Farmacocinética, Dinâmica da absorção, da
distribuição e da eliminação dos fármacos - Grant R.
Dinâmica da absorção da distribuição e da
eliminação dos fármacos
Grant R. Wilkinson
ara p ro d u z ir se u s e fe ito s c a ra cterístico s, u m fá r m a c o d e v e e sta r
P p re se n te em c o n ce n tra çõ e s a p ro p ria d a s em seu s loca is d e ação.
E m bora sejam e vid en te m e n te p ro p o rc io n a is à q u a n tid a d e d e s u b s-
tância adm in istra d a , a s co n ce n tra çõ e s de fá r m a c o ativo, n ã o -lig a d o
(livre) o b tid a s ta m b ém d e p en d e m da exten sã o e da taxa d e sua
absorção, su a d istrib u iç ã o (que reflete p rin c ip a lm e n te a lig a çã o
relativa às p ro te ín a s p la sm á tic a s e tecid ua is), seu m e ta b o lism o (bio-
tra n sfo rm a çã o ) e sua excreçã o. E stes fa to r e s d e d istrib u iç ã o estã o
rep resen ta d o s na Fig. L i e sã o d e sc rito s n este capítulo.
FA TO RES F ÍS IC O -Q U ÍM IC O S NA T R A N S F E R Ê N C IA D O S
FÁ R M A C O S ATRAVÉS DAS M E M B R A N A S
A ab so rção , a d istrib u iç ão , o m eta b o lism o e a e x cre çã o de um
fárm aco e n v o lv em sua p a ssa g em atra v és das m em b ran as celu lares.
Os m ecanism os p elos qu ais os fárm aco s a trav essam as m em b ran as
e as p ro p ried ad es físico -q u ím ic as das m o lécu las e das m em b ran as
que in flu en ciam e ssa tran sferê n cia são, p o rtan to , im p o rtan tes. A s
cara cte rística s d e te rm in a n te s de um fárm aco são o tam a n h o e a
form a m olecu lares, o grau de io n ização , a lip o sso lu b ilid ad e re la tiv a
de suas form as ion izad as e n ã o -io n iza d a s, e sua ligação às p ro teín as
teciduais.
Q uando um a su b stâ n c ia p e n e tra n a célu la, ela e v id e n tem en te
tem de a tra v essa r a m em b ran a p lasm á tic a c elu lar. O utras b a rre iras
ao m o vim ento d os fárm aco s p od em se r um a ú n ica c am ad a c elu la r
(ep itélio intestin al) ou v árias c am ad as c elu lare s (p ele). A p e sa r d e s-
sas d ifere n ça s e stru tu ra is, a d ifu sã o e o tran sp o rte de su b stâ n c ia s
C : \
“RECEPTO RES” R E S E R V A T O R IO S
L O C A IS D E A Ç Ã O T E C ID U A IS
lig a d a s ' liv re s liv re s * lig a d a s
Fig. 1.1 Representação esquem ática das inter-relações entre absorção,
distribuição, ligação, m etabolism o e excreção de um fá rm a c o e sua
concentração em seu local de ação.
• N ão estão representadas as possíveis distribuições e ligações dos m etabólitos.
3
Wilkinson. In; Goodman & Gilman, As bases
farmacológicas da terapêutica, 10 ed. Rio de Janeiro
McGraw-Hill, 2005
,
a tra v és d e sse s d iv erso s lim ite s p o d em a p re se n ta r c a ra cte rística s co -
m u n s, j á que os fá rm a co s em geral p a ssa m atra v és das célu las em
vez de en tre elas. A m em b ran a p la sm á tic a re p re se n ta assim a b a r-
re ira com u m .
M em b ranas celulares. A membrana plasmática consiste em uma cama-
da dupla de lipídios anfipáticos com suas cadeias de hidrocarboneto orienta-
das para o interior de modo a formar uma fase hidrofóbica contínua e suas
extremidades hidrofílicas orientadas para o exterior. Cada molécula lipídica
na camada dupla varia de acordo com cada membrana e pode se mover
lateralmente, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade, alta resistência
elétrica e impermeabilidade relativa a moléculas altamente polares. As pro-
teínas de membrana embutidas na camada dupla atuam como receptores,
canais iônicos ou transportadores para produzir vias de sinalização elétrica
ou química e fornecer alvos seletivos para a ação dos fármacos.
A maioria das membranas celulares é relativamente permeável à água
por difusão ou pelo fluxo resultante das diferenças hidrostáticas ou osmóti-
cas através da membrana, e o volume do fluxo de água pode trazer consigo
moléculas de fármacos. Este transporte é o principal mecanismo pelo qual os
fármacos passam através da maioria das membranas do endotélio capilar. No
entanto, as proteínas e as moléculas de fármacos a elas ligadas são muito
grandes e polares para que ocorra esse tipo de transporte; assim, o movimen-
to transcapilar se limita aos fármacos livres. O transporte paracelular através
de fendas intercelulares é suficientemente grande, de modo que a passagem
através da maioria dos capilares é limitada pelo fluxo sanguíneo e não por
outros fatores (ver adiante). Como descrito adiante, esse tipo de transporte é
um fator importante de filtração alravés das membranas glomerulares do rim.
No entanto, há importantes exceções nesse tipo de difusão capilar, já que
existem junções intercelulares “de oclusão” em determinados tecidos e o
transporte paracelular neles é limitado. Os capilares do sistema nervoso
central (SNC) e em diversos tecidos epiteliais têm junções de oclusão (ver
adiante). Embora o fluxo do volume de água possa carrear pequenas substân-
cias hidrossolúveis, se a massa molecular desses compostos for maior do que
100-200 Da esse transporte é limitado. Conseqüentemente, a maioria dos
fármacos lipofílicos grandes tem de passar através da própria membrana
celular por um ou mais processos.
T ran sp o rte passivo na m em b rana. Os fármacos atravessam as mem-
branas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação
ativa de componentes da membrana. No primeiro caso, a molécula do fárma-
co geralmente penetra por difusão passiva ao longo de um gradiente de
concentração em virtude de sua solubilidade na camada dupla lipídica. Essa
passagem é diretamente proporcional à amplitude do gradiente de concentra-
ção através da membrana, ao coeficiente de partição lipídio: água da subs-
tância e à área de superfície celular. Quanto maior o coeficiente de partição,
maior a concentração do fármaco na membrana e mais rápida sua difusão.
Após alcançar um estado de estabilização, a concentração de fármaco livre é
a mesma em ambos os lados da membrana se o fármaco não for um eletrólito.
No caso dos compostos iônicos, as concentrações estáveis irão depender das
diferenças de pH através da membrana, que podem influenciar o estado de
ionização da molécula em cada lado da membrana, e do gradiente eletroquí-
mico do íon.
4 Seção I
E le tr ó lito s f ra c o s e in f lu ê n c ia d o p H . A m aio ria d os fárm acos
co nsiste em ácid o s ou b ases fracas p resen tes nas so lu çõ es tan to sob
a form a n ão -io n iza d a co m o ion izad a. A s m o lécu las n ã o -io n izad as
geralm en te são lip o sso lú v eis e podem se d ifu n d ir a trav és da m em -
b rana celular. Em c o n tra ste, de m od o geral as m o lécu las io n izad as
são in cap azes de p e n etrar a m em b ran a lip íd ica d e v id o à sua b aix a
lip o sso lub ilid ad e.
Portanto, a d istrib u iç ão tran sm e m b ra n a de um e le tró lito fraco
geralm en te é d e te rm in a d a p o r seu p Ka e p elo g ra d ie n te de pH a tra -
vés d a m em brana. O p K(, é o pH no qual m etade do fárm aco (e le tró -
lito fraco) está io n izad a. P ara ilu stra r o efeito do pH na d istrib u iç ão
dos fárm acos, a sep aração de um ácido fraco (p Ka = 4 ,4) en tre o
p lasm a (pH = 7,4 ) e o suco g ástrico (pH = 1,4) é re p re se n tad a na
Fig. 1.2. A d m ite-se que a m em b ran a da m u co sa g á stric a se c o m p o r-
te com o um a barreira lip íd ica sim p le s perm eável ap en as à form a
lipossolúvel n ão -io n izad a do ácido. A p ro p o rçã o de fá rm a co s não-
io n izad o s/io n izad o s em cad a pH é ra p id a m e n te c alcu la d a p ela e q u a -
ção de H e n d erso n -H a sse lb alch . D esse m odo, no plasm a, a p ro -
porção entre fárm aco s n ã o -io n iza d o s/io n iz a d o s é de 1 : 1 .000; no
suco g ástrico, a p ro p o rçã o é de 1 :0 ,001 , v alo res m o strad o s en tre
c o lch etes na Fig. 1.2. A p ro p o rçã o total da c o n ce n tra ç ão e n tre o
plasm a e o suco g ástrico seria de 1 .000:1 se o siste m a se e sta b iliz a s-
se. P ara u m a base fraca co m um pKu de 4 ,4, a p ro p o rçã o seria
inversa, assim co m o as setas h o rizo n tais e sp essas na Fig. 1.2, que
indicam a esp écie p re d o m in an te em c ad a pFI. C o n se q ü e n te m en te,
em e stad o de eq u ilíb rio , um fárm aco á cid o se a cu m u la no lado m ais
b ásico da m em b ran a e um fá rm a co b ásico no lado m ais á cid o —
fen ô m en o d e n o m in a d o seqüestro iônico. T ais c o n sid era çõ e s têm
im p licaçõ es e v id en tes p ara a ab so rção e a ex cre çã o de fárm aco s,
co m o d iscu tid o em m ais d e ta lh es adian te. O e stab e le c im e n to de
g rad ien tes de co n ce n tra ç ão de e le tró lito s fraco s a trav és de m em b ra -
nas com g rad ien te de pH é um p ro cesso e x clu siv am e n te físico que
não req u er um sistem a de tran sp o rte ativo. Só é n ece ssá ria um a
m em b ran a com p e rm e ab ilid a d e p re fe re n cial para um a fo rm a do
e le tró lito fraco e um g ra d ie n te de pH atrav és d a m em b ran a. O e sta -
b elecim en to do g ra d ie n te d e pH é, no entan to , um p ro c esso ativo.
T ran sp o rte de m em b rana m ediado p or carreadores. Embora a difu-
são passiva através da camada dupla predomine na distribuição da maioria
dos fármacos, os mecanismos mediados por carreadores também podem
desempenhar um papel importante. O transporte ativo se caracteriza pela
necessidade de energia, movimento contra um gradiente eletroquímico, sa-
turabilidade, seletividade e inibição competitiva por compostos co-transpor-
tados. A expressão difusão facilitada descreve um processo de transporte
mediado por carreador no qual não há gasto de energia e portanto o principal
movimento da substância envolvida é a favor do gradiente eletroquímico.
Esses mecanismos, que podem ser altamente seletivos para uma determinada
estrutura de conformação de um fármaco, estão envolvidos no transporte de
[11 [1 0 0 0 ] 1001
Total
HA A ’ + H+ T0,al
[H A ] + [A -
P la sm a pH = 7,4
B a rre ira lip íd ic a d a m u c o s a
S u c o gá strico pH = 1,4
[ 1] [0 ,001] 1,001
HA : A‘+ h +
Á c id o fra c o HA A"+ H' p K , = 4,4
io n iz a d o
Fig. 1.2 Influência do pH na distribuição de um ácido fraco entre o
plasma e o suco gástrico , separados por uma barreira lipídica.
PRINCÍPIOS GERAIS
compostos endógenos cuja taxa de transporte por difusão passiva seria, de
outro modo, demasiado lenta. Em outros casos, funcionam como um sistema
de barreiras para proteger as células de substâncias potencialmente tóxicas.
As proteínas responsáveis pelo transporte muitas vezes são expressas no
interior das membranas celulares em domínios específicos, de modo que
medeiam a recaptação ou o efluxo do fármaco e muitas vezes esse arranjo
facilita o transporte vetorial através das células. Desse modo, no fígado,
vários transportadores de localização basolateral, com especificidade dife-
rente para os substratos, estão envolvidos na recaptação dos sais biliares e
ânions e cátions orgânicos anfipáticos para o interior dos hepatócitos, com
uma variedade semelhante de transportadores dependentes de ATP na mem-
brana canalicular exportando esses compostos para a bile. Situações análo-
gas também estão presentes nas membranas intestinal e tubular renal. Um
importante transportador de efluxo presente nesses locais e também no
endotélio capilar cerebral é a glicoproteína P, codificada pelo gene 1 de
resistência a múltiplos fármacos (MDR1), importante na resistência aos
quimioterápicos antineoplásicos (Cap. 52). A glicoproteína P localizada no
enterócito também limita a absorção oral dos fármacos transportados, já que
ela exporta o composto de volta para o trato intestinal após sua absorção por
difusão passiva.
A B S O R Ç A O , B IO D IS P O N IB IL ID A D E E VIAS DE
A D M IN IS T R A Ç Ã O D E FÁ R M A C O S
A a b so rção d esc re v e a tax a de saída do fárm aco de seu local de
a d m in istraç ão e a e x te n sã o em qu e isso ocorre. N o entanto, o m édi-
co p re o cu p a -se p rim a riam en te com um p arâm etro denom inado bio-
disponibilidade. em vez de co m a ab so rção. Biodisponibilidade é
um term o u tiliza d o p ara in d ic a r a e x ten são em que a fração de uma
d o se de um fá rm a co a lc an ç a o seu local de ação ou um líquido
b io ló g ic o a p a rtir do q ual o fárm aco tem a cesso ao seu local de ação.
P o r e x em p lo , um fárm aco a d m in istrad o p or via oral precisa ser
ab so rv id o p rim e iro no e stô m a g o e no in testin o, m as isso pode ser
lim itad o p elas c ara cte rística s da ap rese n taç ão da d ose e/ou pelas
p ro p ried a d es físico -q u ím ic as d o fárm aco. A lém disso, o fárm aco
p assa en tão p e lo fíg ad o , on de p o d e hav er m etab o lism o e/ou excre-
ção b iliar an te s qu e ele alcan ce a circ u la ç ão sistêm ica. C onseqüen-
tem en te, p arte da dose a d m in istra d a e a b so rv id a será inativada ou
d e sv iad a a n tes de a lc an ç a r a circ u la ç ão geral e ser distrib uíd a para
seus lo cais d e ação. Se a c ap a cid a d e m etab ó lica ou ex cretora do
fíg ad o para o ag en te em q u e stão fo r grand e, a biodisponibilidade
se rá c o n sid era v elm en te re d u zid a (o c h am ad o efeito de primeira pas-
sagem ). E ssa d im in u içã o d a d isp o n ib ilid ad e ex iste em função do
local an atô m ic o a p a rtir do qual ocorre a ab sorção ; outros fatores
a n atô m ic o s, fisio ló g ic o s e p ato ló g ico s p o dem in flu en ciar a biodis-
p o n ib ilid ad e (ver a d ian te), e a e sc o lh a d a via de adm inistração do
fá rm a co d ev e se b a se ar na c o m p re en são d e sse s fatos.
A d m in is tr a ç ã o o r a l ( e n te r a l) versus p a r e n te r a l. M uitas vezes
há p o ssib ilid a d e de e sc o lh a d a via de a d m in istração de um agente
tera p êu tico , e o co n h ec im e n to das v an tag en s e desvan tag en s das
d ifere n te s vias de a d m in istraç ão tem e ntão im p o rtân cia fundam en-
tal. A lg u m as c a ra cte rística s das p rin cip ais vias u tilizad as para efei-
tos sistê m ic o s dos fárm a co s são co m p a rad a s no Q u ad ro 1.1.
A in g estã o oral é o m éto d o m ais com u m de adm inistração de
fárm acos. T am b ém é o m ais seg u ro , o m ais co nv en ien te e o mais
e co n ô m ico . A s d e sv a n ta g en s da v ia oral são a lim itação da absorção
de a lg u n s fárm aco s d e v id o a suas cara cte rística s físicas (p. ex., so-
lu b ilid ad e na ág ua), êm e se co m o c o n se q ü ên c ia d a irritação da mu-
c o sa g a strin te stin a l, d e stru iç ão de a lg un s fárm aco s pelas enzim as
d ig estiv a s ou p e lo b a ix o pH g á stric o , irreg u larid ad es de absorção ou
p ro p u lsão na p re sen ç a de a lim en to s ou o utros fárm aco s e necessida-
de de c o o p era çã o p or p arte d o p acien te. A lém d isso, os fárm acos no
trato d ig estiv o pod em ser m eta b o liza d o s pelas en zim as da flora
in testin al, p ela m u co sa ou p elo fíg ad o antes de a lcan çar a circulação
sistêm ica.
1 FARMA COCINÉTICA 5
Q u a d ro 1.1 Algumas características das vias com uns de adm inistração de fármacos*

VIA PADRÃO DE ABSORÇÃO VALOR ESPECIAL LIMITAÇÕES E PRECAUÇÕES

Intravenosa Absorção contornada Bom para o uso em emergência Aumento do risco de efeitos adversos
Efeitos potencialmente imediatos Permite a titulação da dose Em regra, a aplicação das soluções deve ser lenta
Geralmente necessária para fármacos com Não é apropriada para soluções oleosas ou
proteínas de alto peso molecular e peptídios substâncias insolúveis
Adequada para grandes volumes e para
substâncias irritantes, quando diluídas
Subcutânea Imediata, com solução aquosa Adequada para algumas suspensões Não é apropriada para grandes volumes
Lento e prolongado, com apresentações insolúveis e para o implante de p ellets Possibilidade de dor ou necrose por substâncias
de depósito irritantes
Intramuscular Imediata, com solução aquosa Adequada apenas para volumes moderados, Evitar durante terapia anticoagulante
Lento e prolongado, com apresentações veículos oleosos e algumas substâncias Pode interferir no resultado de certos exames
de depósito irritantes diagnósticos (p. ex., creatinocinase)
Ingestão oral Variável; depende de muitos fatores Mais conveniente e econômica; geralmente Requer a cooperação do paciente.
(ver o texto) mais segura A disponibilidade é potencialmente errática e
incompleta para os fármacos pouco solúveis, de
absorção lenta, instáveis ou amplamente
metabolizados pelo fígado e/ou intestino

* Ver no texlo uma discussão mais abrangente e outras vias de administração.

