en las membranas
plasmáticas neuronales.
 PARA RECORDAR: La concentración extracelular relativamente
elevada de Na+ (140 mM) comparada con su concentración intracelular
(14 mM) significa que los incrementos de la permeabilidad a este catión
producen despolarización y finalmente llevan a la generación de
potenciales de acción. En cambio, la concentración intracelular de K+ es
relativamente elevada (120 mM frente a 4 mM fuera de la célula) y el
incremento de la permeabilidad al K+ produce hiperpolarización. Los
cambios de la concentración del Ca2+ intracelular (100 nM → 1 μM) afectan
a múltiples procesos celulares y son decisivos para la liberación de
neurotransmisores.

Los mecanismos homeostásicos celulares (Na+,K+-ATPasa,

intercambiador de Na+, Ca2+, ATPasa de Ca2+) mantienen las
concentraciones basales de estos iones lo mismo que la fijación intracelular
del Ca2+ liberable en vesículas de almacenamiento. El gradiente de Cl−
(116nM fuera, frente a 20nM dentro) a través de la membrana plasmática
explica el hecho de que la activación de los conductos de Cl− produce un
potencial postsináptico inhibidor que amortigua la excitabilidad neuronal y
la inactivación de estos conductos puede desencadenar
hiperexcitabilidad.

Los conductos iónicos dependientes de voltaje proporcionan los

cambios rápidos de la permeabilidad a los iones a lo largo de los axones y
en las dendritas y el acoplamiento de la excitación y la secreción que libera
neurotransmisores en los lugares presinápticos.

El Ca2+ es un catión de señalización importante presente; al igual que

los conductos del Na+, los conductos del Ca2+ tienen una subunidad
principal denominada subunidad α1 y también tres o cuatro subunidades
adicionales. La subunidad α1 comprende el poro de conducción, el sensor
de voltaje y el aparato de control, así como puntos para la regulación de
los conductos por los fármacos. Una afluencia de Ca2+ mediada por
conducto, puede desencadenar la contracción muscular, la liberación de
transmisores y alteraciones de la expresión de los genes. Los conductos del
Ca2+ originalmente se clasifican según sus propiedad electrofisiológicas, los
del tipo L son activados por la despolarización extensa y pueden
permanecer abiertos durante 500 milisegundos o más tiempo. En cambio,
los conductos de tipo T son activados por la despolarización leve y puesto
que están sujetos a la inactivación dependiente de voltaje, sólo se abren en
forma transitoria. Los conductos P/Q, N y R constituyen una subfamilia. No
son sensibles a los bloqueantes de los conductos tipo L y se ha demostrado
que intervienen en la regulación de la liberación del transmisor. Son inhibidos
por toxinas peptídicas que comprenden las toxinas del caracol cónico
(conotoxinas ω) y las toxinas de araña (agatoxina).

Los conductos modulados por nucleótidos cíclicos constan de dos

grupos:

 Los conductos controlados por nucleótido cíclico (CNG, cyclic

nucleotide gated), que desempeñan papeles importantes en la
transducción sensorial de receptores olfativos y fotorreceptores.
 Los conductos controlados por nucleótido cíclico, activados por
hiperpolarización (HCN, hyperpolarization-activated cyclic
nucleotide-gated).

ACOPLAMIENTO DEL RECEPTOR-EFECTOR DEL NEUROTRANSMISOR EN EL SNC

Los fenómenos posreceptor que más a menudo se observan, son

modificaciones en el flujo de iones a través de los conductos formados por
un complejo de receptor multisubunidad. El cambio en la permeabilidad es
una característica del receptor específico. Por ejemplo, la activación de los
receptores N-AChR o NMDA da por resultado la despolarización al
incrementar la permeabilidad al Na+ (así como al Ca2+).