A injeção p arenteral de fárm aco s possui alg u m as v an tag en s d is-
tintas com relação à a d m in istraç ão oral. Em alg u n s caso s, a a d m i-
nistração parenteral é fu n d am en tal para a lib eração d o fárm aco em
sua form a ativa. A d isp o n ib ilid ad e é g eralm en te m ais ráp ida, am p la
e previsível que q u and o o fárm aco é dad o p o r v ia oral. A dose
eficaz, p ortanto, pod e ser ad m in istrad a de m odo m ais p reciso. N o
atendim ento de em erg ên cia e q u an d o o p acien te está in con sciente,
não c oop era ou é in cap az de reter q u a lq u e r c o isa ad m in istrad a por
via oral, pode ser n ecessário o tratam e n to p aren teral. A injeção de
fárm acos, no en tanto , tem suas d esv an tag en s: d e v e-se m an te r a
assepsia; pode se r doloro sa; às v ezes é difícil p ara os p acien tes
aplicarem as injeções nos caso s de n e cessid ad e de au to m ed icação ;
e há risco de ad m in istração in tra v ascu la r in ad v ertida. O c u sto tam -
bém deve ser lev ado em conta.
In g e stã o o ra l. A ab so rção a p artir do trato d ig estiv o é regulada
por fatores com o a área de sup erfície de absorção, o fluxo san guíneo
no local de absorção, o estad o físico do fárm aco (ap resen tação em
solução, susp ensão ou sólida), sua so lub ilid ad e na ág u a e a c o n ce n -
tração no local de absorção. Para os fárm acos ad m inistrad os em
form a sólida, a taxa de d issolu ção pode ser o fato r de lim itação de
sua absorção, e sp ecialm en te se tiv erem b aix a so lub ilid ad e na água.
Um a vez que a m aior parte d a absorção de fárm acos no trato d ig es-
tivo ocorre através de p rocessos passivos, a ab so rção é favorecida
quando a sub stância está sob fo rm a n ão -io n izad a e m ais lipofílica.
Com base no conceito de p artição do pH ap resen tad o na Fig. 1.2,
seria previsível que os ácidos fraco s seriam m ais bem ab sorvidos no
estôm ago (pH 1-2) que no intestino proxim al (pH 3-6) e vice-versa
para as bases fracas. N o entanto, o ep itélio do estô m ag o é revestido
por um a esp essa cam ada de m uco e sua área de superfície é pequena;
em contraste, as vilosidades do intestino proxim al oferecem um a área
de sup erfície ex trem am ente gran d e (cerca de 200 m 2). C o n se q ü e n te -
m ente, a taxa de ab sorção de um fárm aco no intestino será m aior do
que no estôm ago, m esm o se o fárm aco fo r p red o m in an tem en te io n i-
zado no intestino e am p lam en te n ão -io n izad o no estôm ago. D esse
modo, q u alquer fator que acelere o esv aziam en to g ástrico p ro v av el-
m ente irá au m en tar a tax a de ab so rção do fárm aco, en q u an to q u al-
quer fato r que retarde o esv aziam en to g ástrico p ro v av elm en te terá
efeito contrário, indep endentem en te das características do fárm aco.
O s fárm aco s d estru íd o s p elo suco g ástrico , ou q u e prov ocam
irritação gástrica, são às v ezes a d m in istrad o s em a p rese n taç õ es com
um rev estim en to qu e e v ita a d isso lu ç ão no co n te ú d o ácid o do e stô -
m ago. N o entan to , alg u m as ap rese n taç õ es de fárm acos com rev esti-
m ento e n té ric o tam b ém p odem re sistir à d isso lu ç ão no intestino e
m uito p ou co do fárm aco pod e se r ab sorv ido.
Apresentações de liberação controlada. A taxa de absorção de um
fármaco administrado em comprimido ou outra apresentação oral sólida
depende em parte de sua taxa de dissolução nos líquidos digestivos, o que
constitui a base das apresentações farmacêuticas de liberação controlada,
liberação aumentada, liberação mantida ou ação prolongada, projetadas
para produzir uma absorção lenta e uniforme do fármaco durante 8 horas ou
mais. As potenciais vantagens dessas apresentações são a redução da fre-
qüência de administração do fármaco comparado com as apresentações
convencionais (possivelmente com melhora da obediência do paciente),
manutenção do efeito terapêutico durante a noite inteira e diminuição da
incidência e/ou intensidade de efeitos indesejados pela eliminação dos níveis
máximos de concentração do fármaco que freqüentemente ocorrem após a
administração das apresentações de liberação imediata.
Muitas apresentações de liberação controlada correspondem a estas ex-
pectativas. No entanto, esses produtos têm algumas desvantagens. Geral-
mente a variabilidade entre os pacientes, em termos da concentração sistêmi-
ca alcançada do fármaco, é maior nas apresentações de liberação controlada
do que nas de liberação imediata. Durante a administração repetida do
fármaco, as concentrações mínimas resultantes de apresentações de libera-
ção controlada podem não ser diferentes das observadas com as apresenta-
ções de liberação imediata, embora o intervalo de tempo entre as concen-
trações mínimas seja maior para um produto bem planejado de liberação
controlada. É possível que a apresentação da dose falhe, podendo ocorrer
liberação imediata levando a toxicidade, uma vez que a dose total de fármaco
ingerido em uma só tomada pode ser várias vezes maior do que a quantidade
contida na apresentação convencional. As apresentações de liberação contro-
lada são mais apropriadas para fármacos com meia-vida curta (menos de
4 h). Algumas vezes desenvolvem-se as chamadas apresentações de libera-
ção controlada para fármacos com meia-vida longa (maior do que 12 h). Tais
produtos, geralmente mais caros, não devem ser prescritos, exceto nos casos
em que tenham sido comprovadas vantagens específicas.
A dm inistração sublingual. A absorção pela mucosa oral tem significa-
do especial para alguns fármacos, apesar de a área de superfície disponível
ser pequena. Por exemplo, a nitroglicerina é eficaz quando retida sob a língua
porque não é ionizada e é altamente lipossolúvel. Desse modo, a substância
é absorvida muito rapidamente. A nitroglicerina também é muito potente;
relativamente poucas moléculas precisam ser absorvidas para produzir o
efeito terapêutico. Como a drenagem venosa da cavidade oral é para a veia
cava superior, o fármaco também é protegido do rápido metabolismo hepá-
tico de primeira passagem, o que é suficiente para evitar o aparecimento de
6 Seção I
qualquer quantidade de nitroglicerina ativa na circulação sistêmica se o
comprimido sublingual tiver sido deglutido.
A dm inistração retal. A via retal muitas vezes é útil quando a ingestão
oral não é possível porque o paciente está inconsciente, ou quando há
vômitos — caso especialmente relevante em se tratando de crianças peque-
nas. Aproximadamente 50% do fármaco absorvido pelo reto passará pelo
fígado, de modo que o potencial de metabolismo hepático de primeira passa-
gem é menor do que na dose oral. No entanto, a absorção retal muitas vezes
é irregular e incompleta e muitos fármacos causam irritação na mucosa retal.
In je ç ã o p a r e n t e r a l . A s p rin cip ais vias de a d m in istraç ão p a ren -
teral são in trav en o sa, su b c u tân e a e in tram u scu lar. A a b so rção su b -
cu tânea e in tra m u sc u la r o co rre p or d ifu sã o sim p le s ao longo do
grad ien te entre o d e p ó sito do fá rm a co e o plasm a. A tax a é lim itad a
pela área d e a b so rção das m em b ran as cap ilare s e p ela so lu b ilid a d e
das sub stâ n c ia s no líqu id o in tersticial. C a n ais aq u o so s re la tiv a m e n -
te g ran d es na m em b ran a en d o telial resp o n d em pela d ifu sã o in d isc ri-
m inada de m o lécu las, in d ep e n d en te m e n te de sua lip o sso lu b ilid ad e .
As m o léculas m aiores, co m o as p ro teín as, a lcan çam len ta m e n te a
circ u la ç ão a trav és d os can a is lin fático s.
O s fárm aco s a d m in istrad o s na circ u la ç ão sistê m ic a p o r q u a lq u e r
via, e x ceto a in tra-arterial, estão su je ito s a um a p o ssív el e lim in a çã o
de p rim eira p assag em no p u lm ão antes da d istrib u iç ão p ara o resto
do corpo. O s p u lm õ es serv em co m o local de a rm a ze n a m e n to te m -
p orário para vário s ag en tes, e sp e cialm en te os fárm aco s qu e são
b ases fracas e p re d o m in an te m e n te n ã o -io n iza d o s no pH d o san gue,
a p are n te m en te p o r sua p artição em lip íd io s. O s p u lm õ es tam b ém
servem de filtro para p artícu las q u e p od em ser a d m in istrad a s p o r via
in tra v en o sa e, ev id e n tem en te , fo rnecem u m a via de e lim in a çã o de
su b stân cias voláteis.
Intravenosa. O s fato res re le v an te s p a ra a a b so rção são c o n to r-
nado s p ela injeção in traveno sa de fárm aco s em so lu ç ão aq uo sa,
p o rqu e a b io d isp o n ib ilid a d e é c o m p le ta e ráp ida. A lib e raç ã o do
fárm aco tam bém é c o n tro lad a e a lc an ç a d a com u m a a cu rá cia e um a
p ro x im id ad e qu e não são p o ssív e is p o r q u a isq u e r o u tro s m eio s. Em
algun s caso s, co m o na in d u ção a n esté sica em c iru rg ias, a do se de
um fárm aco n ã c é p re d eterm in ad a , m as a ju sta d a de a co rd o com a
resp o sta do p aciente. A lg u m as so lu çõ es irritan tes tam b ém p o d em
se r a d m in istrad a s ap enas d esse m odo , p o is as p a red e s d os vasos
sangu ín eos são rela tiv a m e n te in se n sív eis e o fárm aco , se in je tad o
lentam ente, é em g rand e p arte d ilu íd o p e lo sangue.
A ssim co m o h á v a n ta g en s no uso d e ssa v ia de a d m in istraç ão ,
tam bém h á d e sv a n ta g en s. H á p ro b a b ilid ad e de o c o rrê n c ia de re a -
ções d e sfav o rá v e is, v isto qu e p odem se r ra p id a m e n te alcan ç a d as
altas c o n ce n tra ç õ es do fá rm a co no p lasm a e nos tecid os. P o r isso, é
aconselh ável a d m in istrar len tam en te um fárm aco in tra v en o so em
infusão lenta em vez de in jeção ráp id a e com um c o n tro le e strito da
resp o sta do p acien te. A lém disso, não ex iste re cu p e raç ão d e p o is qu e
o fárm aco é injetado . A re p etiç ã o de injeções in tra v en o sas d e p en d e
da p o ssib ilid a d e de m an te r um a cesso ven oso. O s fárm aco s em
veículos o leo so s ou aq u eles que p re cip ita m os c o n stitu in te s do sa n -
gue ou p ro v o c am h e m ó lise e ritro citária não d evem se r a d m in istra -
dos p o r e ssa via.
Subcutânea. A injeção su b c u tân e a de fárm aco s é u tiliza d a com
freqüên cia. Pode ser u tilizad a a p en a s para fárm aco s qu e não irritem
o tecid o; senão , p o d e o c o rre r d o r in tensa, n e cro se e d e sc am aç ã o
tecid u al. A tax a de ab so rção de um fárm aco ap ó s in jeção su b c u tân e a
c o stu m a se r su fic ie n tem en te c o n stan te e lenta p a ra o fe re c e r um
e feito m an tid o. A lém do m ais, pod e se r v a ria d a in te n c io n a lm e n te .
Por ex em p lo , a tax a de ab so rçã o de u m a su sp en são de in su lina
insolúvel é len ta co m p a rad a com a de um a a p re se n ta ç ã o solú vel do
ho rm ô nio. O acréscim o de um v a so c o n strito r à so lu ç ão de um fár-
m aco a ser in jetad o p or via su b c u tâ n e a tam b é m re ta rd a a ab so rção .
A a b so rção de fárm aco s im p la n ta d o s so b a p ele na fo rm a d e pellets
PRINCÍPIOS GERAIS
só lid o s o c o rre le n ta m e n te d u ra n te sem an as ou m eses; alguns hor-
m ô n io s são a d m in istra d o s de m odo e ficaz p o r e ssa via.
Intram uscular. O s fárm a co s em solu ção aq u osa são absorvidos
m uito ra p id a m e n te ap ó s injeção in tram uscular, d ep end en d o da taxa
de fluxo san g u ín eo no local d a injeção, o que pod e ser m odulado até
certo p onto p ela a p licação de c alo r local, m assagem ou exercício. Por
exem p lo , c o rre r p o d e p ro v o c ar u m a q u ed a ab ru p ta da glicem ia quan-
do se injeta in su lin a na cox a, em vez de no b raço ou na parede do
ab do m e, já qu e a co rrid a a u m en ta acen tu ad am en te o fluxo sanguíneo
na perna. G eralm en te, a taxa de ab so rção após a injeção de um
p re p ara d o aq u o so no d eltó id e ou no v asto lateral é m ais rápida que
q uand o a injeção é a p lic ad a no g lú teo m áxim o. A taxa é particular-
m ente lenta em m u lheres ap ós a injeção no g lú teo m áxim o. Isto foi
atrib u íd o à d ifere n ça de d istrib u ição d a go rd u ra subcutânea entre
h om en s e m u lh eres, j á que a p erfusão na g o rdu ra é relativam ente
baixa. O s pacien tes m uito o b eso s ou e m a cia d o s podem apresentar
p adrões in co m u n s d e a b so rção após injeção intram u scu lar ou subcu-
tânea. O b tém -se um a a b so rção m uito lenta e co nstan te da aplicação
in tra m u sc u la r se o fárm aco for in jetado em um a solução oleosa ou
e stiv e r em su sp en são cm div erso s ou tro s veícu lo s de depósito. Os
an tib ió tico s são freq ü en tem en te a d m in istrad o s d esse m odo. As subs-
tâncias d e m a siad o irritantes p ara serem in jetad as p o r via subcutânea
algu m as vezes p od em se r a d m in istrad as p o r via intram uscular.
Intra-arterial. Ocasionalmente um fármaco é injetado diretamente em
uma artéria para ter um efeito localizado em determinado tecido ou órgão —
por exemplo, no tratamento de tumores hepáticos e cânceres de cabeça/pes-
coço. Agentes diagnósticos às vezes são administrados por essa via. A
injeção intra-arterial exige muita cautela e deve ser reservada aos especialis-
tas. Não há efeito de primeira passagem nem eliminação pulmonar quando
se utiliza essa via de administração.
Intratecal. A barreira hematencefálica e a barreira hematoliquórica mui-
tas vezes impedem ou reduzem a penetração de fármacos no SNC. Portanto,
quando se deseja um efeito local rápido do fármaco nas meninges ou no eixo
cerebroespinhal, como em raquianestesia ou nas infecções agudas do SNC,
às vezes se injetam os fármacos no espaço subaracnóide. Os tumores do
cérebro também podem ser tratados por administração intraventricular direta
de fármacos.
A bsorção pulm onar. Contanto que não provoquem irritação, os fárma-
cos gasosos e voláteis podem ser inalados e absorvidos através do epitélio
pulmonar e das mucosas do trato respiratório. O acesso à circulação é rápido
por essa via porque a área de superfície pulmonar é grande. Os princípios que
regem a absorção e a excreção de anestésicos e outros gases terapêuticos são
discutidos nos Caps. 13, 14 e 16.
Além disso, soluções de fármacos podem ser atomizadas e as gotículas
finas suspensas no ar (aerossóis), inaladas. As vantagens são a absorção
quase instantânea do fármaco no sangue, evitar a perda pela primeira passa-
gem hepática e, no caso de doença pulmonar, a aplicação do fármaco no local
de ação desejado. Por exemplo, podem-se administrar fármacos desse modo
para o tratamento da asma brônquica (ver Cap. 28). As desvantagens exis-
tentes no passado, como pequena capacidade de regular a dose e o incômodo
dos métodos de administração foram em grande parte ultrapassadas pelos
avanços tecnológicos, incluindo os nebulizadores com regulação de dose e
vaporizadores mais confiáveis.
A absorção pulmonar é uma importante via de entrada de certas drogas
ilícitas e substâncias tóxicas ambientais de várias composições e estados
físicos. Podem ocorrer reações tanto locais como sistêmicas após a inalação.
Aplicação tópica. M embranas mucosas. Existem fármacos aplicados
nas mucosas da conjuntiva, da nasofaringe, da orofaringe, da vagina, do colo
intestinal, da uretra e da bexiga, primariamente devido a seus efeitos locais.
Ocasionalmente, como na aplicação de hormônio antidiurético sintético na
mucosa nasal, o objetivo é a absorção sistêmica. A absorção através das
mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestésicos locais aplicados
para se obter efeito local às vezes podem ser absorvidos tão rapidamente que
provocam toxicidade sistêmica.
Pele. Poucos fármacos penetram rapidamente na pele íntegra. A absor-
ção dos que o fazem depende da área de superfície sobre a qual são aplicados
e de sua lipossolubilidade, já que a epiderme se comporta como uma barreira
I FARMACOCINÉTICA
lipídica (ver Cap. 65). A derme, no entanto, é livremente permeável a muitos
solutos; conseqüentemente, a absorção sistêmica dos fármacos ocorre muito
mais rapidamente através da pele irritada, queimada ou exposta. A inflama-
ção e outras condições que aumentam o fluxo sanguíneo cutâneo também
aumentam a absorção. Algumas vezes ocorrem efeitos tóxicos pela absorção
através da pele de substâncias altamente lipossolúveis (p. ex„ um inseticida
lipossolúvel em um solvente orgânico). A absorção cutânea pode ser aumen-
tada pela suspensão do fármaco em um veículo oleoso e ao se esfregar o
preparado resultante na pele. Como a pele hidratada é mais permeável que a
seca, a posologia pode ser modificada ou se utilizar um curativo oclusivo
para facilitar a absorção. Os emplastros tópicos de liberação controlada estão
se tornando cada vez mais disponíveis. Um emplastro contendo escopolami-
na colocado atrás da orelha, onde a temperatura do corpo e o fluxo sanguíneo
aumentam a absorção, libera uma quantidade suficiente de fármaco para a
circulação sistêmica para proteger o paciente das náuseas de movimento. A
terapia de reposição transdérmica de estrogênio fornece baixos níveis de
manutenção de estradiol enquanto minimiza os altos níveis do metabólito
estrona observados após a administração oral.
Olhos. Os fármacos oftálmicos de aplicação tópica são utilizados prima-
riamente por seus efeitos locais (ver Cap. 6 6 ). A absorção sistêmica que
resulta da drenagem pelo canal nasolacrimal costuma ser indesejável. Além
disso, o fármaco absorvido após essa drenagem não sofre eliminação de
primeira passagem hepática. Por isso, podem ocorrer efeitos farmacológicos
sistêmicos indesejados ao se administrarem antagonistas |3-adrenérgicos em
gotas oftálmicas. Os efeitos locais geralmente requerem a absorção do fár-
maco pela córnea; assim, a infecção ou o traumatismo da córnea podem levar
a uma absorção mais rápida. Os sistemas de liberação oftálmica que propor-
cionam duração prolongada da ação (p. ex., suspensões e pomadas) são
acréscimos úteis ao tratamento oftálmico. Os implantes oculares, desenvol-
vidos mais recentemente, fornecem liberação contínua de baixas quantidades
de fármaco, perdendo-se muito pouco através da drenagem, daí os efeitos
sistêmicos colaterais serem minimizados.
Bioequivalência. Os fármacos não são administrados como tais; em vez
disso, são formulados em apresentações posológicas. Os produtos dos fárma-
cos são considerados equivalentes farmacêuticos quando contêm os mesmos
princípios ativos e potência ou concentração, posologia e via de adminis-
tração idênticas. Dois produtos de substâncias farmacologicamente equi-
valentes são considerados bioequivalentes quando a taxa e a extensão de
biodisponibilidade do princípio ativo dos dois produtos não forem significa-
tivamente diferentes em condições de teste adequadas. Antigamente, a poso-
logia de um fármaco de diferentes laboratórios e até mesmo de diferentes
lotes de um mesmo laboratório às vezes diferia quanto à biodisponibilidade.
Tais diferenças eram observadas principalmente nas apresentações orais de
substâncias de baixa solubilidade e absorção lenta, sendo resultantes de
diferenças entre as formas dos cristais, o tamanho das partículas ou outras
características físicas do fármaco que não são rigidamente controladas na
manipulação e na fabricação das apresentações. Esses fatores alteram a
desintegração da apresentação e a dissolução do fármaco e, por conseguinte,
a taxa e a extensão de sua absorção.
A não-equivalência potencial de diferentes apresentações tem sido uma
razão de preocupações. Maiores exigências de regulamentação resultaram na
redução ou eliminação de casos documentados de não-equivalência entre
produtos de fármacos aprovados. O significado de possíveis não-equivalên-
cias entre apresentações é discutido mais detalhadamente com relação à
nomenclatura das substâncias e à escolha do nome comercial nas prescrições
escritas (ver Apêndice I).
D IS T R IB U IÇ Ã O D O S FÁ R M A C O S
A p ós ab so rçã o ou a d m in istraç ão na c irc u la ç ão sistê m ic a, o fá r-
m aco se distrib u i nos líq u id o s in te rsticial e in tra ce lu la r, p ro c esso
que reflete d iv erso s fato res fisio ló g ic o s e p ro p ried a d es físico -q u ím i-
cas e sp e cífic a s de c ad a fárm aco. O d é b ito c ard íac o , o fluxo sa n g u í-
neo reg io n al e o v o lu m e tecid u al d e te rm in a m a tax a de lib e raç ã o e
a q u a n tid a d e p o ten cial de fá rm a co d istrib u íd a p ara os tecid o s. In i-
c ialm en te, fígad o, rins, c ére b ro e o u tro s ó rg ão s com b o a p erfu são
receb em a m aio r p arte do fá rm a co , e n q u a n to a lib e raç ã o p ara os
m úscu los, a m aio ria d as vísc era s, p ele e g o rd u ra é m ais lenta. E ssa
seg u n d a fase de d istrib u iç ã o pod e lev ar m in u to s ou várias horas
antes q u e a c o n ce n tra ç ão d o fá rm a co no tecid o e steja d istrib u íd a em
7
e q u ilíb rio co m a d o sa n g u e . A se g u n d a fase tam b ém e n v o lv e um a
p arte m u ito m aio r d e m assa c o rp o ra l q u e a fase inicial, e g eralm en te
re sp o n d e p ela m a io r p arte do fárm aco d istrib u íd o no co m p a rtim en to
e x tra v ascu la r. C om e x ce çõ e s, co m o o c ére b ro , a d ifu são do fárm aco
no líq u id o in te rsticial o c o rre ra p id a m e n te d e v id o à n atu reza a lta -
m ente perm eável da m em b ran a do e n d o té lio cap ilar. D esse m odo, a
d istrib u iç ão tec id u al é d e te rm in a d a pela p a rtiçã o d o fá rm a co entre
o san g u e e um d e te rm in a d o tecid o. A lip o sso lu b ilid ad e é um im p o r-
tante d e te rm in a n te d e ssa re ca p ta ç ão , assim co m o q u a lq u e r g rad ien te
de pH en tre os líq u id o s intra e e x tra c e lu la re s p ara ácid o s ou bases
fracos. N o e n ta n to , e m g eral o se q ü e stro iô n ico asso c iad o ao últim o
fa to r não é g ra n d e, j á qu e a d ife re n ç a de pH (7,0 versus 7.4) é
p e q u en a . O d e te rm in a n te m ais im p o rta n te d a p artição san g u e: tec i-
d o é a lig ação re la tiv a de um fá rm a co às p ro teín as p lasm á tic as e às
m ac ro m o lé cu la s tec id u ais.
P r o te ín a s p la s m á tic a s . M u ito s fárm aco s se ligam a p roteínas
p lasm á tic as, p rin cip alm en te à a lb u m in a p lasm á tic a no caso d os á ci-
dos, e à a i-g lic o p ro te ín a á cid a no caso das b ases; a lig ação a o utras
p ro teín as p lasm á tic as g e ralm e n te o c o rre em e sc a la m u ito m enor. A
lig ação c o stu m a ser re v ersív e l; o c asio n a lm e n te o co rre u m a ligação
c o v alen te de fá rm a co s re ativ o s co m o os ag en tes alq u ilan tes.
A fração lig ad a do total de fá rm a co no p lasm a é d e te rm in a d a por
su a c o n ce n tra ç ão , sua a fin id ad e p elo s locais de lig ação e p elo n ú -
m ero de locais de lig ação. R e la çõ e s sim p le s de ação de m assa d e -
term in am as c o n ce n tra ç õ es liv re s e lig a d a s (ver C ap. 2). E m baixas
c o n c e n tra ç õ es d e fárm a co s (m en o re s do q u e a c o n stan te de d isso -
cia çã o de lig a ç ão às p ro teín as p lasm á tic as), a p arte lig ad a é p ro p o r-
cio n al à c o n ce n tra ç ão n os lo cais de lig ação e à c o n stan te de d isso -
c ia çã o . E m a lta s c o n c e n tra ç õ e s de fá rm a c o s (m aio res do que a
c o n stan te de d isso c iaç ão ), a p arte lig a d a é p ro p o rcio n a l ao n úm ero
de lo cais de lig a ç ão e à c o n c e n tra ç ã o de fárm aco . P o rtan to , a ligação
p la sm á tic a é um p ro c esso satu ráv el e n ão -lin ear. N o en tan to , para a
m aio ria dos fá rm a co s, a fa ix a tera p êu tica de c o n ce n tra ç ão p lasm á -
tica é lim itada, de m od o qu e a e x te n sã o das p a rte s lig ad as e livres é
re la tiv a m e n te co n stan te. O s p e rce n tu a is listad o s no A p ên d ice II se
referem ap en as a e ssa situ aç ão , a m en os que e sp e cific a d o de outro
m o do . A e x te n sã o d a lig ação p la sm á tic a tam b é m p o d e ser a lterad a
p o r fa to re s re la cio n a d o s com a d oença. P o r e x em p lo , a h ip o alb u m i-
n e m ia se c u n d á ria a d o e n ça h e p ática g rav e ou a sín d ro m e nefró tica
lev a m à d im in u içã o da lig ação e ao a u m e n to da fração livre. Do
m esm o m o do, as a fec çõ e s que lev am a u m a re sp o sta de reação de
fase ag u d a (cân cer, a rtrite, in farto do m io cárd io , d o en ça de C rohn)
lev am a alto s n ív eis de a i-g lic o p ro te ín a á cid a e a u m e n to d a ligação
de fá rm a co s b ásicos.
C o m o a lig ação dos fá rm a co s às p ro teín as p lasm áticas é p rin ci-
p a lm e n te n ã o -sele tiv a , m u ito s fá rm a co s com c a ra cte rística s físico-
q u ím ic as se m elh an te s po dem c o m p e tir e n tre si e com su b stân cias
e n d ó g en a s p o r e sse s locais de lig ação . P o r ex em p lo , o d e slo ca m e n to
d a b ilirru b in a n ã o -co n ju g ad a de sua lig a ç ão à a lb u m in a p elas su lfo -
n a m id a s e ou tro s â n io n s o rg â n ic o s sa b id am en te a u m e n ta o risco de
e n c e fa lo p a tia p o r b ilirru b in a em re cé m -n a sc id o s. A s q u estõ es sobre
to x ic id ad e fa rm a co ló g ica , b a se ad a s n a c o m p e tiç ão de fárm aco s p e -
los lo cais d e lig ação fo ram , no p assado , ex ag e rad a s. C o m o as re s-
p o stas aos fá rm a co s, tan to as e fic a z e s co m o as tó x icas, oco rrem em
fu n ç ã o d a s c o n c e n tr a ç õ e s liv re s , em e s ta d o d e e q u ilíb r io as
c o n ce n tra ç õ es liv res só serão a lte ra d a s q u a n d o a a d m in istraç ão do
fárm aco (a fre q ü ê n c ia das d o ses) ou a d e p u raç ão do fárm aco livre
forem a lte ra d a s [ver E q u aç ão (1.1 ) e a d isc u ssã o ad ian te n este c a p í-
tulo]. D esse m odo. as c o n ce n tra ç õ es liv res em estad o de eq u ilíb rio
in d ep en d em d a e x te n sã o d a ligação p ro téica. N o e n ta n to , no caso
do s fá rm a co s de b aix o índ ice tera p êu tico , um a a lte ra ç ão tran sitó ria
nas c o n c e n tra ç õ e s livres im e d iatam e n te ap ó s a d o se de um fárm aco
c o m p e tid o r p o d e ser p reo cu p an te. Um p ro b lem a m ais co m u m d e -
co rre n te d a c o m p e tiç ão dos fárm a co s p elo s locais de lig ação nas
8 Seção /
p roteínas p lasm áticas é a in te rp reta çã o e q u iv o c ad a das c o n c e n tra -
ções d osadas de fárm a co s no p lasm a, já que a m aio ria d os testes não
d iferen cia o fárm aco livre do ligado.
É im p o rtan te frisar que a lig ação de um fárm aco às p roteín as
plasm áticas lim ita sua c o n ce n tra ç ão nos tecidos e em seu local de
ação, visto que ap en as o fá rm a co livre e stá em e q u ilíb rio a trav és das
m em branas. C o n se q ü e n te m en te, d e p o is de alc an ç a d a um a d istrib u i-
ção e quilib rad a, a c o n ce n tra ç ão de fá rm a co ativo, livre, na ág ua
in tra ce lu la r é igual à do p lasm a, e x ce to q u an d o há e n v o lv im en to de
transp orte m ed iad o p o r c arre ad o re s. A ligação tam b ém lim ita a
filtração g lo m e ru lar do fárm aco , pois esse p ro cesso não a lte ra im e-
diatam ente a c o n ce n tra ç ão de fá rm a co livre no p lasm a (a á g u a tam -
bém é filtrada). N o en tan to , a ligação às p ro teín as p lasm á tic as g e -
ralm ente não lim ita a se creção tu b u la r renal ou a b io tra n sfo rm aç ã o ,
já que esses p rocessos d im in u em a co n ce n tra ç ão de fá rm a co livre,
e isso é rap idam en te seg uido p ela d isso c iaç ão do co m p le x o fárm a-
co -p roteína. O tran sp o rte e o m etab o lism o dos fá rm a co s tam bém
são lim itados pela lig ação plasm ática. e x ceto q u an d o são e sp e c ia l-
m ente eficazes e a d e p u ração do fárm aco , c alcu la d a com b ase na
sub stância livre, u ltra p assa o flu xo p lasm ático dos órgãos. Em tais
casos, a ligação do fárm aco às p ro teín as p lasm á tic as p ode se r e n c a -
rada com o um m ecan ism o de tran sp o rte q ue e stim u la a e lim in a çã o
do fárm aco lib eran d o -o p ara os locais de elim inação.
L ig a ç ã o te c id u a l. M uitos fárm aco s se acu m u lam nos tecido s
em c o n cen traçõ es m ais e lev ad as que aq u elas d os líq u id o s e x tra ce -
lulares e do sangue. P o r exem p lo , d u ran te a a d m in istraç ão p ro lo n -
gada do an tim alárico q u in acrin a, a co n ce n tra ç ão do fárm aco no
fígado pode ser m ilhares de vezes m aio r do que a do sangue. Tal
acúm ulo po d e ser resu ltan te do tran sp o rte ativ o ou, m ais c o m u m e n -
te, da ligação. A lig ação tecid ual d os fárm aco s g e ralm e n te oco rre
com c o m p o n en tes c elu lares co m o p ro teín as, fo sfo lip íd io s ou p ro teí-
nas nucleares, send o g e ralm e n te reversível. U m a g ran d e fração do
fárm aco no corp o pode e star ligada desse m odo e se rv ir de re se rv a -
tório que p ro lo ng a a ação do fá rm a co no m esm o tecid o ou em um
local distan te alcan çad o p ela circu lação.
Tecido adiposo como reservatório. Muitos fármacos lipossolúveis são
armazenados por solubilização na gordura neutra. Nas pessoas obesas, o
conteúdo de gordura do corpo pode ser de até 50% e, mesmo nos casos de
desnutrição grave, constitui 1 0 % do peso corporal; por conseguinte, a gordu-
ra pode constituir um importante reservatório para os fármacos lipossolú-
veis. Por exemplo, até 70% do barbitúrico tiopental altamente lipossolúvel
podem estar presentes na gordura corporal 3 h após a administração. No
entanto, a gordura é um reservatório bastante estável por ter um fluxo
sanguíneo relativamente baixo.
Osso. As tetraciclinas (e outros quelantes de íons metálicos divalentes)
e os metais pesados podem se acumular nos ossos por adsorção na superfície
dos cristais ósseos e finalmente pela incorporação no arcabouço do cristal.
Os ossos podem se tornar um reservatório de liberação lenta de substâncias
tóxicas como o chumbo ou o rádio para o sangue; seus efeitos podem assim
persistir muito após o término da exposição. A destruição local da medula
óssea também pode levar à redução do fluxo sanguíneo e ao prolongamento
do efeito de reservatório, já que as substâncias tóxicas permanecem isoladas
da circulação, o que pode aumentar ainda mais a lesão direta ao osso,
resultando em um círculo vicioso, no qual quanto maior a exposição à
substância tóxica, mais lenta sua taxa de eliminação.
R e d is tr ib u iç ã o . O térm in o do e feito do fárm aco c o stu m a o c o r-
re r p or m etab o lism o e ex creção , m as tam b ém p o d e re su lta r da re d is-
trib u iç ão do fárm aco de seu local de ação p ara o u tro s tecid o s ou
locais. A red istrib u ição é um fa to r p a ra o térm in o do e feito do
fárm aco p rin cip alm en te q uan do um fá rm a co a lta m e n te lip o sso lú v el
que atua no cérebro ou no siste m a c a rd io v a sc u la r é a d m in istrad o p or
injeção in trav en osa ráp id a ou p o r inalação. U m bom e x em p lo d isso
é o uso in trav en oso do an esté sico tio p e n tal, um fárm aco a ltam en te
lip ossolúvel. C om o o fluxo sa n g u ín eo cereb ral é m uito alto, o fá r-
PRINCÍPIOS GERAIS
m aco alc an ç a su a c o n ce n tra ç ão m áx im a no c éreb ro 1 m in após sua
injeção in trav en o sa. A p ó s o térm in o da in jeção , a concentração
p lasm á tic a cai à m ed id a qu e o tiop ental se d ifu n d e p ara outros
tecidos, co m o o m ú scu lo . A co n ce n tra ç ão do fá rm a co no cérebro
seg ue a do plasm a, p o rq u e há p o u c a ligação do fárm aco aos com po-
n entes c ere b rais. D esse m odo, o in ício d a a n este sia é rápido, mas o
térm in o tam b ém . A m b o s e stão d iretam e n te re la cio n a d o s com a con-
c en traç ã o d a su b stâ n c ia no céreb ro .
S is te m a n e rv o s o c e n tr a l e líq u id o c e f a lo r r a q u id ia n o . A dis-
trib u iç ão de fá rm a co s no S N C a p a rtir d o san g u e é p ecu liar, porque
há b arreiras fu n c io n a is q u e re strin g e m a p e n etraç ã o dos fárm acos
nesse local crítico . U m a c au sa d isso é q u e as célu las endoteliais dos
c ap ilare s do c ére b ro têm ju n ç õ e s de o c lu são c o n tín u a s; portanto, a
p e n etraç ã o dos fárm a co s no c ére b ro d e p en d e m ais do transporte
tra n sc e lu la r q u e do p a ra c e lu la r e n tre as célu las. A s características
e x clu siv as das c élu las g lia is p e ric ap ilare s tam b ém c ontrib uem para
a b arreira h e m a ten cefálica. N o p lex o c o ró id e . há u m a barreira he-
m ato liq u ó rica se m elh an te , e x ceto que são as célu las ep iteliais que
e stão un idas p o r ju n ç õ e s de o clu são , em vez d e célu las endoteliais.
C o m o resu ltad o , a lip o sso lu b ilid ad e de sub stâ n c ia s não-ionizadas e
n ã o -lig ad a s do fá rm a co é um d e te rm in a n te im p o rtan te de sua recap-
tação p elo c éreb ro ; q u an to m ais lip o fílic as fo rem , m aio r a probabi-
lid ad e de a tra v e ssa r a b a rre ira h e m a ten c efá lic a. T al circunstância
c o stu m a ser u tiliza d a na c o n ce p çã o de fárm aco s p a ra alterar a dis-
trib u iç ão c ereb ral; p o r ex em p lo , os a n ti-h istam ín ic o s não-sedativos
a lcan çam c o n c e n tra ç õ es c ere b rais m u ito m en o res do que os outros
a g en tes d e ssa classe. U m nú m ero c resc e n te de e v id ê n cia s tam bém
in d ica que os fárm aco s p od em p e n e tra r no SN C atrav és de transpor-
tad o res esp e cífic o s de re ca p ta ç ão n o rm alm en te e n v o lv id o s no trans-
p o rte de n u trien tes e co m p o sto s e n d ó g en o s d o san g u e p a ra o cérebro
e o L C R . R e ce n te m en te , foi d e sc o b erto q u e o utro fato r funcional
im p o rtan te na b a rre ira h e m a ten c efá lic a tam b ém e n v o lv e transporta-
d ores de m em b ran a que, no caso, são c arre ad o re s de eflu x o presen-
tes nas célu las d o e n d o té lio c ap ila r c ere b ral. A g lic o p ro teín a P é o
m ais im p o rta n te d esses fato res e a tu a tanto não p erm itin d o que o
fárm aco não so fra tran slo c aç ã o atra v és d as célu las e n d o teliais com o
e x p o rta n d o q u a lq u e r fá rm a co que p en etre na b a rre ira p o r outros
m eios. E sse tran sp o rte p o de ser a razão de o c éreb ro e ou tro s tecidos
nos qu ais a g lic o p ro teín a P é e x p ressa de m o d o se m elh an te (p. ex.,
te s tíc u lo s ) c o n stitu íre m sa n tu á rio s fa rm a c o ló g ic o s nos quais as
c o n ce n tra ç õ es de fá rm a co s são aq u ém do n ecessário para se obter o
e feito d e sejad o , m esm o com n ív eis sé rico s adeq uado s. E o que
a p are n te m en te o c o rre com os in ib id o re s da p ro tea se do HIV (Kim
et a i , 1998) e tam b é m co m a lo p era m id a — um o p iáceo potente de
ação sistê m ic a que não ex erce q u a isq u e r e feito s cen trais caracterís-
ticos de outro s o p iác eo s (ver C ap. 23). O s tran sp o rta d o res de efluxo
qu e secretam a tiv a m e n te su b stâ n c ia s do L C R p ara o sangue tam bém
e stão p re sen te s no p lex o c o ró id e . In d e p en d e n te m en te de um fárm a-
co ser retirad o do L C R p o r tran sp o rta d o res esp e cífic o s ou sofrer
d ifu sã o re tró g ra d a para o san g u e, os fárm aco s tam b ém saem do
SN C ao longo do v o lu m e d o flu x o de L C R a trav és das vilosidades
a racn ó id es. Em geral, a fun ção da b arreira h e m a ten c efá lic a é bem
p re serv a d a ; no e n ta n to , a in fla m aç ão m en ín g ea e e n ce fálica aum en-
ta a p e rm e ab ilid a d e local. T am b ém há a p o ssib ilid a d e de a barreira
h e m a ten c efá lic a se r m o d u lad a de m od o p ro p ício a m elh o rar o trata-
m en to de in fecçõ es ou tu m o res cereb rais. A té hoje, no entanto, tal
a b o rd ag em a in d a não teve su a u tilid ad e c lín ica com p rov ad a.
T r a n s f e r ê n c ia p l a c e n t á r ia d e fá rm a c o s . A tran sferên cia po-
ten cial de fárm a co s a trav és da p la c e n ta é im p o rtan te, já que os
fá rm a co s p o d em c a u sa r an o rm a lid a d es c o n g ên itas. A dm inistrados
logo antes do p arto , tam b ém p o d em ter e feito s ad v erso s no recém-
nascid o. A lip o sso lu b ilid ad e , a ex te n sã o d a ligação plasm ática e o
grau de io n iz a çã o d o s ácid o s e b ases fracos são d e te rm in a n te s gerais
im p o rtan tes, co m o d isc u tid o an terio rm en te. O p lasm a do feto é
1 FARMAC0CINÉT1CA
lig eiram ente m ais ácido q u e o d a m ãe (pH 7 ,0 -7 ,2 versus 7 ,4), de
m odo que o co rre seq ü estro iô n ico das su b stân cias b ásicas. C o m o no
céreb ro, a g lic o p ro teín a P e stá p resen te na p lac en ta e fu n c io n a c o m o
um tran sp o rta d o r de e x p o rtação p ara lim itar a e x p o siçã o fetal a
su b stâncias p o ten cialm en te tóx icas. M as a c o n ce p çã o de qu e a p la -
c en ta seja um a b arreira intran sp o n ív el aos fárm acos não é exata.
U m a visão m ais ap ro p ria d a é a de qu e até certo p o nto o feto é m en os
ex p o sto a fu n d a m e n ta lm e n te to d o s os fárm aco s to m ad os p ela m ãe.
EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
O s fárm acos são e lim in ad o s do co rp o inalterad o s p elo p ro cesso
de excreção ou co n v ertid o s em m etab ólitos. O s ó rgãos ex creto res,
com exceção do pu lm ão , elim in a m os co m p o sto s p o lares de m odo
m ais eficiente q u e as su b stân cias altam en te lip o sso lú v eis. D esse
m odo, os fárm aco s lip o sso lú v eis não são e lim in ad o s rap id am en te
até serem m etab olizad o s em co m p o sto s m ais p olares.
O rim é o ó rgão m ais im p o rtan te p ara a e x creção de fárm acos e
seus m etab ólito s. A s su b stân cias ex cretad as nas fezes são p rin c ip a l-
m ente fárm acos não -ab so rv id o s, in g erid o s p o r v ia oral ou m eta b ó -
litos excretad o s na bile ou secretad o s d iretam en te para o trato in te s-
tin a l e, s u b s e q ü e n te m e n te , n ã o re a b s o r v id o s . A e x c re ç ã o de
fárm acos no leite m atern o é im p ortante, não pelas q u a n tid a d es e li-
m inadas, m as p orqu e os fárm acos e x cretad o s são fo ntes p o ten ciais
de efeitos farm aco ló g ico s in d esejad o s no lactente. A e x creção p u l-
m onar é im p o rtan te p rin cip alm en te p ara a e lim in ação de g ases a n es-
tésicos e vapores (ver C aps. 13, 14 e 16); e v en tu alm en te, p eq u en as
q u antidades d e o u tros fárm aco s ou m etab ó lito s são e x cretad o s p o r
essa via.
Excreção renal. A ex creção de fárm acos e m etab ó lito s na u rin a
envolve três p rocessos: filtração glo m eru lar, se creção tu b u la r ativ a
e reabsorção tu b u la r p assiva. A s alteraçõ es g erais da fu n ção renal
geralm ente alteram os três p ro cesso s de m odo sem elhante. A fun ção
renal é b aixa c o m p arad a ao tam an ho co rp o ral nos re cém -n ascid o s,
m as am adurece rap id am en te nos p rim eiro s m eses após o n a sc im en -
to. D urante a idade ad u lta há um lento d eclín io da fu n ção renal,
cerca de 1 % p o r ano, de m odo que nos idoso s geralm en te há um
grau im p ortante de co m p ro m etim en to .
A quantid ad e de fárm aco que e n tra na luz do tú b u lo atrav és da
filtração dep en de da taxa de filtração g lo m e ru lar e da e x ten são de
ligação p lasm ática do fárm aco; apenas os fárm aco s livres são filtra -
dos. No túb u lo renal p ro x im al, a se creção tu b u la r ativa, m ed iad a por
carreadores, tam b ém p o d e a c re sc en tar fárm aco s ao líquido tubular.
Os tran sp o rtad o res co m o a g lic o p ro teín a P e a p ro teín a tipo 2 a sso -
ciada a m ultirresistên cia (M R P 2) lo calizad o s na m em b ran a apical
com borda em e sco v a são am p lam en te resp o n sáv eis p e la secreção
de ânions an fip ático s e m etab ó lito s c o n ju g a d o s (com o glicu ro n í-
deos, sulfatos e p ro d u to s d a g lutatio n a), resp ectiv am en te. S istem as
de tran sp o rte sem elh an tes, p o rém m ais seletivo s, para fárm aco s ca-
tiônicos o rgânico s (F C O ) estão e n v o lv id o s na secreção de bases
orgânicas. O s tran sp o rtad o res de m em b rana, p rin cip alm en te lo c a li-
zad o s no túbulo renal distai, tam b ém são re sp o n sá v eis p or q u a lq u e r
reab sorção ativ a de fárm aco s d a luz tu b u la r de vo lta p ara a c irc u la -
ção sistêm ica. N o e ntan to , a m aio r p arte d e ssa reab so rção o co rre p o r
difusão não-ionizada.
N os túb ulos proxim al e distai, as form as n ã o -io n iza d a s de ácidos
e bases fraco s sofrem reab so rção p assiv a. O g rad ien te de c o n c e n tra -
ção p ara a d ifusão re tró g ra d a é criad o p ela reab so rção de ág u a com
N a+ e outros íons ino rgân icos. C o m o as célu las tu b u lares são m enos
perm eáveis às form as io n izad as d os e le tró lito s fracos, a reab so rção
passiva dessas su b stân cias d e p en d e do pH. Q u an do a urin a tu b u la r
se torna m ais alcalin a, os ácid os fracos são e x cretad o s m ais ra p id a -
m ente e em m aio r p ro p o rção , p rin cip alm en te p o r serem m ais io n i-
zados e a reab sorção p a ssiv a e sta r dim in uída. Q u an do a urin a tu b u -
lar se to rn a m ais ácida, a e x creção de ácid o s fracos é red u zid a. A
9
alcalin ização e a a cid ific aç ão da urina têm e feito s co n trário s na
ex creção de b ases fracas. N o tratam en to da in to x icação farm aco ló -
gica, a e x creção de a lg u n s fárm aco s pode ser a p ressad a por um a
a lc alin iz a çã o ou a cid ific aç ão a d eq u a d a da urina. Se a alteração do
pH u rin ário lev a ou não a um a a lteração sig n ific a tiv a da elim inação
de fárm aco s d e p en d e da a m p litu d e e da p ersistên c ia da alteração do
pH , bem co m o da c o n trib u içã o da re ab so rç ã o p assiva d ep endente
do pH p a ra a e lim in a çã o total do fárm aco. O e feito é m aior para os
á cid o s e b ases fracos co m valores de pKa na faix a d o pH u rinário
(5-8). N o e n tan to , a a lcalin ização da urina pode re su lta r em um
aum en to de 4 a 6 v ezes na e x cre çã o de um ácid o relativ am en te forte,
c o m o o salicilato , q uan d o o pH u rin ário é alterad o de 6,4 para 8,0.
A fração de su b stâ n c ia n ã o -io n iza d a d im in u iria de 1% para 0,04% .
Excreção biliar e fecal. S istem as de tran sp o rte an álo gos aos do
rim tam b ém e stão p resen tes na m em b ran a c an a lic u la r do h ep ató cito
e secretam a tiv am en te fárm aco s e m etab ó lito s para a bile. A g lic o -
p ro teín a P tran sp o rta u m a p leto ra de fárm acos an fip ático s, lip o sso-
lúveis, e n q u an to a M R P 2 está en v o lv id a p rin cip alm en te na secreção
de m etab ó lito s c o n ju g a d o s do s fárm aco s (co n ju g ad o s de g lu tatio n a,
glic u ro n íd eo s e a lg u n s su lfato s). A M R P 2 tam b ém está e n vo lvid a
na ex cre çã o d e c o m p o sto s e n d ó g en o s, com a síndrom e de D ubin-
Joh n so n sen do cau sad a p ela a u sê n cia g e n ética desse transportador.
A secreção b ilia r a tiv a de cátio n s o rg ân ico s tam b ém e n v olv e tran s-
p o rtad o res. P o r fim , os fárm aco s e m etab ó lito s p resen tes na bile são
lib erado s no trato in testinal d u ra n te o p ro cesso digestiv o. C om o
tran sp o rta d o res se creto res com o a g lic o p ro teín a P tam bém são e x -
p resso s na m em b ran a apical d os e n teró cito s, pode o co rrer secreção
d ireta de fá rm a co s e m etab ó lito s da c irc u la ç ão sistêm ica p ara a luz
intestin al. S u b seq ü en tem en te, os fárm aco s e os m etab ólito s podem
se r re ab so rv id o s de v o lta p ara o co rp o a p a rtir do intestin o que, no
caso dos m etab ó lito s c o n ju g a d o s co m o os glicu ro n íd eo s, pode re -
q u e rer sua h id ró lise e n zim átic a p e la flora do intestino . E ssa re cicla -
gem e n tero ep ática, se extensa, p o d e p ro lo n g ar sig n ificativ am en te a
p re sen ç a de um fárm aco e seus e feito s no co rp o antes de sua e lim i-
nação p o r o u tras vias.
O u tras vias de excreção. A excreção de fármacos através de suor, saliva
e lágrimas é quantitativamente sem importância. A eliminação através dessas
vias depende principalmente da difusão das formas não-ionizadas, liposso-
lúveis dos fármacos através das células epiteliais das glândulas e depende do
pH. Os fármacos excretados na saliva penetram na boca, onde costumam ser
deglutidos. A concentração de alguns fármacos na saliva equivale à do
plasma. A saliva pode então ser um líquido biológico útil para determinar a
concentração de fármacos quando é difícil ou inconveniente obter amostras
de sangue. Os mesmos princípios se aplicam à excreção de fármacos no leite
materno. Como o leite é mais ácido que o plasma, os compostos básicos
podem estar ligeiramente concentrados nesse líquido e a concentração de
compostos ácidos no leite é menor do que no plasma. Os não-eletrólitos,
como o etanol e a uréia, penetram rapidamente no leite materno, atingindo a
mesma concentração que no plasma, independentemente do pH do leite.
Embora a excreção para os cabelos e a pele também seja quantitativamente
sem importância, métodos sensíveis de detecção de fármacos nesses tecidos
têm importância jurídica.
M E T A B O L IS M O D O S FÁ R M A C O S
A s c a ra cte rística s lip o fílicas d o s fárm acos qu e p rom ovem sua
p assag em atrav és das m em b ranas b io ló g icas e acesso sub seqüente a
seu local de ação d ificu ltam su a e x creção do corpo. A excreção
renal de fárm aco s inalterad o s d ese m p e n h a um papel apenas m o d es-
to na e lim in a çã o g eral da m aio ria d os ag en tes terap êu ticos, j á que
os c o m p o sto s lip o fílico s filtrad o s a trav és do g lo m éru lo são a m p la -
m ente re ab so rv id o s d e v olta para a circ u la ç ão sistê m ic a d urante a
passagem através dos túb u lo s renais. O m etab o lism o de fárm acos e
o u tro s x en o b ió tico s em m etab ó lito s m ais h id ro fílico s é portan to
fu n d am en tal p ara a e lim in ação d esses co m p o sto s do corp o e o tér-
10
m ino de sua a tiv id ad e b io ló g ic a. Em g eral, as re aç õ es de b io tran s-
fo rm ação g eram m eta b ó lito s m ais p o lares, inativos, q u e são ra p id a -
m ente e x c re ta d o s d o corp o . N o e n ta n to , em a lg u n s c aso s, são g e ra -
d os m eta b ó lito s com a tiv id a d e b io ló g ic a p o ten te ou p ro p ried a d es
tóxicas. M u itas d as re aç õ es d e b io tra n sfo rm aç ã o m e ta b ó lica lev a n -
do a m eta b ó lito s in ativ o s de fá rm a co s tam b ém g eram m eta b ó lito s
b io lo g ic am en te a tiv o s de c o m p o sto s en d ó g en o s. A d isc u ssã o a se -
g u ir se c o n c e n tra na b io tra n sfo rm a ç ã o d o s fárm aco s, m as é g e ra l-
m en te ap licáv el ao m e ta b o lism o d e to d o s os x e n o b ió tico s, assim
c o m o ao de d iv erso s c o m p o sto s en d ó g en o s, in clu in d o e steró id es,
v ita m in a s e ácid o s grax o s.
M e ta b o lis m o d e fa se I e II. A s re aç õ es de b io tra n sfo rm aç ã o d o s
fárm acos são c la ssifica d a s em re aç õ es fu n c io n a is de fase I ou re a -
çõ es b io ssin tética s (c o n ju g a çã o ) de fa se II. A s re aç õ es d e fase I
in tro d u zem ou ex p õ em um g ru p o fun cio n al no fá rm a co p a ren tal. As
reaçõ es de fase I g e ralm e n te levam à p e rd a d a a tiv id ad e fa rm a c o ló -
gica, e m b o ra haja ex em p lo s de m an u te n çã o ou a u m e n to d a a tiv id a -
de. Em raros c aso s, o m eta b o lism o e stá a sso c iad o à a lte ra ç ão da
a tiv id ad e farm acoló g ica. O s p ró -fárm a co s são c o m p o sto s farm aco -
lo g ic a m e n te inativ o s, p ro jetad o s p a ra m ax im iz a r a q u a n tid a d e da
esp é cie a tiv a qu e a lc an ç a o local de ação. O s p ró -fá rm a c o s in ativ o s
são ra p id a m e n te c o n v ertid o s em m eta b ó lito s b io lo g ic am en te ativ o s,
freq ü e n tem e n te p ela h id ró lise de u m a lig ação é ste r ou am id a. Q u a n -
do não são ra p id a m e n te e x c re ta d o s na urin a, os p ro d u to s d as re aç õ es
de b io tra n sfo rm aç ã o de fa se I p o d em re ag ir com c o m p o sto s e n d ó -
g en o s fo rm an d o um c o n ju g a d o a lta m e n te h id ro sso lú v e l.
A s reaçõ es de c o n ju g a çã o de fase II levam à fo rm a ç ã o d e um a
lig ação c o v alen te en tre um g ru p o fu n cio n al no fá rm a co p aren tal ou
m etab ó lito de fase I co m á cid o g lic u rô n ico , su lfato , g lu ta tio n a , am i-
no ácido s ou a cetato s e n d ó g en o s. T ais c o n ju g a d o s a lta m e n te p o lare s
em geral são in ativ o s e e x cre ta d o s ra p id a m e n te na u rin a ou nas
fezes. Um e x em p lo d e um c o n ju g a d o a tiv o é o m eta b ó lito 6-g licu -
ro n íd io da m orfina, um a n alg ésic o m ais p o ten te q u e o fá rm a co do
qual se origina.
Local d e biotransformação. A c o n v ersã o m etab ó lica d o s fárm a-
cos geralm en te é de n atu reza en zim ática. O s sistem as e n zim átic o s
e n v olvid os na b io tran sfo rm ação d o s fárm aco s e stão lo calizad o s no
fígado, e m b o ra q u a lq u e r tecid o ex am in ad o ten ha alg u m a ativ id ade
m etabólica. O u tro s ó rg ão s com cap a cid a d e m eta b ó lica im p o rtan te
são o trato d ig estivo , os rins e os p u lm ões. A p ó s a a d m in istraç ão
n ão -p arenteral de um fárm aco , um a p arte sig n ific a tiv a da d o se po d e
ser m etab o licam en te in ativ ad a no e p itélio intestinal ou no fígado
antes de alc an ç a r a c ircu lação sistêm ica. E sse m etab o lism o de p ri-
m eira p assag em lim ita de m odo im p o rtan te a d isp o n ib ilid ad e oral de
fárm aco s altam en te m etab o lizad o s. N o in te rio r de d e te rm in a d a c é lu -
la, a m aior parte da ativ id ad e do m etab o lism o dos fárm aco s se e n -
co n tra no re tícu lo en d o p la sm ático e no citoso l, e m b o ra tam b ém p o s-
sam o c o rre r b io tra n sfo rm a ç õ e s nas m ito c ô n d ria s, no in v ó lu c ro
nu clear e na m em b ran a p lasm ática. C om a h o m o g en e iza çã o e a c e n -
trifug ação d iferen cial dos tecid os, o retícu lo e n d o p la sm ático se q u e -
bra e os frag m en to s da m em b ran a form am m icro v esícu las, d e n o m i-
nadas m icrossom os. A s e n zim as q u e m eta b o liza m as su b stân cias no
retículo en d o p la sm ático co stu m am ser, p o rtan to, cla ssifica d a s co m o
e n zim as m icro ssô m icas. O s sistem as e n zim átic o s e n v o lv id o s nas
reações de fase I se localizam p rim a riam en te no retícu lo e n d o p la s-
m ático, en q u an to os sistem as en zim átic o s de co n ju g a çã o de fase II
estão p rin cip alm en te no citosol. M u itas vezes, os fárm aco s b iotrans-
fo rm ado s p o r reaçõ es de fase I no retícu lo e n d o p la sm ático são c o n -
ju g a d o s nesse m esm o local ou no cito so l d a m esm a célula.
Sistem a do citocrom o P450 nionoxigenase. As enzimas do citocromo
P450 são uma superfamília de proteínas heme-tiolato amplamente distribuí-
das através de todos os reinos vivos. As enzimas estão envolvidas no meta-
bolismo de uma variedade de compostos quimicamente diferentes, endóge-
nos e exógenos, incluindo fárm acos, substâncias am bientais e outros
Seção 1 PRINCÍPIOS GERAIS
xenobióticos. Geralmente funcionam como um terminal oxidase em uma
cadeia de transferência de elétrons com múltiplos componentes que introduz
um único átomo de oxigênio molecular ao substrato, com o outro átomo
sendo incorporado na água. Nos microssomos, os elétrons são fornecidos dc
NADPH via a redutase do citocromo P450, que está estreitamente associada
ao citocromo P450 na membrana lipídica do retículo endoplasmático liso. O
citocromo P450 catalisa muitas reações, inclusive a hidroxilação aromática
e de cadeia lateral; dealquilação N, O e 5; /V-oxidação; /V-hidroxilação;
sulfoxidação; desaminação; desalogenação e dessulfuração. Os detalhes e
exemplos do metabolismo mediado pelo citocromo P450 são mostrados no
Quadro 1.2. Várias reações de redução também são catalisadas por essas
enzimas, geralmente em condições de baixa tensão de oxigênio.
Das aproximadamente 1.000 enzimas conhecidas atualmente do citocro-
mo P450, cerca de 50 têm atividade funcional nos seres humanos, sendo
categorizadas em 17 famílias e muitas subfamílias segundo as semelhanças
entre as seqüências de aminoâcidos das proteínas previstas; a sigla CYP é
utilizada para sua identificação. As seqüências iguais em mais de 40%
pertencem à mesma família, identificada por um algarismo arábico; no
interior de uma família, as seqüências iguais em mais de 55% estão na
mesma subfamflia, identificada por uma letra; e as diferentes isoformas
isoladas na subfamília são identificadas por um algarismo arábico. Cerca de
8 a 10 isoformas nas famílias CYP1, CYP2 e CYP3 estão primariamente
envolvidas na maior parte das reações metabólicas de todos os fármacos nos
seres humanos; os membros das outras famílias são importantes para a
biossíntese e a degradação de esteróides, ácidos graxos, vitaminas e outros
compostos endógenos. Cada isoforma isolada de CYP parece ter especifici-
dade característica para um substrato com base nas manifestações estruturais
do substrato; no entanto, muitas vezes há uma superposição considerável.
Como resultado, duas ou mais isoformas CYP e outras enzimas que metabo-
lizam fármacos freqüentemente estão envolvidas no metabolismo geral de
um fármaco, levando à formação de muitos metabólitos primários e secun-
dários. As diversas isoformas também possuem perfis característicos de
inibição e indução, como descrito adiante. Em acréscimo, o metabolismo
catalisado pela CYP muitas vezes é regional e estereosseletivo; a última
característica pode ser importante se o fármaco administrado for um racema-
to e os enantiômeros tiverem atividade farmacológica diferente.
As contribuições relativas das várias isoformas CYP no metabolismo
dos fármacos estão ilustradas na Fig. 1.3. A CYP3A4 e a CYP3A5, que são
isoformas muito semelhantes, juntas estão envolvidas no metabolismo de
cerca de 50% dos fármacos; além disso, a CYP3A é expressa no epitélio
intestinal e no rim. Atualmente se reconhece que o metabolismo pela CYP3A
durante a absorção pelos enterócitos intestinais é um fator importante, junto
com o metabolismo hepático de primeira passagem, na pouca biodisponibi-
iidade oral de muitos fármacos. Isoformas da família CYP2C e da subfamília
CYP2D6 também estão envolvidas em grande escala no metabolismo dos
fármacos. Embora isoformas como a CYP 1A 1/2, CYP2A6, CYP2BI e
CYP2E1 não estejam grandemente envolvidas no metabolismo de medica-
mentos, elas, no entanto, catalisam a ativação de muitos agentes ambientais
pró-cancerígenos até sua forma cancerígena final. Conseqüentemente, são
consideradas importantes na sensibilidade a várias neoplasias, como o câncer
de pulmão associado ao tabagismo.
Outras enzimas oxidativas como as desidrogenases e as monoxigenases
contendo flavina também são capazes de catalisar o metabolismo de deter-
minados fármacos, mas em geral têm pouca importância no conjunto.
E nzim as hidrolíticas. As reações das principais enzimas hidrolíticas
estão ilustradas no Quadro 1.2. Foram identificadas muitas esterases e ami-
dases inespecíficas no retículo endoplasmático do fígado, do intestino e de
outros tecidos humanos. Os grupos álcool e amina expostos após a hidrólise
dos ésteres e amidas são substratos adequados para as reações de conjugação.
A epóxido-hidrolase microssômica é encontrada no retículo endoplasmático
de fundamentalmente todos os tecidos, estando muito perto das enzimas do
citocromo P450. A epóxido-hidrolase é geralmente considerada uma enzima
de detoxificação, hidrolisando óxidos arene (óxidos derivados de compostos
aromáticos, ou seja, com estruturas semelhantes a do anel benzênico) alta-
mente reativos gerados através das reações de oxidação do citocromo P450
em metabólitos transdiidrodio! inativos hidrossolúveis. As enzimas protease
e peptidase são amplamente distribuídas em muitos tecidos, e estão envolvi-
das na biotransformação de fármacos polipeptídios. A passagem desses
fármacos através das membranas biológicas exige a inibição dessas enzimas
ou o desenvolvimento de análogos estáveis.
I FARM A COCINÉTICA 11