Las respuestas a los receptores con un conducto como parte de su

estructura tienden a ser rápidas pues los efectos son directos y por lo general
no exigen múltiples pasos en una serie de interacciones proteína-proteína
que den lugar a la activación de las enzimas.

Primer grupo de receptores. Los receptores de canal iónico

oligomérico para los neurotransmisores contienen lugares para la
modulación reversible por las proteína cinasas y fosfoproteínas fosfatasas y
secuencias que intervienen en la regulación por voltaje. Los receptores con
esta estructura son receptores colinérgicos nicotínicos: los receptores para
los aminoácidos GABA, glicina, glutamato y aspartato, receptor de 5-HT3.

El segundo grupo importante de receptores es el de los receptores

acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled receptors), que
interactúan con las proteínas heterotriméricas que fijan GTP. Se detectan
lugares para la glucosilación ligada a N en la cola amino extracelular y a
veces en la segunda asa extracelular. Asimismo, existen múltiples lugares
potenciales para la fosforilación en la tercera asa intracelular y la cola
carboxilo. Por último, algunos miembros de esta clase de receptores son
palmitoilados en la cola carboxilo.
 Los GPCR están relacionados con una amplia gama de efectos
fisiológicos entre los que se incluyen la activación de los conductos de K+, la
activación de PLC-IP3-Ca2+ y sus vías así como la modulación de la
actividad de la adenililciclasa. La interacción de los GPCR con efectores es
regulada por múltiples proteínas G, cada una un heterotrímero de
subunidades α y βγ.

 Las subunidades α de unión a GTP modulan las actividades de

múltiples efectores (p. ej., adenililciclasa, PLC).
 Las subunidades βγ también son activas, sobre todo en la
regulación de los conductos iónicos.

Los GPCR comprenden los receptores colinérgicos muscarínicos,

subtipos de receptores de GABA y glutamato y muchos otros receptores
aminérgicos y peptidérgicos.

NOTA: G0 es prominente en el SNC y en las neuronas sensoriales, Ggust

media la estimulación del receptor del gusto, Golf media la sensación de
olfato y la transducina media la fototransducción.

Tercer patrón de receptor en diversos receptores de factor de

crecimiento (GFR, growth factor receptors); éstos suelen ser proteínas de
membrana de distribución monomérica que tienen un dominio de fijación
extracelular que regula una actividad catalítica intracelular, a menudo una
proteína tirosina cinasa. Estos receptores por lo general tienen actividad
como dímeros y poseen actividad de tirosina cinasa intrínseca.

IMPORTANTE: La receptividad postsináptica de las neuronas del SNC

es dinámicamente regulada por el número de lugares de receptor y el
umbral necesario para generar una respuesta. El número de receptores a
menudo depende de la concentración del agonista a la cual esté expuesta
la célula elegida como objetivo. Por consiguiente, la exposición crónica a
un agonista puede desencadenar una reducción de la reactividad así
como del número de receptores (desensibilización y descenso regulado) y
en consecuencia, una subsensibilidad o tolerancia al transmisor. Por el
contrario, la desnervación o la administración de un antagonista pueden
desencadenar respuestas supersensibles parcialmente mediadas por un
incremento del número de receptores.

TRANSMISIÓN SINAPTICA
La transmisión química exige varias especializaciones distintivas:
 1. Síntesis de transmisor. Pequeñas moléculas similares a la acetilcolina y
a la noradrenalina son sintetizadas en las terminales nerviosas; los
péptidos son sintetizados en los cuerpos celulares y transportados a las
terminaciones nerviosas
2. Almacenamiento del transmisor. Las vesículas sináptica
3. Liberación de transmisor. La liberación de transmisor ocurre mediante
exocitosis. La despolarización da por resultado la entrada de Ca2+, el
cual a su vez, al parecer se une a las proteínas llamadas
sinaptotagminas. Se establece una zona activa en la cual se anclan
las vesículas y luego se fusionan con proteínas de andamiaje o fijación
en la membrana presináptica. Después de la fusión con la membrana
y la liberación exocitósica de su contenido, las proteínas de vesícula
sináptica son recicladas a través de la endocitosis
4. Reconocimiento del transmisor. Existen receptores en las células
postsinápticas, que reconocen el transmisor.
5. Terminación de la acción. Diversos mecanismos terminan la acción
del transmisor liberado en la sinapsis, lo que comprende la hidrólisis y
la recaptación en las neuronas por transmisores específicos tales
como NET, SERT y DAT (para la noradrenalina, la 5-hidroxitriptamina y
la dopamina).

Neurohormonas. La adenohipófisis y la neurohipófisis secretan diversas

hormonas y factores de liberación. Las neuronas hipotalámicas que afectan
a la adenohipófisis liberan sus hormonas hacia el sistema de la sangre portal
hipotálamo-adenohipofisario, lo cual las libera en la adenohipófisis, donde
regulan la liberación de hormonas tróficas (ACTH, FSH, GH, LH y prolactina)
hacia la sangre. Otras neuronas hipotalámicas se proyectan hacia la
neurohipófisis donde liberan su contenido peptídico, oxitocina y arginina
vasopresina hacia la circulación periférica

Neuromoduladores. La característica distintiva de un modulador es

que se origina en lugares no sinápticos y sin embargo influye en la
susceptibilidad de las células nerviosas.
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
Aminoácidos

El SNC contiene concentraciones particularmente altas de algunos

aminoácidos y en especial ácidos glutámico (glutamato) y aminobutírico γ
(GABA). Los aminoácidos bicarboxílicos (como glutamato y aspartato)
producían una excitación casi unánime o universal, en tanto que los
aminoácidos ω monocarboxílicos (como GABA, glicina, alaninaβ y taurina)
generaban inhibiciones cualitativamente similares y compatibles.

GABA. El ácido aminobutírico γ (GABA), que es el principal

neurotransmisor inhibidor del SNC de mamíferos, media las acciones
inhibidoras de las interneuronas locales en el encéfalo, y que puede mediar
también la inhibición presináptica dentro de la médula espinal

 Receptor GABA A, es un conducto iónico de cloruro regulado por

ligando, un “receptor ionotrópico” que se abre después que se
libera GABA desde las neuronas presinápticas. Se ha definido de
manera extensa en el sitio de acción de fármacos neuroactivos, en
particular benzodiazepinas, barbitúricos, etanol, esteroides
anestésicos y anestésicos volátiles.
 El receptor GABA B (o metabotropico) interactúa con Gi para
inhibir la adenililciclasa, activar canales de calcio y disminuir la
conductancia al calcio. Los receptores presinápticos GABA B
actúan como autorreceptores, inhiben la liberación de GABA.
 GABA C es un conducto de cloruro regulado por transmisor.

Glicina: Muchas de las características propias de la familia del

receptor GABA A son válidas también para el receptor de glicina inhibidor,
que es notable y abunda en el tallo encefálico y médula espinal.