Q u a d ro 1.2 Principais reações envolvidas no m etabolism o dos fárm acos

REAÇÃO EXEMPLOS

1. REAÇÕES OXIDATIVAS

/V-desalqu ilação RNHCH 3 rn h 2 + c h 2o Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina, morfina, tamoxifeno,

teofilina, cafeína

O-desalquilação ROCH 3 ROH + CH20 Codeína, indometacina, dextrometorfano

Hidroxilação alifática OH Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporina,
I midazolam
RCH 2 CH 3 RCHCH 3
Hiüroxilação aromática R
Fenitoína, fenobarbital, propanolol, fenilbutazona, etinilestradiol,
anfetamina, varfarina

/v-oxidação RNH 5 RNHOH Clorfeniramina, dapsona, meperidina

Ri
NH N— OH Quinidina, paracetamol
R2
S-oxidação R 1
\ Cimetidina, clorpromazina, tioridazina, omeprazol
S=0

Desam inação OH O
I II
RCHCH 3 —> R — C—CH 3 —> R —C—CH3 + NH2 Diazepam, anfetamina
NH, NHp

II. REAÇÕES DE HIDRÓLISE

Procaína, ácido acetilsalicílico, clofibrato, meperidina,

R 1 COR 2 ^ R 1COOH + R2OH enalapril, cocaína

O
II
r 1 c n r 2 - ^ - r 1c o o h + r 2 n h 2 Lidocaína. procainamida. indometacina

III. REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

Glicuronidação COOH
O —R
Paracetamol, morfina, oxazepam,
lorazepam
OH I ~\
OH UDP
UDP-ácido glicurônico

Sulfatação O
II
R — O — S — OH Paracetamol, esteróides, metildopa
II
ROH O
+ +
3'-fosfadcnosina- 3-fosfadenosina-
5-fosfossulfato (PAPS) 5'-fosfato

A ce tila çã o O O
II II
c
X
+ RNH 2 - >
c + CoA-SH Sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepam
CoAS CH 3 RNH Ona
acetil-coenzima A