Glutamato y aspartato: Éstos se encuentran a concentraciones muy

altas en el encéfalo, y ambos aminoácidos tienen efectos excitadores
fuertes en las neuronas de casi todas las regiones del SNC. Los receptores del
glutamato se clasifican, desde el punto de vista funcional, sea como
canales iónicos controlados por ligandos (receptores “ionotrópicos”), o
como receptores “metabotrópicos” (acoplados a proteínas G).
 Excitotoxicidad de glutamato. Las concentraciones altas del
glutamato terminan por causar la muerte de neuronas. El efecto
inicial era desencadenada exclusivamente por la activación
excesiva de los subtipos de receptores que permitía la penetración
significativa de calcio en las neuronas, dicha neurotoxicidad por
glutamato era el elemento causal del daño que surge después de
isquemia o hipoglucemia del encéfalo, lapso en el cual hay una
liberación masiva, y la menor recaptación de glutamato en la
sinapsis que puede culminar en la estimulación excesiva de
receptores de glutamato, y como consecuencia, la muerte de la
célula.
 Acetilcolina: distribución irregular dentro del SNC. Consiste en un
neurotransmisor para la excitación de las interneuronas de Renshaw de la
médula espinal, por colaterales de axón recurrentes de las motoneuronas
raquídeas. Ulteriormente, se ha reproducido la capacidad de la ACh para
desencadenar la descarga neuronal en puntajes de células del SNC. Los
efectos de la acetilcolina se generan, al parecer, por interacción con una
combinación de receptores nicotínicos (en ganglios autónomos, SNC,
glandula suprarrenal) y muscarínicos. La activación por la acetilcolina
produce un incremento rápido de la afluencia de Na+ y Ca2+ y la
despolarización subsiguiente. Existen cinco subtipos de receptores
muscarínicos, todos los cuales se expresan en el cerebro. M1, M3 y M5 se
acoplan a Gq en tanto que los receptores M2 y M4 se acoplan a G1.
Catecolaminas

Dopamina: más de 50% del contenido del SNC de catecolaminas es

dopamina, y se encuentran cantidades extremadamente grandes en
ganglios basales (en especial núcleo caudado), núcleo accumbens,
tubérculo olfatorio, núcleo central de la amígdala, eminencia media y
campos restringidos de la corteza frontal. Dos subtipos de receptores
dopamínicos: D1 (que se acopla a Gs y adenililciclasa) y D2 (que se acopla
a Gi para inhibir la adenililciclasa). Se ha dicho que los receptores
dopamínicos intervienen en los aspectos fisiopatológicos de la esquizofrenia
y de la enfermedad de Parkinson. Hay tres vías principales que contienen
dopamina en el SNC:

 La vía estriadonígrica
 La vía mesocortical, donde las neuronas del núcleo tegmentario
ventral se proyectan a diversas estructuras del mesencéfalo y a la
corteza frontal
 La vía tuberoinfundibular, que proporciona dopamina a las células
presentes en la adenohipófisis.

Noradrenalina: Hay cantidades relativamente grandes de

noradrenalina dentro del hipotálamo y en algunas zonas del sistema límbico,
como el núcleo central de la amígdala y la circunvolución dentada del
hipocampo. Se han descrito tres tipos de receptores adrenérgicos (α1, α2 y
β) y sus subtipos; todos son GPCR. Los receptores adrenérgicos β están
acoplados a la estimulación de la actividad de adenililciclasa. Los
receptores adrenérgicos α2 son más característicos de elementos gliales y
vasculares, se acoplan a Gi e inhiben la adenililciclasa y median una
respuesta hiperpolarizante por intensificación del conducto de potasio con
rectificación interna. Los receptores α1 se acoplan a Gq para estimular la
fosfolipasa C, sin embargo la estimulación de los receptores α1 también
puede aumentar la acumulación de AMP cíclico en rebanadas de
neocorteza en reacción al polipéptido intestinal vasoactivo.

Adrenalina: Se encuentran neuronas que contienen adrenalina en la

formación reticular bulbar, y establecen conexiones restringidas con unos
cuantos núcleos pontinos y diencefálicos y, por último, siguen cierto trayecto
hasta llegar, en sentido muy rostral,al núcleo paraventricular del tálamo
dorsal de la línea media. No se han identificado sus propiedades fisiológicas.

5-hidroxitriptamina: En los mamíferos, se detectan neuronas en nueve

núcleos que están en las regiones de la línea media (de rafe) o junto a ellas,
de la protuberancia y porción superior del tallo encefálico. Los receptores
de 5-HT pertenecen a cuatro clases generales: las clases de 5-HT1 y 5-HT2,
que son GPCR, e incluyen múltiples isoformas dentro de cada clase; el
receptor 5-HT3 es un conducto iónico controlado por ligando, miembros de
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 son GPCR.