Reações de conjugação. Tanto a forma ativada de um composto endó-
geno como uma enzima transferase apropriada são necessárias para a forma-
ção de um metabólito conjugado. No caso da glicuronidação — a mais
importante reação de conjugação (Fig. 1.3) — as difosfato de uridina glicu-
ronosiltransferases (UGT) catalisam a transferência de ácido glicurônico
para alcoóis aromáticos e alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas e grupos
sulfidrila livres de compostos tanto exógenos como endógenos para formar
glicuronídeos ü , N e 5, respectivamente. A glicuronidação também é impor-
tante na eliminação de esteróides endógenos, bilirrubina, ácidos biliares e
vitaminas lipossolúveis. A maior solubilidade na água de um glicuronídeo
conjugado promove sua eliminação na urina ou na bile. Diferente da maior
parte das reações de fase II, que ocorrem no citosol, as UGT são enzimas
microssômicas, localização que facilita o acesso direto de metabólitos de
fase I formados no mesmo local. Além de no fígado, as UGT também são
encontradas no epitélio intestinal, nos rins e na pele. Foram identificadas
cerca de 15 UGT humanas e, com base na semelhança entre os aminoácidos
12
Fase I
CY P1B 1 -
CYP2A6* C Y P1A 1/2
CYP2B6 Outras
Esterases
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
do epóxido
CY P3A4/5 DPYD*
Fig. 1.3 Proporção de fúrmacos metabolizados pelas principais enzimas das fases I e II.
• O tamanho relativo de cada fatia do gráfico indica o percentual estimado do metabolismo de fase I {figura à
esquerda) ou de fase II {figura à direita) para o qual cada enzima contribui para o metabolismo de fármacos
com base na literatura. As enzimas que possuem variações funcionais alélicas estão indicadas por um asterisco.
Em muitos casos, há mais de uma enzima envolvida no metabolismo de determinado fármaco: CYP, citocromo
P450; DPYD, diidropirimidina desidrogenase; GST, glutationa S-transferases; NAT, JV-acetiltransferases; ST,
sulfotransferases; TPMT, tiopurina metiltransferase; UGT, UDP-glicuronosiltransferases.
(> 50% de identidade), foram classificadas duas famílias principais. Os
membros da família UGT1A humana são todos codificados por um comple-
xo de genes e as isoformas isoladas são produzidas pela junção alternativa de
12 promotores/éxon 1 com éxons 2-5 comuns para a produção de várias
proteínas diferentes. Ao contrário, a UGT2 contém apenas três subfamílias:
2A, 2B e 2C. Embora pareça que cada UGT tenha especificidades caracterís-
ticas para determinado substrato, há considerável superposição, de modo que
várias isoformas podem ser responsáveis pela formação de um determinado
metabólito glicuronídeo. A sulfatação citosólica também é uma reação de
conjugação importante que envolve uma transferência catalítica pelas sulfo-
transferases (ST) de enxofre inorgânico a partir de 3'-fosfadenosina-5'-fos-
fossulfato para o grupo hidroxila dos fenóis e alcoóis alifáticos. Portanto, os
fármacos e os metabólitos primários com um grupo hidroxila freqüentemen-
te formam metabólitos glicuronídio e sulfato. Duas /V-acetiltransferases
(NAT1 e NAT2) estão envolvidas na acetilação de aminas, hidrazinas e
sulfonamidas. Ao contrário da maioria dos conjugados de fármacos, os
metabólitos acetilados muitas vezes são menos hidrossolúveis que o fármaco
parental, o que pode causar cristalúria, a menos que uma alta laxa de fluxo
urinário seja mantida.
Fatores que alteram o metabolismo dos fármacos. A m arca
d o m e ta b o lism o d o s fá rm a c o s é u m a g ra n d e v a ria b ilid a d e in te rin d i-
v idual que fre q ü e n te m e n te lev a a a ce n tu a d a s d ife re n ç a s na e x te n sã o
do m e ta b o lism o e, c o n se q ü e n te m e n te , na ta x a d a e lim in a ç ã o do
fá rm a co e o u tras c a ra c te rís tic a s de seu p e rfil de tem p o de c o n c e n -
traç ão p lasm á tic a. T al v a ria b ilid a d e é a p rin c ip a l ra zã o p e la qual os
p a cien te s d ifere m em suas re sp o sta s a u m a d o se p a d ro n iz a d a e d eve
se r c o n sid e ra d a ao se e sta b e le c e r a p o so lo g ia ideal p a ra um d e te r-
m in ad o p acien te. U m a a sso c ia ç ã o d e fa to re s g e n é tic o s, a m b ie n ta is
e m ó rb id o s a lte ra o m eta b o lism o d o s fá rm a co s, co m a c o n trib u iç ã o
re la tiv a de c ad a um d e p e n d e n d o d o fá rm a co em q u e stão .
Variação genética . O s a v an ç o s na b io lo g ia m o le c u la r m o stra -
ram q u e a d iv e rsid a d e g e n ética é a re g ra , e não a e x ce çã o , p a ra todas
as p ro teín as, in clu in d o as e n zim as q u e c a ta lisa m as re aç õ es m e ta b ó -
licas aos fárm aco s. E m um n ú m ero c re sc e n te d e ssa s e n z im a s, fo ram
id en tific a d a s v a ria çõ e s a lé lic as co m a tiv id a d e s c a ta lític a s d ife re n te s
da fo rm a se lv ag e m . A s d ife re n ç a s e n v o lv e m d iv e rso s m e c a n ism o s
m o le c u la res q u e a ca rretam p e rd a c o m p le ta d a a tiv id a d e , re d u ç ã o da
c a p a c id a d e c a ta lític a ou, no c a so de d u p lic a ç ã o do g e n e, a u m e n to
d a a tiv id ad e . A lém do m ais, g e ra lm e n te e sse s traç o s são h e rd ad o s
de m o do re ce ssiv o a u to ssô m ic o m en d e lia n o e, se fo rem s u fic ie n te -
m en te p re v alen te s, resu ltam em su b p o p u la ç õ e s co m d ife re n te s c a -
p a cid ad e s de m eta b o liza ç ão de fá rm a c o s, i. e., p olim orfism o g en é-
tico. A lém disso , a freq ü ê n c ia d e d e te rm in a d a s v a ria çõ e s a lé lic as
Seção I PRINCÍPIOS GERAIS
Fase II
TPMT*
Outras
UGT*
m u ita s v e ze s v a ria se g u n d o a a sc e n d ê n c ia racial do indivíduo. É
p o ssív e l o b te r o fe n ó tip o ou g e n ó tip o d e u m a p e sso a p ara determ i-
n ad a v a ria çã o g e n é tic a e é p ro v á v el qu e e ssa c la ssifica ç ão se torne
c a d a vez m ais útil p a ra a in d iv id u a liz a ç ã o do tratam e n to farm acoló-
g ico , e sp e c ia lm e n te no c aso d e fá rm a co s com b a ix o índice terapêu-
tico. E v id ê n c ia s c re sc e n te s tam b é m su g e rem q ue a sensibilidade
in d iv id u a l p a ra d o e n ç a s a sso c ia d a s a a g en tes q u ím ic o s am bientais,
c o m o o c ân c er, p o d e re fle tir a v a ria çã o g e n é tic a das enzim as que
m eta b o liza m os fárm aco s.
Vários polimorfismos genéticos estão presentes em muitas enzimas do
sistema do citocromo P450, levando a uma capacidade de metabolização de
fármacos alterada. O mais bem caracterizado dentre estes está associado à
CYP2D6. Foram identificados cerca de 70 polimorfismos isolados de nu-
cleolídeos (SNP) e outras variações genéticas de importância funcional no
gene da CYP2D6, muitos dos quais resultam em uma enzima inativa, en-
quanto outros reduzem a atividade catalítica; também ocorre duplicação dos
genes. Como resultado, existem quatro subpopulações fenotípicas de meta-
bolizadores: baixa (PM), intermediária (IM), extensa (EM) e ultra-rápida
(UM). Algumas das variações são relativamente raras, enquanto outras são
mais comuns e, o que é importante, sua freqüência varia segundo a herança
racial. Por exemplo, 5%-10% dos caucasianos de ascendência européia são
PM, enquanto a freqüência deste fenótipo homozigótico em indivíduos ori-
ginários do Sudeste Asiático é de apenas cerca de 1%-2%. Mais de 65 dos
fármacos comumente utilizados são metabolizados pela CYP2D6, incluindo
antidepressivos tricíclicos, neurolépticos, inibidores seletivos da recaptação
da serotonina, alguns antiarrítmicos, antagonistas P-adrenérgicos e certos
opiáceos. A importância clínica do polimorfismo da CYP2D6 é principal-
mente a maior probabilidade de reações adversas entre os PM quando a via
metabólica alterada for um componente principal na eliminação geral do
fármaco. Nos UM, as posologias habituais também podem ser ineficazes, ou
no caso de formação de metabólitos ativos, por exemplo, a formação de
morfina catalisada pela CYP2D6 a partir da codeína, pode ocorrer uma
resposta exacerbada. Os inibidores do CYP2D6, como a quinidina e os
inibidores seletivos da recaptação da serotonina, podem converter um EM
genotípico em um PM fenotípico, fenômeno denominado fenocópia, que
constitui um importante aspecto das interações medicamentosas com essa
isoforma da CYP em particular.
A CYP2C9 catalisa o metabolismo de alguns dos 16 fármacos comu-
mente utilizados, como varfarina e fenitoína, ambos com índices terapêuti-
cos baixos. Duas das variações alélicas mais comuns da CYP2C9 reduziram
acentuadamente a atividade catalítica (5%-12%) comparadas com a enzima
do tipo selvagem. Conseqüentemente, os pacientes hetero ou homozigóticos
para os alelos mutantes precisam de uma dose de anticoagulante mais baixa
de varfarina, especialmente os do último grupo, que os indivíduos homozi-
1 FARMAC0CINÉT1CA
góticos, do tipo selvagem. Iniciar o tratamento com varfarina também é mais
difícil e há aumento do risco de sangramentos. De modo semelhante, altas
concentrações plasmáticas de fenitoína e efeitos adversos associados ocor-
rem nos pacientes com variações nos alelos da CYP2C9. Também ocorre
polimorfismo genético com a CYP2C19, no qual foram identificadas 8
variações alélicas que resultam em uma proteína cataliticamente inativa.
Cerca de 3% dos caucasianos têm fenótipo PM, enquanto a freqüência é
muito mais alta entre aqueles do Sudeste Asiático, 13%-23%. Os inibidores
da bomba de prótons como o omeprazol e o lansoprazol estão entre os 18
fármacos metabolizados de modo importante pela CYP2C19, em uma exten-
são determinada pela genética. A eficácia da dose recomendada de 20 mg de
omeprazol associado a amoxicilina para a erradicação do Helicobacterpylori
é acentuadamente reduzida nos pacientes homozigóticos para o genótipo do
tipo selvagem, comparados com a taxa de 100% de cura entre os PM homo-
zigóticos, refletindo as diferenças do efeito do fármaco na secreção de ácido
gástrico. Embora a atividade da CYP3A mostre uma variabilidade interindi-
vidual acentuada ( > 1 0 vezes), não foram observados polimorfismos funcio-
nais importantes na região que codifica o gene; é portanto provável que
fatores reguladores desconhecidos determinem primariamente essa variabi-
lidade. A variabilidade genética também está presente na diidropirimidina
desidrogenase (DPYD), a enzima-chave do metabolismo do 5-fluorouracil.
Conseqüentemente, há um risco acentuado de desenvolvimento de toxicida-
de grave induzida por fármacos em l%-3% dos pacientes com câncer trata-
dos com esse antimetabólito, que reduziu substancialmente a atividade da
DPYD, em comparação com a população geral.
Um polimorfismo em uma enzima de metabolismo farmacológico de
conjugação, especialmente na NAT2, foi um dos primeiros observados como
tendo base genética há cerca de 50 anos. Esta isoforma está envolvida no
metabolismo de cerca de 16 fármacos comuns, incluindo isoniazida, procai-
namida, dapsona, hidralazina e cafeína. Foram identificadas cerca de 15
variações alélicas, algumas das quais sem efeitos funcionais, mas outras
associadas a redução ou ausência de atividade catalítica. Há uma heteroge-
neidade considerável na freqüência destes alelos na população mundial, de
modo que a freqüência do fenótipo de acetilação lenta é de aproximadamente
50% nos norte-americanos brancos e negros, 60%-70% nos europeus do
norte, mas apenas 5%-10% entre os oriundos do Sudeste Asiático. Especula-
se que o fenótipo de acetilação possa estar associado a doenças induzidas por
fatores ambientais, como no câncer de bexiga e colorretal; no entanto, ainda
não há evidências incontestáveis disponíveis. De modo semelhante, a varia-
bilidade genética da atividade catalítica das glutationa 5-transferases pode
estar relacionada com uma sensibilidade individual a essas doenças. A tio-
purina metiltransferase (TPMT) tem uma importância fundamental no meta-
bolismo da 6 -mercaptopurina, o metabõlito ativo da azatioprina. Como re-
sultado, os homozigóticos para os alelos que codificam TPMT inativa
(0,3%-1 % da população), apresentam de modo previsível pancitopenia grave
se receberem doses padronizadas de azatioprina; tais pacientes podem tipi-
camente ser tratados com 10%-15% da dose habitual.
D eterm inantes am bientais. A a tiv id ad e da m aio ria das en zim as
que m etab o lizam os fárm acos pod e ser m od u lad a p ela e x p o siçã o a
certos com p o sto s ex óg en os. Em a lguns casos, po de tratar-se de um
fárm aco que, se a d m in istrad o co n co m ita n te m en te com um seg u n d o
agente, leva à in teração en tre os fárm aco s. A lém d isso , os m icro n u -
trientes da dieta e o u tro s fato res am b ie n ta is podem fazer m od ulação
positiva ou neg ativ a das en zim as, d e n o m in a d as in d u çã o e in ib içã o,
respectivam ente. A cred ita-se qu e tal m od u lação ten h a u m a c o n tri-
buição fund am en tal para a v aria çã o in terin dividu al no m eta b o lism o
de m uitos fárm aco s.
Inibição do metabolismo dos fármacos. Uma conseqüência da inibição
das enzimas que metabolizam os fármacos é o aumento da concentração
plasmática do fármaco parental e a redução dos metabólitos, efeitos farma-
cológicos exagerados c prolongados, além de aumento da probabilidade de
toxicidade farmacológica, alterações que ocorrem rapidamente e fundamen-
talmente sem aviso, sendo mais críticas para os fármacos extensamente
metabolizados e com baixo índice terapêutico. O conhecimento das isofor-
mas do citocromo P450 que catalisam as principais vias do metabolismo dos
fármacos fornece uma base para a previsão e a compreensão da inibição,
especialmente no que diz respeito às interações medicamentosas. Isso ocorre
13
porque muitos inibidores são mais seletivos para algumas isoformas que para
outras. Freqüentemente a inibição ocorre pela competição entre dois ou mais
substratos pelo mesmo local ativo na enzima, cuja extensão depende das
concentrações relativas dos substratos e de suas afinidades pela enzima. No
entanto, em certos casos, a enzima pode sofrer inativação irreversível; por
exemplo, o substrato ou um metabólito forma um complexo adstrito com o
ferro-heme do citocromo P450 (cimetidina, cetoconazol) ou o grupo heme
pode ser destruído (noretindrona, etinilestradiol). Um mecanismo comum de
inibição de algumas enzimas de fase II é a depleção dos co-fatores necessá-
rios.
A inibição do mecanismo catalisado pela CYP3A é comum e importante.
Devido ao alto nível de expressão da CYP3A no epitélio intestinal e ao fato
de a ingestão oral ser a via mais comum de penetração de fármacos e agentes
ambientais no corpo, a inibição da atividade da isoforma nesse local muitas
vezes particularmente acarreta conseqüências, mesmo se sua atividade no
fígado estiver inalterada. Isso ocorre devido ao grande aumento potencial da
biodisponibilidade associado à redução do metabolismo de primeira passa-
gem para fármacos que de modo geral exibem esse efeito em uma extensão
importante. Os antifúngicos como o cetoconazol e o itraconazol, os inibido-
res da protease do HIV (especialmente o ritonavir), os macrolídeos como a
eritromicina e a claritromicina, mas não a azitromicina, todos são potentes
inibidores da CYP3A. Determinados bloqueadores do canal de cálcio como
o diltiazém, a nicardipina e o verapamil, também inibem a CYP3A, assim
como um componente do suco de toranja. Muitos inibidores da CYP3A
também reduzem a função da glicoproteína P, de modo que as interações
medicamentosas podem envolver um mecanismo duplo. Até a distribuição
de fármacos que não são significativamente metabolizados, porém são elimi-
nados por transporte mediado pela glicoproteína P, também pode ser alterada
por um inibidor da CYP3A. Por exemplo, o comprometimento da excreção
de digoxina pela quinidina e por um grande número de outros fármacos sem
relação é causado pela inibição da glicoproteína P. Para a CYP2D6, a
quinidina e os inibidores seletivos da recapiação da serotonina são inibidores
potentes que podem produzir fenocópia. Em contrapartida, outros fármacos
são inibidores mais gerais do metabolismo catalisado pelo citocromo P450.
Por exemplo, a amiodarona, a cimetidina (mas não a ranitidina), a paroxetina
e a fluoxetina reduzem a atividade metabólica de várias isoformas da CYP.
As enzimas metabólicas da fase I, exceto as do citocromo P450, também
podem ser inibidas pela administração de fármacos, como exemplificado
pelo efeito potente do ácido valpróico na epóxido-hidrolase microssômica, e
pela inibição da xantina-oxidase pelo alopurinol, que pode resultar em toxi-
cidade potencialmente fatal para pacientes recebendo 6 -mercaptopurina con-
comitantemente.
Indução do metabolismo dos fármacos. A modulação positiva da ativi-
dade de metabolização de fármacos geralmente ocorre pelo aumento da
transcrição genética após exposição prolongada a um agente indutor, embora
a estabilização pela CYP2E1 da proteína contra a degradação seja o principal
mecanismo. Como resultado, as conseqüências da indução levam um tempo
considerável para aparecer totalmente, c f inibição do metabolismo. Além do
mais, as conseqüências da indução são aumento da taxa de metabolismo,
aumento do metabolismo oral de primeira passagem e redução da biodispo-
nibilidade, bem como diminuição correspondente da concentração plasmáti-
ca do fármaco, todos fatores que reduzem a exposição do fármaco. Em
contraste, no caso dos fármacos metabolizados em metabólitos ativos ou
reativos, a indução pode estar associada ao aumento dos efeitos ou da
toxicidade do fármaco, respectivamente. Em alguns casos, um fármaco pode
induzir tanto o metabolismo de outros compostos como seu próprio metabo-
lismo; essa auto-indução ocorre com o anticonvulsivante carbamazepina.
Em muitos casos envolvendo indução, a dose do fármaco alterado tem de ser
aumentada para manter o efeito terapêutico. É particularmente o caso quando
a indução é extensa após a administração de um indutor altamente eficaz; na
realidade, as mulheres são orientadas a utilizar uma alternativa aos contra-
ceptivos orais para a contracepção durante o tratamento com rifampicina
porque sua eficácia não pode ser garantida. O risco terapêutico associado à
indução metabólica é mais critico quando a administração do agente indutor
é interrompida enquanto se mantém a mesma dose do fármaco que estava
sendo administrado. Nesse caso, à medida que o efeito indutor desaparece,
as concentrações plasmáticas do segundo fármaco irão aumentar, a menos
que haja redução da dose, com um aumento no potencial de efeitos adversos.
Os indutores geralmente são seletivos para certas subfamílias e isofor-
mas do CYP. mas ao mesmo tempo várias outras enzimas podem sofrer
simultaneamente modulação positiva por um mecanismo molecular comum.
14
Por exemplo, os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos derivados de po-
luentes ambientais, fumaça de cigarro e carnes defumadas produzem uma
indução acentuada da família de enzimas CYP1A tanto no fígado como em
outros locais do corpo, envolvendo a ativação do receptor aril-hidrocarbone-
to (AhR) no citosol, que interage com outra proteína reguladora, a AhR
translocadora nuclear (Arnt); o complexo funciona como um fator de trans-
crição para fazer a modulação positiva da expressão da CYP1 A. Além disso,
a expressão de enzimas de fase II como UGT, GST e NAD(P)H: quinona
oxidorredutase aumenta simultaneamente. Um tipo semelhante de mecanis-
mo receptor envolvendo o receptor X do pregnano (PXR) está envolvido na
indução da CYP3A por uma ampla gama de agentes químicos diferentes,
incluindo fármacos como rifampicina e rifabutina, barbitúricos e outros
anticonvulsivantes, alguns glicocorticóides e até mesmo medicamentos al-
ternativos como a erva-de-São João. Os últimos fármacos também podem
alterar outras isoformas da CYP; por exemplo, a rifampicina e a carbamaze-
pina induzem a CYP1A2, a CYP2C9 e a CYP2C19. O uso crônico de álcool
também leva à indução enzimática, especialmente à da CYP2E1; entre os
alcoólatras, o risco de efeitos adversos hepatotóxicos do paracetamol é mais
alto devido à formação do metabólito reativo iV-acetil-/?-benzoquinoneimina
mediada pela CYP2E1.
Fatores mórbidos. Como o fígado é o principal local de enzimas meta-
bolizadoras de fármacos, a disfunção desse órgão nos pacientes com hepati-
te, doença hepática por álcool, cirrose biliar, esteatose hepática e hepatocar-
cinomas pode levar potencialmente ao comprometimento do metabolismo
dos fármacos. Em geral, a gravidade da lesão hepática determina a extensão
da redução do metabolismo; infelizmente, os exames de função hepática de
rotina têm pouco valor para essa avaliação. Além do mais, mesmo nos casos
de cirrose grave, a extensão do comprometimento é de apenas aproximada-
mente 30%-50% da atividade dos pacientes sem doença hepática. No entan-
to, a biodisponibilidade oral dos fármacos que sofrem intenso metabolismo
hepático de primeira passagem pode estar duas a quatro vezes aumentada na
doença hepática, o que, junto com a presença prolongada dos fármacos 1 1 0
corpo, aumenta o risco de exacerbação das respostas farmacológicas e dos
efeitos adversos. Parece que as isoformas do citocromo P450 são mais
alteradas pela doença hepática que as enzimas que catalisam as reações de
fase II como as glicuronosiltransferases.
A insuficiência cardíaca grave e o choque podem levar tanto à diminui-
ção da perlusão hepática como ao comprometimento metabólico. O melhor
exemplo disso é a redução em quase duas vezes do metabolismo da lidocaína
na insuficiência cardíaca, também acompanhada por uma alteração na distri-
buição de amplitude semelhante. Como resultado, a dose de ataque e a de
manutenção de lidocaína utilizadas para tratar arritmias cardíacas em tais
pacientes são substancialmente diferentes daquelas utilizadas nos pacientes
sem essa afecção.
Idade e sexo. As isoformas funcionais do citocromo P450 e, em menor
grau, as enzimas do metabolismo de fase II aparecem cedo no desenvolvi-
mento fetal, porém seus níveis, mesmo ao nascimento, são menores do que
os encontrados no período pós-natal. Tanto as enzimas de fase I como as de
fase II começam a amadurecer gradativamente após as primeiras 2-4 sema-
nas após o parto, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as
diferentes enzimas. Desse modo, os recém-nascidos e os lactentes são capa-
zes de metabolizar os fármacos com relativa eficácia, mas geralmente em
uma taxa mais lenta que os adultos. Uma exceção a isso é o comprometimen-
to da glicuronidação da bilirrubina ao nascimento, que contribui para a
hiperbilirrubinemia dos recém-nascidos. A maturidade completa parece
ocorrer na segunda década de vida, com um lento declínio subseqüente
associado ao envelhecimento. Infelizmente, poucas generalizações são pos-
síveis diante da extensão da importância clínica dessas alterações relaciona-
das com a idade em cada paciente. Isso é particularmente verdadeiro para os
pacientes idosos que, devido a várias doenças, podem tomar um grande
número de fármacos, muitos dos quais podem produzir interações medica-
mentosas. Além disso, 0 aumento da sensibilidade dos órgãos-alvo e o
comprometimento dos mecanismos de controle fisiológico complicam ainda
mais o uso de fármacos na população de idosos. As enzimas do metabolismo
de fase I parecem ser mais alteradas que aquelas que catalisam as reações de
fase II. No entanto, as alterações muitas vezes são modestas com relação a
outras causas de variação interindividual metabólica. Em contrapartida, no
caso dos fármacos que apresentam um grande efeito de primeira passagem,
até mesmo uma pequena redução da capacidade metabólica pode aumentar
significativamente a biodisponibilidade oral. O uso de fármacos nos idosos,
Seção I PRINCÍPIOS GERAIS
portanto, geralmente exige reduções moderadas na posologia e atenção para
a possibilidade de exacerbação das respostas farmacodinâmicas.
Muitos exemplos indicam que o tratamento farmacológico e/ou a respos-
ta a certos fármacos possam ser diferentes entre homens e mulheres. Tam-
bém foram observadas diferenças relacionadas com o sexo na atividade do
metabolismo de fármacos, especialmente o catalisado pela CYP3A. No
entanto, tais diferenças são pequenas e desprezíveis diante de outros fatores
envolvidos na variação interindividual do metabolismo. Uma exceção a essa
generalização é a gestação, em que ocorre indução de certas enzimas do
metabolismo dos fármacos no segundo e no terceiro trimestres. Como resul-
tado, a posologia pode ter de ser aumentada durante esse período e voltar a
seus níveis anteriores após o parto. Isso é particularmente importante no
tratamento de pacientes com convulsões utilizando fenitoína durante a ges-
tação. Muitos contraceptivos orais também são inibidores potentes e irrever-
síveis das isoformas da CYP através de um mecanismo de inativação suicida.
F A R M A C O C IN É T IC A C L ÍN IC A
U rn a h ip ó te se fu n d a m e n ta ] d a fa rm a co c in étic a c lín ica é que
e x iste um a re la çã o e n tre os e feito s fa rm a co ló g ico s de um fárm aco e
um a c o n ce n tra ç ão a lc an ç á v el do fá rm a co (p. ex ., no sang ue ou plas-
m a). T al h ip ó te se foi d o c u m e n tad a p ara m u ito s fárm aco s, em bora
p ara a lg u n s fá rm a co s não ten h a sid o o b se rv ad a q u a lq u e r relação
c la ra ou sim p le s e n tre o efeito fa rm a co ló g ico e a co n cen tração plas-
m ática. N a m aio ria d o s caso s, co m o re p re se n tad o na Fig. 1.1, a
c o n ce n tra ç ão de um fá rm a co na c irc u la ç ã o sistê m ic a estará relacio-
nada co m a c o n c e n tra ç ã o do fá rm a co em seu s locais de ação. O
e feito fa rm a co ló g ico re su lta n te p o d e se r o e feito c lín ico desejado,
um e feito tó x ic o ou, em a lg u n s caso s, um efeito não relacionado
com a e fic ác ia tera p ê u tic a ou co m a to x icid ad e. A farm acocinética
c lín ica ten ta fo rn ec e r tanto um a re la çã o q u a n titativ a entre a dose e
o e fe ito c o m o u m a e s tru tu ra p a ra in te r p r e ta r as d o sa g e n s das
c o n ce n tra ç õ es de fá rm a co s nos líq u id o s b io ló g ico s. A im portância
da fa rm a co c in étic a no a te n d im e n to ao p a cien te se b aseia na m elhora
da e fic ác ia tera p ê u tic a que p ode se r o b tid a p ela a p licação de seus
p rin cíp io s ao e sc o lh e r e m o d ific a r a p osologia.
A s d iv ersas v a riá v eis fisio ló g ic as e fisio p ato ló g ic as que deter-
m inam o a ju ste da d o se p ara c ad a p a cien te freq ü en tem en te o fazem
em fu n ção da m o d ific aç ão de p arâm etro s farm aco cin ético s. O s qua-
tro p a râm etro s m ais im p o rta n te s são: a depuração, a m edida da
e fic á c ia do c o rp o na e lim in a ç ã o do fárm aco ; o volume de distribui-
ção, a m ed id a do a p are n te e sp a ço d o co rp o d isp o n ív el p ara con ter o
fárm aco ; a m eia-vida de elim inação, a m edida da taxa de rem oção
do fárm aco do co rp o ; e a biodisponibilidade , a fração de fárm aco
a b so rv id o tal e qual na c irc u la ç ão sistêm ica. D e m en o r im portância
são as taxas de d isp o n ib ilid ad e e d istrib u iç ã o do agente.
D e p u ra ç ã o
A d e p u raç ão é o c o n ce ito m ais im p o rta n te q u e p recisa ser con-
sid e rad o q u a n d o se p lan e ja um e sq u e m a racio n al p ara a adm inistra-
ção p ro lo n g a d a d e fá rm a co s. O m éd ic o c o stu m a q u e rer m anter
c o n ce n tra ç õ es e stáv e is de fárm aco em um a ja n ela terapêutica asso-
c ia d a à e fic á c ia te ra p ê u tic a e a u m a to x ic id ad e m ínim a. A dm itindo-
se u m a b io d isp o n ib ilid a d e total, a e sta b ilid a d e será alcan çad a qu an-
do a tax a de e lim in a ç ã o do fá rm a co fo r igual à tax a de adm inistração
do fárm aco:
Velocidade da dose = CL ■Css (1.1)
o n d e CL é a d e p u raç ão da c irc u la ç ão sistê m ic a e Css é a concentra-
ção estáv el do fárm aco . D esse m odo, se a co n ce n tra ç ão estável
d e se ja d a do fá rm a co no p la sm a ou san g u e fo r co n h ec id a , a taxa de
d e p u raç ão do fá rm a co p elo p a cien te irá d ita r a tax a na qual o fárm a-
c o d ev e se r a d m in istrad o .
O c o n ce ito d e d e p u ra ç ã o é e x tre m a m en te útil na farm aco cinéti-
c a c lín ica , d e v id o ao seu v a lo r para um d e te rm in a d o fárm aco ser
c o n stan te na faix a d e c o n c e n tra ç õ es e n co n trad a s na clínica. Isso é
I FARMACOCINÉTICA
v erdade p orqu e os siste m a s p ara a e lim in a çã o de fá rm a co s, c o m o as
en zim as de m eta b o liza ç ão e os tran sp o rta d o res, de m odo geral não
estão satu rad o s e, p ortan to , a tax a a b so lu ta de e lim in a çã o do fárm a-
co é fu n d a m e n ta lm e n te u m a fu n ç ão lin ear de sua c o n ce n tra ç ão plas-
m ática. U m a afirm aç ã o id ên tica é a de que a e lim in a çã o da m aio ria
dos fárm aco s segue u m a c in é tic a de p rim e ira ordem — u m a fr a ç ã o
co n stante d o fárm aco no c o rp o é e lim in a d a p o r u n id ad e de tem p o.
Se os m ecan ism o s de e lim in a çã o de d e te rm in a d o fá rm a co ficarem
satu rados, a c in é tic a se a p ro x im a d a o rdem zero — um a q u a n tid a d e
co n stante do fárm aco é e lim in a d a p or u n id ad e de tem p o . N esse
caso, a d e p u ração irá variar seg u n d o a c o n ce n tra ç ão do fárm aco,
freq ü en tem en te de a co rd o co m a se g u in te eq u ação:
CL - vm/{K m + O ( 1.2)
onde K„, re p re se n ta a c o n ce n tra ç ão na qu al é a lc an ç a d a m etade da
taxa m áxim a de e lim in a çã o (em un id ad es de m assa /v o lu m e) e vm é
igual à tax a m áxim a de e lim in a çã o (em u n id ad es de m assa/tem p o ).
Essa e q u ação é a n álo g a à e q u ação de M ic h ae lis-M en te n p ara a
c in ética e n zim ática. O p lan e jam en to da p o so lo g ia p a ra e sses fá rm a -
cos é m ais c o m p lex o que q u a n d o a e lim in a çã o é de p rim e ira ordem
e a d ep u raç ão ind ep en d e da c o n ce n tra ç ão do fá rm a co (v er ad ian te).
Os p rin cíp io s de d e p u raç ão do fárm aco são se m elh an te s àq u eles
da fisiolog ia renal, o nde, p o r e x em p lo , a d e p u raç ão da c re a tin in a é
d efinida co m o a ta x a de e lim in a çã o d a c rea tin in a na u rin a re la tiv a à
sua c o n ce n tra ç ão plasm ática. N o nível m ais sim p les, a d e p u raç ão de
um fá rm a co é sua tax a de e lim in a çã o p o r to d as as vias reg u lad as
pela c o n ce n tra ç ão do fárm aco, C, em alg u m líquid o co rp o ral:
CL = taxa de elim inação/C (1.3)
desse m odo, q u an d o a d e p u raç ão é co n stan te, a tax a de e lim in a çã o
do fárm aco é d iretam e n te p ro p o rcio n a l à c o n ce n tra ç ão do m esm o.
É im p o rtante o b se rv ar que a d e p u raç ão não indica q u a n to do fá rm a -
co está sen do rem o v id o m as, em vez disso , o v o lu m e do líquido
b iológico, co m o san g u e ou p lasm a, do qual o fárm aco terá de ser
co m p letam en te rem o v id o p a ra se r e lim in ad o . A d e p u raç ão é e x p re s-
sa em v olum e p o r u nidade de tem p o . A d e p u raç ão g e ralm e n te ain d a
é d efin id a c o m o d ep u raç ão sa n g u ín ea (CL/,), d ep u raç ão p lasm á tic a
(CLp) ou d e p u ra ç ã o b a se a d a na c o n c e n tra ç ã o de fá rm a co livre
( CLU), d ep en d e n d o d a c o n ce n tra ç ão m ed ida (Q * Cp ou C u).
A d e p u ração atra v és de d iv erso s ó rg ão s de e lim in a çã o é c o m p le -
m entar. A e lim in a çã o dos fárm acos p o d e o c o rre r co m o re su lta d o de
p rocessos renais, h ep ático s ou em o u tro s órg ãos. A d iv isão da taxa
de e lim in ação p o r c ad a ó rg ão p ela c o n ce n tra ç ão de fárm aco (p. ex.,
c o n ce n tra ç ão p la sm á tic a ) irá d e m o n stra r a d e p u raç ão re sp ec tiv a
pelo órgão em questão. A o serem so m ad as, essa s d e p u raç õ es se p a -
radas rep re se n tarã o a d e p u raç ão sistêm ica:
CLrenaf + CLhepáticu + CLoutras — CL (1.4)
outras vias de e lim in a çã o p o d eriam in clu ir a da sa liv a ou a do suor,
a secreção no trato intestinal e o m eta b o lism o em o u tro s locais.
A depuração sistêmica pode ser determinada em estado de equilíbrio
utilizando a Equação (1.1). Para uma dose única de um fármaco com biodis-
ponibilidade total e cinética de eliminação de primeira ordem, a depuração
sistêmica pode ser determinada pelo equilíbrio de massa e a integração da
Equação ( 1.3) no tempo.
CL = Dose/A UC (1.5)
onde a AUC é a área total sob a curva descrevendo a concentração de fármaco
na circulação sistêmica em função do tempo (de zero ao infinito).
Exemplos. No Apêndice II, a depuração plasmática da cefalexina é
descrita como 4,3 m í. m in ' 1 ■kg-1, com 90% do fármaco excretado inaltera-
15
dos na urina. Para um homem de 70 kg, a depuração do plasma seria de
300 mí/min, com a depuração renal respondendo por 90% dessa eliminação.
Em outras palavras, o rim é capaz de excretar cefalexina em uma taxa tal que
é completamente removida (depurada) de aproximadamente 270 m í de plas-
ma por minuto. Como se costuma admitir que a depuração permanece cons-
tante em um paciente estável, a taxa de eliminação de cefalexina irá depender
da concentração do fármaco no plasma [Equação (1.3)]. O propranolol é
depurado do sangue em uma taxa de 16 rnt • min - 1 - kg- 1 (ou 1 . 1 2 0 mí/min
em um homem de 70 kg), quase exclusivamente pelo fígado. Assim, o fígado
é capaz de remover a quantidade de fármaco contida em 1 . 1 2 0 m(. de sangue
por minuto. Embora o fígado seja o principal órgão de eliminação, a depura-
ção plasmática de alguns fármacos excede a taxa de fluxo plasmático (e
sanguíneo) para esse órgão. Muitas vezes isso ocorre porque a distribuição
do fármaco rapidamente para os eritrócitos e a taxa de fármaco liberado para
o órgão de eliminação são consideravelmente maiores do que a esperada pela
dosagem de sua concentração plasmática. A relação entre a depuração plas-
mática e sanguínea em estado de equilíbrio é dada por:
CLp Ci, Crbc
( 1.6 )
cLb = c : = 1+H
portanto, a depuração do sangue pode ser estimada pela divisão da depuração
plasmática pelo índice de concentração do fármaco do sangue para o plasma,
obtido pelo conhecimento hematócrito (H = 0,45) e pelo índice entre os
eritrócitos e o plasma. Na maioria dos casos, a depuração do sangue será
menor do que o fluxo sanguíneo no fígado (1,5 í/m in) ou, se também houver
excreção renal, que a soma dos fluxos dos dois órgãos de eliminação. Por
exemplo, a depuração plasmática do tacrolimo, cerca de 2 í/m in, é duas
vezes maior do que a taxa do fluxo sanguíneo hepático, excedendo até o fluxo
sanguíneo do órgão, apesar do fato de o fígado ser o local predominante do
extenso metabolismo desse fármaco. No entanto, após levar em consideração
a extensa distribuição do tacrolimo para os eritrócitos, sua depuração do
sangue é de apenas cerca de 63 m<?/min. na verdade um fármaco de depura-
ção lenta em vez de rápida, como poderia ser interpretado pelo valor da
depuração plasmática. Algumas vezes, no entanto, a depuração do sangue
pelo metabolismo ultrapassa o fluxo sanguíneo hepático, o que indica um
metabolismo extra-hepático. No caso do esmolol (11,9 Urcnn), o valor de
depuração sanguínea é maior do que o débito cardíaco, porque o fármaco é
metabolizado de modo eficaz pelas esterases presentes nos eritrócitos.
Outra definição de depuração é útil para a compreensão dos efeitos das
variáveis patológicas e fisiológicas na eliminação dos fármacos, particular-
mente no que diz respeito a um determinado órgão. A taxa de apresentação
do fármaco para o órgão é o produto do fluxo sanguíneo (Q) e da concentra-
ção arterial do fármaco (Ca ), e a taxa de saída do fármaco do órgão é o
produto do fluxo sanguíneo e da concentração venosa do fármaco (Cy). A
diferença entre estas taxas em estado de equilíbrio é a taxa de eliminação do
fármaco:
Taxa de elim inação = Q ■Ca - Q - C y (1.7)
= Q(C a - C y)
A divisão da Equação (1.7) pela concentração de fármaco penetrando no
órgão de eliminação, CA, resulta na expressão da depuração do fármaco pelo
órgão em questão:
Ca - C y
CL(jrg(lo — Q =Q E ( 1.8)
CA
A expressão (Ca - Cy)/CA na Equação (1. 8 ) pode ser referida como a taxa de
extração do fármaco (E).
Depuração hepática. O s c o n ce ito s d e se n v o lv id o s na E q uação
( 1 . 8 ) têm im p lica çõ e s im p o rta n te s p a ra os fárm aco s elim in a d o s pelo
fígado. C o n sid e ra r um fá rm a co re m o v id o de m od o e ficaz p o r p ro-
c esso s h ep ático s — m eta b o lism o e/ou ex cre çã o do fárm aco na bile.
N esse c aso , a c o n ce n tra ç ão de fá rm a co no san g u e que d eixa o fígado
se rá b aix a, a tax a de e x tra çã o será p ró x im a d a u n id ad e e a d e p u ração
do fá rm a co do sa n g u e se rá lim itada p elo fluxo san g u ín eo hepático.
O s fárm a co s d e p u rad o s com e fic iê n c ia p e lo fíg ad o (p. ex., fárm acos
16
no A p ê n d ice II c o m d e p u raç ão sistê m ic a m aio r q u e 6 m ^ • m in -1 •
kg-1 , co m o d iltiaz ém , im ip ra m in a, lid o caín a, m o rfin a e p ro p ran o lo l)
têm sua tax a de e lim in a ç ã o re strita, não p elo s p ro c esso s in tra -h ep á -
ticos, m as p e la tax a na qual p o d em se r tran sp o rta d o s p elo san g u e
p ara o fígado.
Também foram consideradas outras complexidades. Por exemplo, as
equações apresentadas anteriormente não levam em conta a ligação do fár-
maco aos componentes do sangue e dos tecidos, nem permitem uma estima-
tiva da capacidade intrínseca do fígado de eliminar o fármaco sem as limita-
ções impostas pelo fluxo sanguíneo, denominada depuração intrínseca. Em
termos bioquímicos e em condições de primeira ordem, a depuração intrín-
seca é a medida da taxa dos parâmetros cinéticos de Michaelis-Menten para
os processos de eliminação, i. e., vm/K m. Foram propostas extensões das
relações da Equação (1.8) para incluir expressões de ligação protéica e
depuração intrínseca por meio de vários modelos de eliminação hepática (ver
Morgan e Smallwood, 1990). Todos esses modelos indicam que, quando a
capacidade do órgão de eliminação de metabolizar o fármaco é grande em
comparação à taxa de apresentação do fármaco, a depuração será próxima do
fluxo sanguíneo do órgão. Pelo contrário, quando a capacidade metabólica
for pequena com relação à taxa de apresentação do fármaco, a depuração será
proporcional à fração de fármaco livre no sangue e à depuração intrínseca do
fármaco. A avaliação desses conceitos permite a compreensão de muitos
resultados experimentais possivelmente intrigantes. Por exemplo, a indução
enzimática ou a doença hepática podem alterar a taxa de metabolismo do
fármaco em um sistema isolado de enzimas hepáticas microssômicas, porém
não alterar a depuração no organismo como um todo. Para um fármaco com
alta taxa de extração, a depuração é limitada pelo fluxo sanguíneo, e as
alterações na depuração intrínseca por indução enzimática ou doença hepá-
tica devem ter pouco efeito. Do mesmo modo, para os fármacos com altas
taxas de extração, as alterações na ligação protéica devidas a doença ou
interações por ligação competitiva devem ter pouco efeito na depuração. Em
contraste, mudanças na depuração intrínseca e na ligação protéica afetarão a
depuração de fármacos com baixa depuração intrínseca e em conseqüência,
taxa de extração, mas alterações no fluxo sanguíneo teriam pouco efeito
(Wilkinson e Shand, 1975).
Depuração renal. A d e p u raç ão renal de um fá rm a co lev a ao seu
a p are cim en to co m o tal na u rin a; as a lte ra ç õ es nas p ro p ried a d es
fa rm a co c in étic a s dos fárm a co s p o r d o e n ç a ren al tam b ém p o d e m ser
e x p lic ad a s em term o s de c o n c e ito s de d e p u raç ão . N o e n ta n to , as
co m p lica çõ e s re la cio n a d as com filtra çã o , se c re ç ão a tiv a e re a b so r-
ção dev em se r c o n sid era d as. A tax a de filtra çã o de um fá rm a co
d e p en d e do v o lu m e de líq u id o filtra d o no g lo m é ru lo e d a c o n c e n -
tração de fárm aco livre no p lasm a, j á q u e o fá rm a co lig ad o às
p ro teín as não é filtrado . A tax a d e se c re ç ão de um fá rm a co p elo rim
irá d e p en d e r da d e p u raç ão in trín se c a d o fárm aco p e lo s tra n s p o rta -
d o res e n v o lv id o s na se c re ç ão a tiv a c o n fo rm e a lte ra d o p ela ligação
do fárm aco às p ro teín as p lasm á tic as, p elo g rau de sa tu raç ão d e sses
tran sp o rta d o res e p ela tax a de lib e raç ã o do fá rm a co no local da
secreção . A lém disso, os p ro c esso s e n v o lv id o s na re a b so rç ã o do
fárm aco a p a rtir d o líq u id o tu b u la r d ev em se r c o n sid era d o s. A s
in flu ên cias das a lte ra ç õ es em lig ação p ro téica , flu x o sa n g u ín eo e a
q u a n tid a d e de n é fro n s fu n c io n a is são a n álo g o s aos e x em p lo s d ad o s
a n te rio rm e n te p a ra a e lim in a ç ã o h ep ática.
Distribuição
Volume de distribuição. O v o lu m e é o se g u n d o p a râm etro
fu n d am en tal útil ao c o n sid e ra r os p ro c esso s de d istrib u iç ã o d o s
fárm aco s. O v o lu m e de d istrib u iç ão (V) re la c io n a a q u a n tid a d e de
fá rm a co no co rp o com a c o n ce n tra ç ão de fá rm a co (C ) no san g u e ou
p lasm a, d e p en d e n d o do líqu id o d o sad o . E sse v o lu m e não se refere
n e ce ssa ria m e n te a u m v o lum e fisio ló g ic o id en tific áv e l, p orém m e -
ra m e n te ao v olu m e líquido qu e se ria n e c e ssá rio p ara c o n te r to d o o
fárm aco no co rp o na m esm a c o n c e n tra ç ã o qu e no san g u e ou p lasm a:
V = quantidade de fárm aco no corpo/C (1.9)
Seção l PRINCÍPIOS GERAIS
O volume de distribuição de um fármaco, portanto, reflete a extensão em
que ele está presente nos tecidos extravasculares. O volume plasmático típico
de um homem de 70 kg é de 3 £, o volume sanguíneo é de cerca de 5,5 o
volume de líquido extracelular fora o plasma é de 1 2 f. e o volume de água
corporal total é de aproximadamente 42 L No entanto, muitos fármacos
apresentam volumes de distribuição muito acima desses valores. Por exem-
plo, se houver 500 p.g de digoxina no corpo de uma pessoa de 70 kg, seria
observada uma concentração plasmática de aproximadamente 0,75 ng/m£.
Ao dividir a quantidade de fármaco no corpo pela concentração plasmática,
se obtém um volume de distribuição para a digoxina de cerca de 650 í, ou
um valor quase 1 0 vezes maior do que o volume corporal total de um homem
de 70 kg. Na verdade, a digoxina se distribui preferencialmente para o tecido
muscular e adiposo, e para seus receptores específicos, deixando uma quan-
tidade muito pequena de fármaco no plasma. Para os fármacos extensamente
ligados às proteínas plasmáticas, mas que não se ligam aos componentes
teciduais, o volume de distribuição irá se aproximar do volume plasmático.
Em contrapartida, certos fármacos têm grandes volumes de distribuição,
embora a maior parte do fármaco na circulação esteja ligada à albumina,
porque esses fármacos também são seqüestrados em outros locais.
O v o lu m e de d istrib u iç ã o p o d e v a ria r a m p la m e n te , dependendo
dos g ra u s re la tiv o s de lig a ç ão às p ro teín as p lasm á tic as e teciduais,
do c o e fic ie n te d e p a rtiçã o lip íd ica do fá rm a co etc. C o m o se poderia
e sp e ra r, o v o lu m e d e d istrib u iç ã o d e d e te rm in a d o fá rm a co pode ser
d ife re n te em fu n ção d a idad e, do sex o , d a c o m p le iç ão física do
p a cien te e d a p re sen ç a de d oença.
D iv e rso s term o s de v o lu m e são c o m u m e n te u tiliza d o s para des-
c re v e r a d istrib u iç ã o d o fá rm a co , ten d o sido d e riv a d o s de várias
m an eiras. O v o lu m e de d istrib u iç ã o d e fin id o na E q u ação (1.9) con-
sid e ra o c o rp o c o m o um ú n ico c o m p a rtim e n to h o m o g ên eo. Neste
m odelo de com partim ento único, to d a a a d m in istra ç ã o de fárm acos
o c o rre d ire ta m e n te no c o m p a rtim e n to c en tral e su a d istrib u ição é
in sta n tâ n e a atra v és d o v o lu m e (VO. A d e p u raç ão do fárm aco desse
c o m p a rtim e n to o c o rre d e m o d o d e p rim e ira o rd em , co m o definido
na E q u aç ão (1 .3 ); q u e r d izer, a q u a n tid a d e de fá rm a co elim in ad a por
u n id a d e d e tem p o d e p en d e d a q u a n tid a d e (c o n ce n tra çã o ) do fárm a-
co no c o m p a rtim e n to c o rp o ra l. A Fig. 1.44 e a E q u aç ão (1.10)
d e sc re v e m a re d u çã o da c o n c e n tra ç ã o p la sm á tic a co m o tem po para
um fá rm a co in tro d u z id o n e sse c o m p a rtim en to .
C = (dose/V) ■exp(-kt) (1-10)
o n d e k é a tax a c o n sta n te de e lim in a ç ã o re fle tin d o a fração do
fá rm a co re m o v id a d o c o m p a rtim e n to p o r u n id a d e de tem po. Essa
tax a c o n sta n te é in v ersam en te p ro p o rcio n a l à m eia -v id a do fárm aco
(k = 0 ,6 9 3 /fi/2).
O m o d elo ideal de c o m p a rtim e n to ú n ico d isc u tid o an terio rm en -
te não d e sc re v e to d a a e v o lu ç ã o tem p o ral da c o n ce n tra ç ão plasm á-
tica. O u seja, c e rto s re serv a tó rio s tec id u a is p od em se r diferenciados
do c o m p a rtim e n to c en tral e a c o n c e n tra ç ã o d e fá rm a co parece dim i-
n u ir de um m o d o q u e p ode se r d e sc rito p o r m ú ltip lo s term o s expo-
n e n ciais (ver Fig. 1.4,8). T o d av ia, o m o d elo de c o m p a rtim en to úni-
co é su fic ie n te p a ra se r a p lic ad o à m aio ria de situ aç õ es clín icas para
a m aio r p arte d o s fárm aco s.
Taxa de distribuição dos fármacos. A queda multiexponencial observa-
da para um fármaco eliminado do corpo pela cinética de primeira ordem
resulta das diferenças nas taxas de estabilização do fármaco nos tecidos. A
taxa de estabilização depende do índice de perfusão da razão de perfusão do
tecido com relação à distribuição do fármaco no tecido. Em muitos casos,
grupos de tecidos com razões semelhantes de perfusão/distribuição se esta-
bilizam todos fundamentalmente na mesma taxa, de modo que só se observa
uma fase de distribuição aparente (queda rápida inicial da concentração,
como na Fig. 1.45). É como se o fármaco iniciasse em um volume “central”,
consistindo em reservatórios plasmálicos e teciduais nos quais o fármaco se
estabiliza rapidamente e se distribui em um volume “final”, ponto em que as
concentrações plasmáticas diminuem de um modo linear em log com uma
taxa constante de k (ver Fig. 1.46).
1 FARMACOCINÉTICA
Se o padrão ou a razão do fluxo sanguíneo para vários tecidos se alterar
em uma pessoa ou for diferente entre as pessoas, as taxas de distribuição
tecidual do fármaco também irão se alterar. No entanto, as alterações no
fluxo sanguíneo também podem fazer com que alguns tecidos originalmente