El subgrupo del receptor 5-HT1 está compuesto de cinco subtipos,

como mínimo (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F), relacionados con la
inhibición de la actividad de adenililciclasa o con la regulación de los
canales de potasio y sodio. La activación de los receptores 5-HT1A abre la
conductancia de potasio con rectificación interna, que culmina en la
hiperpolarización y la inhibición neuronal. La clase de receptores 5-HT2 está
compuesta de tres subtipos: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C; ellos se acoplan a las
proteínas G (como Gq) y se vinculan con la activación de la fosfolipasa C.
Los receptores 5-HT3 se acoplan a potentes respuestas despolarizantes que
muestran desensibilización rápida a la exposición incesante a 5-HT. Las
acciones de 5-HT a nivel de los receptores centrales 5-HT3 pueden originar
emesis y acciones antinociceptivas. En el interior del SNC, los receptores de
5-HT4 aparecen en neuronas dentro de los tubérculos cuadrigéminos
superior e inferior y el hipocampo. La activación de los receptores
mencionados estimula la vía de AMP cíclico-adenililciclasa Gs. Los
receptores 5-HT6 y 5-HT7 también se acoplan a la adenililciclasa Gs.

Histamina: La mayor parte de las neuronas de este tipo se encuentra

en la parte posteroventral del hipotálamo. Ofrecen vías ascendentes y
descendentes largas hacia todo el SNC. El sistema histaminérgico funciona
en la regulación de la excitación, la temperatura corporal y la dinámica
vascular.
Se han descrito cuatro subtipos de receptores histamínicos; todos son
GPCR. Los receptores H1, los más notables, están en la neuroglia y vasos y
en neuronas y movilizan calcio en células receptoras a través de la vía Gq-
PLC. Los receptores H2 se acoplan a través de Gs a la activación de la
adenililciclasa. Los receptores H3, que poseen la máxima sensibilidad a
histamina no se han dilucidado las consecuencias de la activación de dicho
tipo de receptor, pero pueden incluir disminución de la penetración de
calcio e inhibición retroalimentaria de la síntesis y liberación del transmisor
(autoreceptor), la expresión de los receptores H4 se limita a las células de
origen hematopoyético: eosinófilos, linfocitos T, células cebadas, basófilos y
células dendríticas. Los receptores H4 al parecer se acoplan a Gi/o y Gq,
intervienen en la inflamación y la quimiotaxis.

Péptidos: algunos péptidos de los que se había pensado que estaban

circunscritos sólo al intestino o a las glándulas endocrinas, aparecieron
también en el sistema nervioso central.

 Organización por familias de péptidos: ancestrales o concurrentes

por su homología en la secuencia de aminoácidos. La relación
ancestral la ilustran los péptidos, como familia de taquicinina o de
vasotocina (vasopresina/oxitocina). La relación concurrente las
endorfinas y la familia de glucagon y secretina. En la “superfamilia”
de las endorfinas hay tres sistemas principales de péptidos de la
endorfina (proopiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina) y
al menos dos poblaciones de péptidos opioides secundarias (las
endomorfinas y el péptido orfanina/nociceptina) en circuitos
neuronales independientes
 Organización por modelo anatómico: Algunos sistemas de
péptidos siguen organizaciones anatómicas bastante sostenidas.
Por tanto, los péptidos hipotalámicos oxitocina, vasopresina,
proopiomelanocortina, hormona liberadora de gonadotropina y
hormona liberadora de hormona del crecimiento tienden a ser
sintetizados por grandes cúmulos únicos de neuronas que emiten
axones de ramas múltiples hacia diversos blancos distantes.
 Organización por función: cada péptido desempeña una función
única y peculiar de mensajero a nivel celular, que se utiliza
repetidas veces en vías funcionalmente similares dentro de
sistemas funcionalmente distintos.