do volume “central” se estabilizem suficientemente mais lentamente de
A maiores concentrações (e maior efeito) em tecidos como o cérebro e o
2 E
<1
08
'< <
< CL
cc.<r
c
z ^
LU O
O Q
z
o determinado após a administração de uma única dose de fármaco por via
o intravenosa ou oral (na qual a dose deve ser corrigida quanto à biodisponibi-
TEM PO (h)
B estar distribuído durante o estado de equilíbrio se o fármaco existisse em
< complicada que a Equação (1.11), mas é factível (Benet e Galeazzi, 1979). É
o
t-
■ < t
S s
^ °
9 <°
i<
cc.<
z ^
w O
O Q
z farmacocinéticos no Apêndice II, dependendo da disponibilidade na literatu-
O ra publicada.
O
TEM PO (h)
Fig. 1.4 Curvas de concentração plasmática/tempo após a administração
intravenosa de um fármaco (500 mg) em um homem de 70 kg.
• A. Neste exemplo, as concentrações do fármaco são dosadas no plasma 2 h
após a administração da dose. O gráfico em semilogaritmo da concentração
plasmática versus tempo parece indicar que o fármaco é eliminado de um
único compartimento por um processo de primeira ordem [Equação (1.10)],
com uma meia-vida de 4 h (k = 0,693//i/2 = 0,173 h_l). O volume de distribui-
ção (V) pode ser determinado pelo valor de Cp obtido por extrapolação para
t = 0 (C® = 16 lag/mí). O volume de distribuição [Equação (1.9)] para o
modelo de um compartimento é de 31,3 i ou 0,45 <?/kg ( V = dose/C^). A
depuração desse fármaco é de 90 m//min; para o modelo de um compartimen-
to, CL = kV. B. A amostra antes de 2 h indica que, na verdade, o fármaco segue
uma cinética multiexponencial. A meia-vida de distribuição terminal é de 4 h,
a depuração é de 84 mí/min [Equação (1.5)], Várea é de 29 í [Equação (1.11)],
e V„ é de 26,8 t. O volume de distribuição inicial ou “central” do fármaco (Vj
= dose/C^) é de 16,1 L O exemplo escolhido indica que a cinética multicom-
partimental pode passar despercebida quando a amostra precoce é negligen-
ciada. Nesse caso em particular, há um erro de apenas 10% na estimativa de
depuração quando as características multicompartimentais são ignoradas. A
cinética multicompartimental de muitos fármacos pode ser observada durante
períodos significativos de tempo e a falha em considerar a fase de distribuição
pode levar a erros importantes das estimativas de depuração e da previsão da
posologia apropriada. Do mesmo modo, a diferença entre o volume de distri-
buição “central” e outros termos que refletem uma distribuição mais ampla é
importante para a decisão da estratégia da dose de ataque.
17
modo que só aparecem no volume “final” . Isso significa que os volumes
centrais parecerão variar uos estados patológicos que provocam aVvcração do
fluxo sanguíneo regional. Após uma dose intravenosa em aplicação rápida,
as concentrações plasmáticas do fármaco podem ser mais altas nos indiví-
duos com má perfusão (p. ex., choque) que seriam caso a perfusão fosse
melhor. Essas altas concentrações sistêmicas podem, por sua vez, levar a
coração, cuja perfusão geralmente alta não foi reduzida pela alteração hemo-
dinâmica. Desse modo, o efeito de um fármaco em diversos locais de ação
pode ser variável, dependendo da perfusão desses locais.
Termos de volume de m ulticom partim entos. Dois termos diferentes
foram utilizados para descrever o volume de distribuição de fármacos que
sofrem redução multiexponencial. O primeiro, denominado Va-reü, é calcula-
do como a razão de depuração com relação à taxa de diminuição da concen-
tração durante a fase (final) de eliminação da concentração logarítmica
versus a curva temporal:
dose
( 1 . 11 )
Várea = » = '
k-AUC
A avaliação por esse parâmetro é direta e o termo do volume pode ser
lidade). No entanto, outro volume de distribuição de multicompartimento
pode ser mais útil, especialmente quando os efeitos dos estado patológico na
farmacocinética devem ser determinados. O volume de distribuição em
estado de equilíbrio (V„) representa o volume no qual um fármaco pareceria
todo o volume na mesma concentração que a encontrada no líquido dosado
(plasma ou sangue). Após uma dose intravenosa, a avaliação de Vss é mais
mais difícil estimar Vss após uma dose oral. Embora a Váreaseyd um parâme-
tro conveniente e facilmente calculado, varia quando a taxa constante de
eliminação do fármaco se altera, mesmo quando não houve alterações no
espaço de distribuição. Isso ocorre porque a taxa de redução da concentração
termina! do fármaco no sangue ou plasma depende não apenas da depuração,
mas também das taxas de distribuição do fármaco entre os volumes “central”
e “final”. A Vss não sofre tal desvantagem. Ao utilizar a farmacocinética para
tomar decisões sobre a posologia, as diferenças entre V^reat geralmente
não são importantes. Apesar disso, ambas estão descritas no quadro de dados
Meia-vida
A m eia -v id a (t 1/2) é o tem p o n e ce ssá rio p a ra as co n ce n tra ç õ es
p lasm á tic as ou a q u a n tid a d e de fá rm a co no co rp o serem redu zidas
em 50% . N o c aso m ais sim p le s, o m o d elo de c o m p a rtim en to ú nico
(F ig. 1.4A), a m eia -v id a p o d e se r ra p id a m e n te d e te rm in a d a e u tili-
z ad a p ara to m a r d e cisõ e s so b re a p o so lo g ia. N o entan to , co m o in di-
c a d o na Fig. 1.48, as c o n ce n tra ç õ es p lasm á tic as do fárm aco m uitas
v ezes seg u em um p a d rão de d e c lín io m u ltiex p o n e n cia l; p o d e-se
e n tã o c a lc u la r do is ou m ais term o s d e m eia-v id a.
Antigamente, a meia-vida que costumava ser registrada correspondia à
fase de eliminação de log linear terminal. No entanto, à medida que se
alcançou maior sensibilidade nas análises, as menores concentrações dosa-
das pareceram representar meias-vidas terminais cada vez mais longas. Por
exemplo, é observada uma meia-vida terminal de 53 h para a gentamicina
(versus um valor de 2-3 h com maior relevância clínica apresentado no
Apêndice II) e o ciclo biliar é provavelmente responsável pelo valor terminal
de 120 h da indometacina (comparado com a meia-vida de 2,4 h listada no
Apêndice II). A relevância dessa meia-vida em particular pode ser definida
em termos da fração de depuração e do volume de distribuição relacionados
com cada meia-vida, e se as concentrações plasmáticas ou quantidades de
fármaco no corpo estão mais bem relacionadas com as medidas de resposta.
Os valores únicos de meia-vida dados para cada fármaco no Apêndice II
foram escolhidos por representarem a meia-vida de maior relevância clínica.
E stu d o s in ic iais das p ro p ried a d es fa rm a co c in étic a s d os fá rm a -
co s nas d o e n ça s fo ram c o m p ro m etid o s p o r c o n fia r na m eia-v id a
18
co m o a ú n ica m ed id a d as a lte ra ç õ es da d istrib u iç ã o d e fárm acos.
O b serv a-se a tu a lm e n te q u e a m eia -v id a é um p a râm etro d eriv a d o
que se altera em fun ção tan to d a d e p u raç ão co m o d o v o lu m e de
d istrib u ição . U m a re la çã o a p ro x im a d a ú til e n tre a m eia -v id a com
re le v ân c ia c lín ica , a d e p u raç ão e o v o lu m e de d istrib u iç ã o em estad o
de eq u ilíb rio é d a d a por:
t m = 0,693 • VSS/C L ( 1. 12)
A d e p u raç ão é a m edid a da c a p a cid a d e c o rp o ral de e lim in a r um
fárm aco ; p o rtan to , à m ed id a qu e a d e p u raç ão d im in u i, d e v id o a um
p ro c esso p ato ló g ico , p o r e x em p lo , seria e sp e ra d o qu e a m eia -v id a
a u m en tasse. N o entan to , essa re la çã o re cíp ro ca só é v á lid a q u an d o
a d o e n ça não a lte ra o v o lu m e d e d istrib u iç ão . P o r e x em p lo , a m eia-
v id a do d iazep am a u m e n ta com a idade; no e n tan to , não é a sua
d ep u raç ão q u e se a lte ra em fu n ç ão da idade, m as o v o lu m e de
d istrib u iç ão (K lo tz et al., 1975). D e m o d o se m elh an te , as a lte ra ç õ es
na lig ação p ro téica do fárm aco p odem a lte ra r sua d e p u raç ão , assim
co m o seu v o lu m e de d istrib u iç ão , lev a n d o a a lte ra ç õ es im p re v isí-
v eis da m eia -v id a em fu n ção da d o en ça. A m eia -v id a d a to lb u ta m i-
da, p o r e x em p lo , d im inu i nos p a cien te s co m h e p atite virai agu d a,
e x atam e n te o o p o sto do q u e se p o d e ria e sp erar. A d o e n ç a a lte ra a
ligação p ro téica do fá rm a co tan to no p lasm a co m o nos tec id o s, não
p ro v o c an d o a lte ra ç õ es no vo lu m e de d istrib u iç ão , p o rém a u m e n ta n -
do a d e p u raç ão , p o rq u e há m aio res q u a n tid a d es p re sen te s de fá rm a -
co livre (W illia m s et a i , 1977).
E m b o ra p o ssa se r um m au in d ic a d o r d a e lim in a çã o de fárm acos,
a m eia -v id a fo rn ece u m a b o a in d ic a çã o d o tem p o n ece ssá rio para
a lc an ç a r o e stad o de e q u ilíb rio após o in íc io ou a a lte ra ç ão de um
esq u e m a p o so ló g ico (i. e., q u atro m eia s-v id as p a ra o b te r a p ro x im a -
d a m e n te 9 4% de um n ov o e stad o de e q u ilíb rio ), o tem p o de re m o ç ão
de um fá rm a co do c o rp o e m eio s de a v a lia r o in te rv alo ad eq u a d o
en tre as d o ses (ver ad ian te).
Estado de equilíbrio. A E q uação (1.1) in dica q u e um e stad o de
equ ilíb rio da c o n ce n tra ç ão acab a sen d o alc an ç a d o q u an d o um fá rm a -
co é a d m in istrad o em um a tax a constante. N esse po nto, a e lim in ação
do fárm aco (o pro d uto da d e p u ração e d a con cen tração ; E q uação
[ 1.3]) será igual à sua taxa de disp o n ib ilid ad e. E ste c o n ce ito tam bém
se esten d e às do ses in term iten tes (p. ex., 250 m g de fárm aco a cada
8 h). D uran te cada in terv alo de dose a c o n ce n tra ç ão de fárm aco
au m en ta e dim inui. E m e stad o de eq u ilíb rio , to d o o ciclo se rep ete de
m odo id ên tico em c ad a interv alo. A E q u aç ão (1.1) tam b ém é a p lic á -
vel para as d oses in term iten tes, m as a gora descreve a c o n cen tração
m édia de fárm aco (C ÍS) d u ra n te um intervalo de doses. A p o so lo g ia
em estado de e q u ilíb rio está ilu stra d a na Fig. 1.5.
Extensão e taxa de biodisponibilidade
Biodisponibilidade. É im p o rta n te d ife re n c ia r e n tre a tax a e a
e x te n sã o d a ab so rçã o d o fárm aco e a q u a n tid a d e de fá rm a co que
fin alm en te alc an ç a a c irc u la ç ã o sistê m ic a, c o m o d isc u tid o a n te rio r-
m ente. A q u a n tid a d e de fárm aco q u e a lc an ç a a c irc u la ç ã o sistê m ic a
d e p en d e não a p en a s da d o se a d m in istrad a , m as tam b ém d a fração
d a d ose, F, qu e é a b so rv id a e e sc ap a de q u a lq u e r e lim in a ç ã o de
p rim e ira p a ssa g em . E sta fraç ã o m u itas v ezes é d e n o m in a d a biodis-
ponibilidade. A s ra zõ e s p ara a a b so rçã o in co m p leta já foram d isc u -
tidas. D a m esm a fo rm a, co m o o b se rv ad o a n te rio rm e n te , se o fá rm a -
co fo r m eta b o liza d o no e p ité lio in testinal ou no fíg ad o , ou ex cre ta d o
na b ile, p arte do fárm aco ativ o a b so rv id o do trato d ig e stiv o será
e lim in a d a an te s de p o d e r a lc an ç a r a c irc u la ç ã o g eral e se r d istrib u í-
d a para seu s locais d e ação.
Conhecendo-se a taxa de extração (EH) de um fármaco através do fígado [ver
Equação (1.8)], é possível prever a disponibilidade oral máxima (Fmc^ , admi-
tindo-se que a eliminação hepática ocorra após os processos de primeira ordem:
F/iiáx — 1 F][ — 1 (C^Aé/ráíicú/ôhepáticâ) (1.13)
Seção I PRINCÍPIOS GERAIS
Assim, se a depuração hepática do fármaco for grande com relação ao
fluxo sanguíneo hepático, a extensão da disponibilidade será pequena quan-
do o fármaco for administrado por via oral (p. ex., lidocaína). Essa redução
da disponibilidade existe em função do local fisiológico no qual ocorre a
absorção, com nenhuma modificação de dose melhorando a disponibilidade
em condições de cinética linear. A absorção incompleta e/ou o metabolismo
intestinal após uma dose oral irão, na prática, reduzir esse valor máximo de
F previsto.
Q u a n d o os fárm a co s são a d m in istrad o s p or um a via sujeita a
p e rd a p o r p rim e ira p a ssa g em , as e q u aç õ es ap rese n tad a s anterior-
m en te c o n te n d o os term o s dose ou velocidade da dose [Equações
(1.1), (1.5 ), (1 .1 0 ) e (1.11)] tam b ém têm de in clu ir o term o biodis-
p o n ib ilid a d e F , de m od o que a d o se ou v e lo c id ad e da d ose disponí-
vel se jam u tiliza d as. P o r e x em p lo , a E q u ação (1.1) é m odificada
para:
F • velocidade da dose = CL ■C ? (1.14)
Taxa de absorção. E m b o ra a tax a de ab so rçã o do fárm aco não
in flu e n cie de um m o do g eral a m éd ia d a c o n ce n tra ç ão de equilíbrio
no p lasm a, p o d e in flu e n c ia r a tera p ia fa rm a co ló g ica . Se um fárm aco
fo r ra p id a m e n te a b so rv id o (p. ex., a do se a d m in istrad a em infusão
in tra v en o sa rá p id a ) e tiv e r uin v o lu m e “ c e n tra l” peq u en o , a concen-
traç ão de fá rm a co será in ic ialm en te alta. A se g u ir dim inuirá à me-
d id a q u e o fá rm a co seja d istrib u íd o p ara seu v o lu m e “fin al” (maior)
(ver Fig. 1A B ). Se o m esm o fárm aco fo r d istrib u íd o m ais lentam en-
te (p. ex., p o r in fu sã o lenta), será d istrib u íd o à m edida que for
a d m in istra d o , as c o n c e n tra ç õ e s m áx im as se rão m ais baixas e irão
Estado de equilíbrio
2 -, • Obtido após aproxim adam ente quatro meios-tempos
• Tempo até o estado de equilíbrio independente da
dose [utilizada]
í \
O
><
O
<
cc
I- 1-
z
LU
o
2
/ C oncentrações em estado de equilíbrio J
O / • Proporcionais a dose/intervalos de doses
o • Proporcionais a F/CL
Flutuações
Proporcionais ao intervalo de doses/meio-tempo
Prejudicadas pela absorção lenta
---------- 1------------ 1------------ 1------------1----------- 1------
1
TEMPO (múltiplos do meio-tempo de eliminação)
Fig. 1.5 Relações farmacocinéticas fundamentais para a administração
repetida de fármacos.
• A linha cinza é o padrão de acúmulo de fármaco durante a administração
repetida de um fármaco em intervalos iguais ao seu meio-tempo de elimina-
ção, quando a absorção é 1 0 vezes mais rápida que a eliminação. A medida
que a taxa de absorção aumenta, a concentração máxima se aproxima de 2 e a
mínima se aproxima de 1 durante o estado de equilíbrio. A linha contínua
representa o padrão durante a administração de uma dose equivalente por
infusão intravenosa contínua. As curvas se baseiam no modelo de um compar-
timento.
Concentração média (C„) quando o estado de equilíbrio é alcançado
durante a administração intermitente de fármacos:
_ F ■dose
C = ----------
“ CL ■T
onde F = biodisponibilidade fracionária da dose c T = intervalo entre as doses
(tempo). Pela substituição da taxa de infusão por F • dose/T, a fórmula é
equivalente à Equação (1.1) e fornece a concentração mantida em estado de
equilíbrio durante a infusão intravenosa contínua.
I FARMA COCINÉTICA
oc o rre r m ais tarde. A s a p rese n taç õ es de lib eração c o n tro lad a são
pro jetad as p ara fo rn ec e r u m a tax a de ab so rçã o lenta e m an tid a, de
m odo a p ro d u z ir um perfil m en o r de flu tu a çã o c o n ce n tra ç ão plas-
m ática-tem p o d u ra n te os in te rv a lo s e n tre ás d o ses, c o m p a rad a s com
as a p rese n taç õ es de lib e raç ã o m ais im ed iata. D e term in a d o fá rm a co
pode a g ir de m odo a p ro d u z ir e feito s d e se já v eis e in d esejáv e is em
diverso s locais no co rp o , e as taxas de d istrib u iç ã o de fárm aco s
nesses locais p o dem não ser iguais. A in te n sid a d e re la tiv a d esses
d iferen tes e feito s d e um fárm aco po de assim v a ria r tran sito riam en te
q u an d o sua tax a de a d m in istraç ão fo r alterada.
F a rm a c o c in é tic a n ã o -lin e a r
A não-linearidade na farmacocinética (i. e., alterações em parâmetros
como depuração, volume de distribuição e meia-vida, em função da dose ou
da concentração do fármaco) geralmente ocorre por saturação da ligação
protéica, metabolismo hepático ou transporte ativo renal do fármaco.
Ligação protéica saturável. À medida que a concentração molar do
fármaco aumenta, a fração livre acabará por aumentar também (já que todos
os locais de ligação se tornam saturados), o que em geral só ocorre quando
as concentrações plasmáticas do fármaco estão na faixa de dezenas a milha-
res de microgramas por milímetro. Para um fármaco metabolizado pelo
fígado com uma baixa taxa de depuração intrínseca/extração, a saturação da
ligação protéica no plasma irá provocar o aumento tanto de V como da
depuração, à medida que as concentrações do fármaco aumentam; a meia-
vida pode assim permanecer constante [ver Equação (1.12)]. Para um tal
fármaco a Css não irá aumentar de modo linear à medida que a taxa de
administração do fármaco aumentar. Para os fármacos que sofrem depuração
com altas taxas de depuração intrínseca/extração, a Css pode permanecer
linearmente proporcional à taxa de administração do fármaco. Nesse caso, a
depuração hepática não seria alterada e o aumento de V aumentaria o meio-
tempo de desaparecimento pela redução da fração de fármaco total no corpo
liberada para o fígado por unidade de tempo. A maioria dos fármacos cai
entre esses dois extremos e os efeitos da ligação protéica não-linear podem
ser difíceis de prever.
E lim inação saturável. Neste caso, a equação de Michaelis-Menten
[Equação (1-2)] geralmente descreve a não-linearidade. Todos os processos
ativos são indubitavelmente saturáveis, porém irão parecer lineares se os
valores das concentrações de fármaco encontradas na prática forem muitos
inferiores à Km. Quando ultrapassam a K„„ observa-se uma cinética não-li-
near. As principais conseqüências da saturação do metabolismo ou do trans-
porte são opostas às da saturação da ligação protéica. Quando ambas as
situações estão presentes ao mesmo tempo, elas podem praticamente cance-
lar o efeito uma da outra e surpreendentemente resultar em uma cinética
linear, como ocorre em uma certa faixa de concentração com o ácido salicí-
lico.
O metabolismo saturável torna o metabolismo oral de primeira passa-
gem menos esperado (elevação de F), e há maior aumento fracionado em C „
que o aumento fracionado correspondente na taxa de administração do fár-
maco. Este último pode ser observado com mais facilidade ao substituir a
Equação (1.2) pela Equação (1.1) e resolvendo para a concentração de
equilíbrio:
velocidade da dose • Km
C ss = ■ (1.15)
- velocidade da dose
À medida que a velocidade da dose se aproxima da taxa de eliminação
máxima (v,„), o denominador da Equação (1.15) se aproxima de zero e a Css
aumenta de modo desproporcional. Como a saturação do metabolismo não
deve ter efeito no volume de distribuição, a depuração e a taxa relativa de
eliminação do fármaco diminuem à medida que a saturação aumenta; portan-
to, o log da curva de níveis plasmáticos-tempo é côncavo e decrescente até o
metabolismo se tornar suficientemente dessaturado e tiver ocorrido elimina-
ção de primeira ordem. Deste modo, o conceito de uma meia-vida constante
não é aplicável ao metabolismo não-linear ocorrendo nas faixas habituais de
concentração clínica. Conseqüentemente, alterar a velocidade da dose com
um metabolismo não-linear é difícil e imprevisível, já que o estado de
equilíbrio resultante é alcançado mais lentamente e, o mais importante, o
efeito é desproporcional à alteração da velocidade da dose.
A fenitoína oferece o exemplo de um fármaco para o qual o metabolismo
se torna saturado na faixa de concentração terapêutica ( ver Apêndice II). A
19
Km (5-10 mg/t) é tipicamente próxima da extremidade mais baixa da faixa
terapêutica (10-20 m g/í). Para algumas pessoas, especialmente crianças, a
Km pode ser até de 1 m g /t Se, para esta pessoa, a concentração-alvo for de
15 mg/t, e esta for obtida com uma velocidade da dose de 300 mg/dia, então,
pela Equação (1.15), a v,„ será de 320 mg/dia. Para tal paciente, uma dose
10% aquém da ótima (i. e., 270 mg/ dia) produziria uma Css de 5 mg/l, bem
abaixo do valor desejado. Contrariamente, uma dose 10% acima da ótima
(330 mg/dia) excederia a capacidade metabólica (em 10 mg/dia) e causaria
um longo e lento, porém infinito, aumento da concentração até haver toxici-
dade. A dose não pode ser controlada de modo tão preciso (menos de 10%
de erro). Portanto, nos pacientes para os quais a concentração-alvo de feni-
toína é mais de 10 vezes maior do que a K,„, a alternância de tratamento
ineficaz e toxicidade é quase inevitável. Para um fármaco como a fenitoína,
com baixo índice terapêutico e exibindo metabolismo não-linear, a monito-
ração farmacológica terapêutica (ver adiante) é extremamente importante.
E s tr a té g ia e o tim iz a ç ã o d o s e s q u e m a s p o so ló g ico s
A p ó s a a d m in istraç ão de u m a d o se de fá rm a co , seus efeito s
g e ralm e n te m o stram um p a d rão tem p o ral c a ra c te rístic o (Fig. 1.6). O
in ício do e feito é p re ce d id o p o r um p e río d o d e atraso , após o qual a
a m p litu d e do e feito cresc e até o m áx im o e a se g u ir d eclin a; se não
for a d m in istra d a o u tra do se, o e feito a ca b ará p o r d e sap arecer. Tal
e v o lu ç ão tem p o ral re fle te a lte ra ç õ es na c o n ce n tra ç ão do fárm aco
d e te rm in a d as p ela fa rm a c o c in é tic a de sua ab so rção , su a d istrib u iç ão
e sua e lim in a çã o . C o n se q ü e n te m en te, a in te n sid a d e do efeito de um
fá rm a co e stá re la c io n a d a com su a c o n c e n tra ç ã o acim a de um a con-
CEM para
respostas
Efeito m áxim o adversas
Início do
efeito Janela
terapêutica
Intensidade
CEM para
a resposta
Duração da ação • desejada
Tempo
Fig. 1.6 Características temporais dos efeitos dos fármacos e relação
com a janela terapêutica
• Há um período de lapso antes que a concentração de fármaco ultrapasse a
concentração eficaz mínima (CEM) para o efeito desejado. Após o início da
resposta, a intensidade do efeito aumenta à medida que o fármaco continua a ser
absorvido e distribuído. Isso alcança um máximo, a partir do qual a eliminação
do fármaco leva a uma diminuição da intensidade do efeito que desaparece
quando a concentração do fármaco cai abaixo da CEM. Conseqüentemente, a
duração da ação de um fármaco é determinada pelo período de tempo durante
o qual as concentrações permanecem acima da CEM. Existe uma CEM seme-
lhante para cada resposta adversa e, se a concentração de fármaco ultrapassá-la,
haverá toxicidade. Desse modo. o efeito terapêutico deve ser o de obter e manter
concentrações dentro da janela terapêutica para a resposta desejada, com um
mínimo de toxicidade. A resposta ao fármaco abaixo da CEM para o efeito
desejado será subterapêutica e, enquanto acima da CEM, para os efeitos adver-
sos, a probabilidade de toxicidade irá aumentar. O aumento ou a diminuição da
dose de fármaco alteram a curva de resposta para cima ou para baixo da escala
de intensidade, sendo utilizados para modular o efeito do fármaco. O aumento
da dose também prolonga a duração da ação do fármaco, mas com o risco de
aumentar a probabilidade de efeitos adversos. Conseqüentemente, a menos que
o fármaco não seja tóxico (p. ex., penicilinas), o aumento da dose não é uma boa
estratégia para aumentar a duração da ação de um fármaco. Em vez disso, deve
ser administrada outra dose de fármaco para manter as concentrações nos
limites da janela terapêutica.
20
cen traç ã o m ín im a efic az , e n q u a n to a d u ra çã o d e sse e feito é um