La síntesis de un péptido se efectúa en el retículo endoplásmico

rugoso. El propéptido se segmenta hasta la forma en que se secreta
conforme se transportan las vesículas secretoras desde el citoplasma
perinuclear hasta las terminaciones nerviosas.
Otras sustancias reguladoras
 Cannabinoides. El delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) es una de varias
sustancias activas de la marihuana, la cual tiene efectos eficaces a corto
plazo, lo que incluye sensaciones de euforia y de alteración de la
percepción sensorial. Después del uso crónico o a largo plazo, los síntomas
de abstinencia comprenden irritabilidad y trastornos del sueño. Los efectos
farmacológicos primarios del THC se presentan tras su interacción con los
receptores CB1 en el SNC y los receptores CB2 en la periferia. Los receptores
CB1 se encuentran principalmente en los ganglios basales, el hipocampo, el
cerebelo y la corteza cerebral. También son expresados en algunas células
no neuronales y tejidos, lo que comprende leucocitos y testículos. Los
receptores CB2 se expresan en el bazo, las amígdalas, la médula ósea y en
los leucocitos de sangre periférica.
Tanto los receptores CB1 como los CB2 están vinculados a Gi y la
inhibición de la actividad de la adenililciclasa. La activación de los
receptores CB1 da por resultado inhibición de la liberación de glutamato. El
THC (dronabinol), a veces se utiliza para el control de las náuseas y el dolor
moderado

Purinas: Los difosfatos y trifosfatos de adenosina y uridina participan

como moléculas de envío de señales fuera de la célula. Los receptores
purinérgicos son de dos clases, P1 y P2. Los receptores P1 son GPCR que
interactúan con la adenosina; dos de ellos (A1 y A3) se acoplan a Gi y dos
(A2a y A2b) se acoplan a Gs; la activación de los receptores A1 origina
inhibición de la adenililciclasa, activación de las corrientes de potasio y en
algunos casos activación de PLC; la estimulación de los receptores A2 activa
la adenililciclasa. La clase P2 consiste en un gran número de receptores, P2X
que son canales iónicos controlados por ligandos, y los receptores P2Y son
una gran subclase que se acoplan a Gq o Gs y sus efectores
correspondientes.
ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN EL SNC

Especificidad y no especificidad de las acciones de los fármacos en

el SNC. Se considera que el efecto de un fármaco en el SNC es específico
cuando afecta a un mecanismo molecular identificable específico de las
células terminales que portan receptores para ese fármaco. Por el contrario,
se considera que un fármaco es inespecífico cuando produce efectos en
una variedad de diferentes objetivos celulares, afectando así una serie
diversa de sistemas neurobiológicos. En general, cuanto más potente sea un
fármaco en su objetivo propuesto, tanto más baja es la probabilidad de que
tenga efectos fuera de su sitio efector. A la inversa, incluso los fármacos que
tienen un amplio espectro de actividad pueden no tener una acción
idéntica en todos los niveles del SNC.

Depresores generales (inespecíficos) del SNC. Esta categoría

comprende los gases y vapores anestésicos, los alcoholes alifáticos y
algunos fármacos hipnóticos-sedantes. Estos fármacos comparten la
capacidad de deprimir el tejido excitable en todos los niveles del SNC, lo
que lleva a una disminución de la cantidad de transmisor que libera el
impulso nervioso, así como una depresión general de la reactividad
postsináptica y del flujo de iones.

Estimulantes generales (inespecíficos) del SNC. Los fármacos de esta

categoría comprenden pentilenotetrazol y compuestos relacionados que
tienen la capacidad de una excitación potente del SNC, y las metilxantinas,
que tienen una acción estimulante mucho más débil. La estimulación puede
acompañarse de uno de dos mecanismos generales, a saber: 1) bloqueo
de la inhibición o 2) excitación neuronal directa que puede implicar el
incremento de la liberación del transmisor o la acción de transmisor más
prolongada, como ocurre cuando se inhibe la recaptación de un transmisor
liberado.

Fármacos que modifican en forma selectiva la función del sistema

nervioso central. Los fármacos de este grupo pueden producir depresión o
excitación. En algunos casos, un fármaco puede producir los dos efectos en
forma simultánea en diferentes sistemas. Las principales clases de estos
fármacos del SNC son anticonvulsivos, fármacos utilizados para tratar la
enfermedad de Parkinson, analgésicos opiáceos y no opiáceos, supresores
del apetito, antieméticos, analgésicos-antipiréticos, determinados
estimulantes, antidepresivos, compuestos antimaniacos y antipsicóticos,
tranquilizantes, sedantes e hipnóticos y medicamentos que se utilizan en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (inhibidores de la colinesterasa
y neuroprotectores antiglutamato). Cuando sólo se desea una gama de
efectos en una situación terapéutica, los efectos restantes del fármaco se
consideran como limitaciones en la selectividad (es decir, efectos
secundarios adversos o efectos fuera del objetivo).

Características generales de los fármacos con acción en el SNC. Los

efectos de un fármaco con acción en el SNC pueden ser aditivos al estado
fisiológico y los efectos de otros fármacos depresivos y estimulantes. En
general, los efectos depresores de los fármacos de diferentes categorías son
aditivos como son los efectos de estimulantes. Por tanto, la respiración
deprimida por la morfina se altera más con los fármacos depresivos, en tanto
que los fármacos estimulantes pueden aumentar los efectos excitadores de
la morfina para producir vómito y convulsiones.

El antagonismo entre depresores y estimulantes es variable. Se

conocen casos de verdadero antagonismo farmacológico entre fármacos
con acción sobre el SNC; p. ej., los antagonistas opiáceos pueden
antagonizar selectivamente los efectos de los analgésicos opiáceos. Pero,
el antagonismo que muestran dos fármacos del SNC a menudo es de
carácter funcional.

Los efectos selectivos de fármacos sobre sistemas neurotransmisores

específicos pueden ser aditivos o competitivos. El potencial de las
interacciones farmacológicas se debe tomar en cuenta cuando se
administren simultáneamente tales fármacos. Para minimizar las
interacciones. La estimulación excesiva aguda del eje cefalorraquídeo
normalmente va seguida de depresión, lo cual en parte es una
consecuencia de la fatiga neuronal y el agotamiento de las reservas de
transmisores.
Organización de las interacciones de los fármacos con el SNC

La categoría presináptica comprende los fenómenos en el pericarion

y las terminaciones nerviosas que regulan la síntesis de transmisores (lo que
incluye la adquisición de sustratos y cofactores adecuados), el
almacenamiento, la liberación y el metabolismo. Las concentraciones de
transmisores pueden reducirse mediante el bloqueo de la síntesis, la
inhibición de almacenamiento, o ambas cosas.

La cantidad de transmisor que se libera por impulso generalmente es

estable, pero puede estar sujeta a regulación. El transmisor que es liberado
de una sinapsis también puede ejercer acciones sobre la terminación desde
la cual se liberó por la interacción con receptores en estos lugares
(autorreceptores). La activación de los autorreceptores presinápticos puede
inhibir o estimular la velocidad de liberación del transmisor y de esta manera
proporcionar un mecanismo de retroalimentación que controla la
concentración del transmisor en la hendidura sináptica.

La categoría postsináptica comprende todos los fenómenos que

siguen a la liberación del transmisor en las cercanías del receptor
postsinaptico. Los efectos postsinápticos directos exigen una afinidad
relativamente elevada para los receptores o resistencia a la degradación
metabólica. Cada una de esas acciones presinápticas o postsinápticas es
muy específica y puede considerarse como restringida a un solo subgrupo
de células del SNC químicamente definido.