reflex o da e x te n sã o de tem p o no q u al o nível de fá rm a co e stá a cim a
d esse valor. E m geral, tais c o n sid e ra ç õ e s se ap licam tan to ao s e fe i-
to s d e se ja d o s c o m o ao s in d e se ja d o s (a d v erso s) d o s fá rm a co s e,
co m o resu ltad o , e x iste u m a ja n e la te ra p êu tica re fle tin d o a faixa de
c o n ce n tra ç ão e fic az sem to x ic id ad e in ac eitáv e l. C o n sid e ra ç õ e s se -
m elh an tes se ap lic am a p ó s v á ria s d o se s asso c iad a s ao tratam e n to
p ro lo n g ad o ; p ortan to , e la s d e te rm in a m a q u a n tid a d e e a freq ü ê n c ia
de a d m in istraç ão d os fá rm a co s p a ra se o b te r o e feito tera p êu tico
ótim o. Em g eral, o lim ite in ferio r d a fa ix a te ra p ê u tic a p arece ser
a p ro x im ad a m en te igual à c o n c e n tra ç ã o do fá rm a co q u e p ro d u z c e r-
ca de m etade do m aio r e feito tera p êu tico p o ssív el, e o lim ite su p e -
rio r da faix a tera p êu tica é tal que ap en as 5 % -1 0 % d o s p a cien te s
ap rese n tarã o e feito s tóx ico s. P ara a lg u n s fá rm a co s, isso p o d e sig n i-
fica r que o lim ite su p e rio r d a fa ix a é de a p en a s d u a s v ezes o lim ite
in ferior. E v id e n tem en te , e sses v alo res p o d e m ser m uito v a riá v eis e
alg u n s p a cien te s p o d em se b e n e fic ia r m u ito de c o n c e n tra ç õ e s do
fárm aco qu e u ltra p assa m a faix a tera p êu tica , e n q u an to o u tro s p o -
d em so fre r to x ic id ad e im p o rta n te c o m v alo res m u ito m ais baix o s.
P ara um n ú m ero lim itad o de fá rm a co s, a lg u n s de seu s e feito s
são fa cilm e n te m en su ráv e is (p. ex., p re ssã o arterial, g lic e m ia), o
qu e pode ser u tiliza d o p a ra o tim iz a r a d o se m ed ian te u m a a b o rd a -
gem do tip o ten ta tiv a e erro . M esm o n este caso ideal, su rg em a lg u -
m as q u e stõ es q u a n titativ as, c o m o com que fre q ü ê n c ia e q u a n to a l-
tera r a dose, o q u e em g eral p o d e se r d e te rm in a d o de a co rd o com
reg ras sim p le s b a se ad a s nos p rin cíp io s d isc u tid o s (p. ex ., a lte ra r a
d o se em não m en o s de 5 0% e ab aix o de 3 ou 4 m eia s-v id as). D e
m odo a lte rn a tiv o , a lg u n s fá rm a co s a p rese n tam m u ito p o u c a to x ic i-
dad e re la cio n a d a com a d o se e c o stu m a -se d e se ja r e fic á c ia m áxim a.
N o caso de tais fá rm a co s, d o ses bem a cim a da m éd ia n e ce ssá ria irão
asse g u ra r a e fic ác ia (caso seja p o ssív e l) e p ro lo n g a r a a çã o do fá r-
m aco. E ssa e stratég ia de “d o se m áx im a ” é tip ic am en te u tiliza d a
p ara as p e n ic ilin as e a m aio ria do s a n ta g o n istas d o s re ce p to re s (3-
ad ren érg ico s.
N o e n ta n to , os e fe ito s de m uito s fárm a co s são d ifíc eis de m ed ir
(ou o fárm aco é a d m in istrad o p a ra p ro fila x ia), a to x ic id ad e e a
in eficá c ia c o n stitu e m risco s p o ten c iais e/o u o ín d ic e tera p ê u tic o é
b aixo. E m tais caso s, as d o se s d ev em se r rig o ro sa m e n te titu lad a s e
a d o se d e fá rm a co se r lim ita d a p ela to x ic id ad e e não p e la e ficácia.
D esse m odo, o o b jetiv o tera p êu tico é o de m a n te r n ív eis d e estad o
de e q u ilíb rio nos lim ites d a ja n e la tera p êu tica . P ara a m aio ria dos
fárm acos, as c o n ce n tra ç õ es re ais asso c iad a s a e ssa faix a alm e ja d a
não são, e não p re cisa m ser, c o n h ec id a s. B asta c o m p re e n d e r qu e a
e fic ác ia e a to x ic id ad e g e ralm e n te d e p en d e m d a c o n c e n tra ç ã o e
co m o as d o ses e a freq ü ê n c ia de a d m in istra ç ã o d o fá rm a co alte ra m
seus níveis. N o e n tan to , p ara um p e q u en o n ú m ero de fá rm a co s, p ara
os q u a is há u m a p e q u e n a d if e r e n ç a (2 ou 3 v e z e s ) e n tr e as
c o n c e n tra ç õ es e fic az e s e tó x ic a s (p. ex., d ig o x in a , teo filin a , lido caí-
na, a m in o g lic o síd eo s, c ic lo sp o rin a e a n tic o n v u lsiv a n te s), foi d e fin i-
da u m a faix a de c o n c e n tra ç ã o p lasm á tic a a sso c ia d a a u m a te ra p ê u -
tica eficaz. N esse caso, a e stra té g ia de d e te rm in a r u m n ív el-alv o é
sen sata, na qual é e sc o lh id a um a c o n c e n tra ç ã o de e stad o de e q u ilí-
brio d e se ja d a (alv o ) do fá rm a co (g e ra lm e n te no p lasm a ) a sso c iad a
a e fic á c ia e e feito s tó x ic o s d e sp rez ív eis, sen d o c o m p u ta d a u m a do se
q u e se e sp e ra q u e a lc an c e e sse s valo res. A s c o n ce n tra ç õ es de fá rm a -
co s são m ed id as su b seq ü e n tem en te e a p o so lo g ia é a ju sta d a q u a n d o
n ece ssá rio p a ra se a p ro x im ar o m áx im o p ossív el do alv o ( ver ta m -
b ém C ap. 3).
Dose de manutenção. N a m aioria das situações clínicas, os fárm a-
cos são adm inistrados em um a série de doses repetidas ou em infusão
contínua para m anter o estado de equilíbrio da concentração de fárm aco
associada à jan e la terapêutica. D esse m odo, o cálculo da dose de m a-
nutenção adequada é um objetivo prim ário. Para m anter o estado de
equilíbrio escolhido, ou concentração-alvo, a taxa de adm inistração do
Seção I PRINCÍPIOS GERAIS
fárm aco é ajustada de m odo que a taxa de entrada seja igual à taxa
de perda, relação j á d efinida nas E quações (1.1) e (1.14), sendo
expressa aqui em term os da concentração-alvo desejada:
Velocidade da dose = C„ alvo ■CL/F (1.16)
Se o m éd ic o e sc o lh e r a c o n c e n tra ç ã o d e se ja d a de fárm aco no
p la sm a e c o n h e c e r a d e p u ra ç ã o e a b io d isp o n ib ilid a d e d esse fárm a-
co em d e te rm in a d o p a cien te , é p o ssív el c alc u la r a d o se e o intervalo
de d o se s a p ro p ria d o s.
Exemplo. A digoxina oral deve ser utilizada como dose de manutenção
para “digitalizar” gradativamente um paciente de 69 kg com insuficiência
cardíaca congestiva. Uma concentração plasmática em estado de equilíbrio de
1,5 ng/mí? é escolhida como alvo adequado. Com base no fato que a depuração
de creatinina do paciente (CL^r) é de 1 0 0 mí/min, a depuração da digoxina
pode ser estimada a partir dos dados [encontrados] no Apêndice II.
C L = 0,88 C L c r + 0,33 • m in —
- 11 •
. kg
L -o - 1
= 0,88 x 100/69 + 0,33 m £ ■m -\ . kg-i
= 1 , 6 nu? • m in - 1 • kg - 1
= H O m í ■m in - 1 = 6 , 6 t ■h - 1
A Equação (1.16) é utilizada então para calcular a velocidade da
dose apropriada, sabendo que a biodisponibilidade oral da digoxina é de 70%
(F = 0,7).
V elocidade da dose = Cp alvo ■C L /F
= 1,5 ng • m ^_l x 1,6/0,7 m í • min - 1 • kg - 1
= 3,43 ng • m in - 1 • kg - 1
= 236 ng ■m in - 1 para um paciente de 69 kg
= 236 ng • m in - 1 x 60 m in x 24 h
= 340 p g = 0,34 m g/24 h
Na prática, a velocidade da dose seria arredondada para a dose mais
próxima, quer 0,375 mg/24 h, que resultaria em uma concentração plasmáti-
ca de equilíbrio de 1,65 ng/m í (1,5 x 375/340), ou 0,25 mg/24 h, que
forneceria um valor de 1,10 ng/m^ (1,5 x 250/340).
Intervalo entre as doses para doses intermitentes. Em geral, não são
desejadas acentuadas flutuações nas concentrações entre as doses. Se a
absorção e a distribuição fossem instantâneas, a flutuação das concentrações
de fármaco entre as doses seria regida inteiramente pela meia-vida de elimi-
nação do fármaco. Se o intervalo entre as doses (T) escolhido fosse igual à
meia-vida, então a flutuação total seria de duas vezes, o que costuma ser uma
variação tolerável.
Considerações farmacodinâmicas modificam esse fato. Se um fármaco
for relativamente atóxico, dc modo que a concentração muitas vezes maior
do que a necessária para a terapia possa ser facilmente tolerada, pode-se
utilizar a estratégia de dose máxima e o intervalo entre as doses pode ser
muito maior do que a meia-vida de eliminação (por conveniência). A meia-
vida da amoxicilina é de aproximadamente 2 h, mas freqüentemente são
administradas doses maiores a cada 8 ou 1 2 h.
No caso de alguns fármacos com uma faixa terapêutica estreita, pode ser
importante estim ar as concentrações máxima e mínima que irão ocorrer em
determinado intervalo entre as doses. A concentração mínima em estado de
equilíbrio Cis. pode ser razoavelmente determinada usando-se a Equação
(1.17):
F ■dose/V „
Css. min = ----------- —j z r ■exp (-k T ) (1.17)
1 - exp ( - k T )
onde k é igual a 0,693 dividido pela meia-vida plasmática de relevância
clínica e T é o intervalo entre as doses. O termo exp(-kT) é, na verdade, a
fração da última dose (corrigida pela biodisponibilidade) que permanece no
corpo ao final de um intervalo entre as doses.
Para os fármacos que apresentam cinética multiexponencial e que são
administrados por via oral, a estimativa da concentração máxima em estado
de equilíbrio Css nu-,x envolve um conjunto complicado de constantes expo-
nenciais de distribuição e absorção. Se esses termos forem ignorados para
várias doses orais, pode-se facilmente prever uma concentração máxima em
estado de equilíbrio omitindo o termo exp(-kT) do numerador da Equação
 1 FARMACOCINÉTICA
(1.17) [ver Equação (1.18), adiante]. Devido à aproximação, a concentração
máxima prevista pela Equação (1.18) será maior do que a observada de fato.
Exemplo. No paciente com insuficiência cardíaca congestiva discutido
anteriormente, foi calculada uma dose de manutenção oral de 0,375 mg/24 h
de digoxina para se obter uma concentração plasmática média de 1,65 ng/m£
durante o intervalo entre as doses. A digoxina tem um baixo índice terapêu-
tico e níveis plasmáticos entre 0 , 8 e 2 , 0 ng/m í estão geralmente associados
a eficácia e toxicidade mínima. Portanto, é importante conhecer quais as
concentrações máxima e mínima que seriam previstas com o esquema ante-
rior, o que requer primeiro a estimativa do volume de distribuição da digo-
xina com base nos dados encontrados no Apêndice II.
V„ = 3 ,1 2 CLc r + 3,84 £ ■kg " 1
= 3,12 x (100/69) + 3,84 l • kg->
= 8,4 e - kg- 1
= 580 i para um paciente de 69 kg
A associação desse valor com o da depuração da digoxina fornece uma
estimativa da meia-vida de eliminação da digoxina no paciente [Equações
( 1 - 1 ) a ( 1 - 1 2 )].
11/2 = 0,693 VSS/CL
0,693 x 580 (.
6,6 e - f r [
= 61 h
Conseqüentemente, a taxa fracionada da constante de eliminação é igual
a 0,01136 h_ 1 (0,693/61 h). As concentrações plasmáticas máxima e mínima
da digoxina podem então ser previstas pelo intervalo entre as doses. Se este
intervalo fosse de 2 dias:
F ■d o s e / Vw
C“ " “ = l - e x p ( - k T )
0,7 x 0,375 x 2 m g / 5 8 0 1
= 2,15 ng/rnf
Css.min —Css,máx ' €xp( kT) (1.19)
= (2,15 ng/m£)(0,58)
= 1,25 ng/m /’
Conseqüentemente, as concentrações plasmáticas irão sofrer flutuações
de cerca de 2 vezes, compatíveis com a semelhança do intervalo entre as
doses e a meia-vida da digoxina. Inclusive, a concentração máxima estará
acima do valor da faixa terapêutica, expondo o paciente a possíveis efeitos
adversos e, ao final do intervalo entre as doses, a concentração estará acima,
mas próxima, do limite inferior. Utilizando a mesma velocidade da dose mas
diminuindo a freqüência das doses, se obteria um perfil mais nítido da
concentração plasmática versus o tempo, mantendo um valor médio de
estado de equilíbrio de 1,65 ng/mí. Por exemplo, com uma dose de 0,375 mg
a cada 24 h, as concentrações máxima e mínima previstas seriam de 1,90 e
1,44 ng/m^, respectivamente, que são a parte superior da janela terapêutica.
Em contrapartida, a administração de uma dose mais conservadora de 0.25 a
cada 24 h produziria valores máximos e mínimos de 1,26 e 0,96 ng/m í,
respectivamente, que estariam associados a um valor de estado de equilíbrio
de 1,10 ng/mí. Evidentemente o médico deve ponderar o problema da
obediência a esquemas com doses freqüentes contra o problema dos períodos
em que o paciente pode estar sujeito a concentrações demasiado altas ou
baixas do fármaco.
D ose d e a ta q u e . A “ d o se d e a ta q u e ” é u m a ou u m a série de
doses que p o d em se r a d m in istra d a s n o in íc io d o tra ta m e n to co m o
objetivo de a lc a n ç a r ra p id a m e n te a c o n c e n tra ç ã o -a lv o . A a m p litu d e
apropriada d a d o se de a ta q u e é:
Dose de ataque = Cp alvo • Vss/F (1.20)
21
U m a d o se d e a ta q u e p o d e se r d e se já v el se o tem p o n ecessário
p a ra o b te r o e sta d o d e e q u ilíb rio p e la a d m in istra ç ã o d e um fárm aco
em u m a ta x a c o n sta n te (q u a tro m eia s-v id a s d e e lim in a ç ã o ) é longo
co m re la ç ã o às d e m a n d a s tem p o ra is d a a fec çã o tratad a . P o r e x e m -
p lo, a m e ia -v id a d a lid o c a ín a é g e ra lm e n te de 1-2 horas. A s a rrit-
m ias a p ó s in farto do m io c á rd io p o d e m e v id e n te m e n te se r fatais, não
se p o d e n d o e sp e ra r 4 -8 h o ra s p a ra o b te r u m a c o n c e n tra ç ã o tera p êu -
tic a de lid o c a ín a p e la in fu sã o d o fá rm a co n a ta x a n e ce ssá ria para
o b ter e ssa c o n c e n tra ç ã o . P o r c o n se g u in te , o uso de u m a d o se de
a ta q u e d e lid o c a ín a na u n id a d e c o ro n a ria n a é o p ad rão .
O u so de u m a d o se d e a ta q u e tam b é m a p re se n ta d e sv a n ta g en s
im p o rta n te s. P rim eiro , o in d iv íd u o sen sív el p o d e se r su b itam e n te
e x p o sto a u m a c o n c e n tra ç ã o tó x ic a d o fárm aco. A lém d isso , se o
fá rm a c o em q u e stã o tiv e r u m a m e ia -v id a lo n ga, irá d e m o ra r até a
c o n c e n tra ç ã o c air, caso os n ív eis a lc a n ç a d o s te n h a m sido e x c e ssi-
vos. A s d o se s d e a ta q u e ten d e m a se r g ra n d es e m u itas v ezes são
a d m in istra d a s ra p id a m e n te p o r v ia p a ren tera l, o q u e p o d e se r p a rti-
c u la rm e n te p e rig o so se os e fe ito s tó x ic o s o c o rre re m em fu n ç ã o das
açõ es d o fá rm a c o em lo cais o n d e há u m rá p id o e q u ilíb rio com o
p lasm a . Isso o c o rre p o rq u e a d o se d e a ta q u e c a lc u la d a com b ase na
y „ a p ó s a d istrib u iç ã o do fá rm a co é in ic ia lm e n te fo rça d a p a ra o
v o lu m e “c e n tra l” in icial e m e n o r d e d istrib u iç ã o . P o rta n to , é a c o n -
se lh áv e l d iv id ir a d o se de a ta q u e em v á ria s fraç õ e s de d o se s a d m i-
n istrad a s em um p e río d o de tem p o . A lte rn a tiv a m e n te , a d ose de
a ta q u e d e v e se r a d m in istra d a em in fu sã o in tra v e n o sa c o n tín u a d u -
ra n te um p e río d o de tem p o . O id eal é q u e se ja a d m in istra d a de m o do
e x p o n e n c ia l d e c re sc e n te p a ra re fle tir o a c ú m u lo c o n c o m ita n te da
d o se d e m a n u te n ç ã o do fá rm a co , o q u e a g o ra é te c n ic a m e n te p o ss í-
vel co m o e m p re g o de b o m b as in fu so ra s c o m p u ta d o riz a d a s.
E xem p lo . A “d ig ita liz a ç ã o ” do p a c ie n te d e sc rito a n te rio rm e n te
é g ra d u al a p en a s se fo r a d m in istra d a u m a d o se d e m an u te n ç ã o (p o r
um m ín im o de 10 d ias, co m b ase na m e ia -v id a de 61 h). P o d e-se
o b te r u m a re sp o sta m ais rá p id a (c aso seja c o n sid e ra d a n ece ssá ria
p e lo m éd ico ; ver C ap. 3 4 ) u tiliz a n d o u m a e stra té g ia de d o se de
a ta q u e e a E q u a ç ã o (1-20):
Dose de ataque = 1,5 ng • m í _1 x 580 V.10,1
= 1.243 (ig ~ 1 m g
P a ra e v ita r to x ic id ad e , e ssa d o se de a ta q u e oral, qu e tam b ém
p o d e ria se r a d m in istra d a p o r v ia in tra v en o sa, se ria a d m in istra d a em
d o se in icial de 0,5 m g se g u id a p or u m a d o se de 0 ,25 m g 6-8 h
d e p o is, c o m m o n ito ra ç ã o rig o ro sa do p a cien te . T am b ém se ria p ru -
d e n te a d m in istra r a fraç ã o final d e 0 ,25 m g d a do se, se n ecessário ,
em d u as d o se s d iv id id a s de 0 ,1 2 5 m g se p a ra d a s p o r 6-8 h p ara e v i-
ta r a d ig ita liz a ç ã o e x c e ssiv a , p a rtic u la rm e n te se h o u v e r um p lan o de
in ic iar u m a d o se o ral de m an u te n ç ã o nas p rim e iras 2 4 h d o in ício da
te ra p ia c o m d ig o x in a .
D o se in d iv id u a l. U m e sq u e m a de d o se ra cio n al se b a se ia no
c o n h e c im e n to de F, CL, e 11/2, b em c o m o em a lg u m a s in fo rm a -
ç õ es so b re as ta x a s de a b so rç ã o e d istrib u iç ã o do fá rm a co . O s e s-
q u e m a s de d o se re c o m e n d a d o s g e ra lm e n te são c o n c e b id o s p a ra o
p a cien te “ m é d io ” ; o s v a lo re s h a b itu a is p a ra os p a râm etro s de d e te r-
m in a ç ão im p o rta n te s e a ju ste s a d eq u a d o s q u e p o ssam se r n e c e ssá -
rio s d e v id o a d o e n ç a ou a o u tro s fa to re s são a p re se n ta d o s no A p ê n -
dice II. N o e n ta n to , e ssa a b o rd ag e m “ta m a n h o ú n ic o ” fa z p a ssa r
d e sp e rc e b id a a c o n sid e rá v e l, e im p re v isív el, v a ria b ilid a d e interp a-
c ie n te , g e ra lm e n te p re se n te n e sse s p a râ m e tro s fa rm a co c in étic o s.
P ara m u ito s fá rm a co s, um d e sv io -p a d rã o nos v a lo re s o b se rv a d o s de
F, CL e Vss é de c erc a d e 2 0 % , 5 0% e 30 % , re sp e c tiv a m e n te . Isso
sig n ific a q u e em 9 5 % d o tem p o a Css a lc a n ç a d a e sta rá e n tre 35% e
2 7 0% do a lv o , fa ix a in a c e ita v e lm e n te a lta p a ra um fá rm a co com
b a ix o ín d ice tera p ê u tic o . A p e rso n a liz a ç ã o d o e sq u e m a d e d o ses
p a ra d e te rm in a d o p a c ie n te é, p o rtan to , fu n d a m e n ta l p a ra o tra ta m e n -
22
to ideal. O s p rin cíp io s de fa rm a c o c in é tic a d e sc rito s fo rn ec e m u m a
b ase p ara m o d ific ar o e sq u e m a de d o se s p ara o b ter o grau d ese ja d o
de efic ác ia com um m ín im o a ceitáv el de e feito s a d v erso s. N o s caso s
em q u e a c o n c e n tra ç ã o p la sm á tic a do fárm aco p o ssa se r d o sa d a e
re la cio n a d a co m a ja n e la tera p êu tica , o b tém -se u m a o rien taç ã o ad i-
cional p ara a m o d ific aç ão das d oses. E ssa d o sag em e o a ju ste são
ap ro p ria d o s p a ra m u ito s fá rm a c o s com b aix o s ín d ices tera p êu tico s
(p. ex., g lic o síd e o s c ard íac o s, a n tia rrítm ic o s, a n tic o n v u lsiv a n te s,
teo fílin a e o utros).
M o n ito r a ç ã o fa rm a c o ló g ic a t e r a p ê u tic a
A princip al u tiliza çã o da d o sa g e m d as c o n ce n tra ç õ es d e fá rm a -
cos (em estad o de e q u ilíb rio ) é a d e re fin a r a av aliaç ão d e CL/F p ara
o p a cien te sendo tratad o (u tiliza n d o a E q u aç ão [1.14] co m o re o rg a -
nizada adiante):
CL/F (paciente) = velocidade da dose/C w (m edida) (1.21)
A nova a v aliaç ão de C L/F po de ser u tiliza d a na E q u aç ão (1.1 6 )
p ara a ju sta r a d o se de m an u te n çã o de m odo a o b te r a c o n ce n tra ç ão -
alv o alm ejad a.
Certos detalhes práticos e armadilhas associados à monitoração farma-
cológica terapêutica não devem ser esquecidos. O primeiro está relacionado
com o momento da obtenção da amostra para a dosagem da concentração de
fármacos. Se estiver sendo utilizada uma dosagem intermitente, em que
momento do intervalo entre as doses as amostras devem ser obtidas? É
preciso diferenciar entre duas utilizações possíveis da dosagem da concen-
tração de fármacos para compreender as possíveis respostas. A concentração
de um fármaco dosada em uma amostra obtida em qualquer momento duran-
te o intervalo entre as doses irá fornecer informações que podem ajudar a
avaliar a toxicidade farmacológica, o que constitui um tipo de monitoração
farmacológica terapêutica. No entanto, deve-se ressaltar que essa utilização
da concentração dosada é repleta de dificuldades devido à variabilidade
interindividual na sensibilidade ao fármaco. Quando há problemas de toxici-
dade, a concentração de fármacos é somente um dos muitos itens que servem
para interpretar a situação clínica.
As alterações nos efeitos dos fármacos podem ser retardadas com rela-
ção às alterações da concentração plasmática devido a uma baixa taxa de
distribuição ou a fatores farmacodinâmicos. As concentrações de digoxina,
por exemplo, excedem regularmente 2 ng/m í (valor potencialmente tóxico)
logo após uma dose oral, e no entanto essas concentrações máximas não
causam toxicidade; na verdade, ocorrem muito antes dos efeitos máximos.
Desse modo, as concentrações de fármacos em amostras obtidas logo após a
administração podem não ser informativas ou até enganosas.
Quando as concentrações de fármacos são utilizadas com o propósito de
ajustar esquemas de doses, as amostras obtidas logo após a administração
de uma dose são quase invariavelmente enganosas. O objetivo da obten-
ção de amostras durante o suposto estado de equilíbrio é o de modificar a
estimativa dc CL/F o, assim a escolha da dose. Concentrações pós-absortivas
precoces não refletem a depuração, sendo determinadas primariamente pela
taxa de absorção, pelo volume de distribuição “central” (em vez do estado de
equilíbrio) e pela taxa de distribuição, todas manifestações farmacocinéticas
de praticamente nenhuma relevância na escolha da dose de manutenção
prolongada. Quando o objetivo da medida é o ajuste da dose, a amostra deve
ser obtida bem depois da dose anterior — em regra logo antes da próxima
dose prevista, quando a concentração atingiu seu mínimo. Há uma exceção
a essa abordagem: alguns fármacos são quase totalmente eliminados entre as
doses e só agem durante a parte inicial de cada intervalo entre as doses. Se
houver questões sobre o fato de uma concentração eficaz do fármaco ser ou
não alcançada, uma amostra obtida logo após a dose pode ser útil. Por outro
lado, se a questão for se uma baixa depuração (como na insuficiência renal)
pode ou não causar acúmulo do fármaco, as concentrações medidas logo
antes da próxima dose irão revelar tal acúmulo, sendo consideravelmente
mais úteis para esse fim que o conhecimento da concentração máxima. Para
esses fármacos, recomenda-se portanto a determinação das concentrações
máxima e mínima.
Seção I PRINCÍPIOS GERAIS
Um segundo aspecto importante do momento de obtenção da amostra é
sua relação com o início das doses do esquema de manutenção. Quando se
administra uma dose constante, o estado de equilíbrio é alcançado apenas
após terem passado 4 meias-vidas. Se a amostra for obtida cedo demais após
o início da dose, não refletirá com precisão esse estado e a depuração do
fármaco. No entanto, para os fármacos tóxicos, se a amostra for adiada até o
estado de equilíbrio ser assegurado, o dano pode já ter ocorrido. Podem-se
oferecer algumas diretrizes simples. Quando é importante manter um contro-
le rigoroso das concentrações, a primeira amostra deve ser obtida após duas
meias-vidas (como calculado e esperado para o paciente), admitindo-se que
não foi administrada uma dose de ataque. Se a concentração já exceder 90%
da média esperada da concentração em estado de equilíbrio, a taxa de doses
deve ser reduzida pela metade, obtendo-se outra amostra após outras duas
(supostas) meias-vidas e reduzindo mais uma vez a dose pela metade se essa
amostra exceder o alvo. Se a primeira concentração não for tão alta, a taxa
inicial da dose é mantida; mesmo se a concentração for menor do que a
esperada, geralmente é sensato esperar a obtenção do estado de equilíbrio por
mais duas meias-vidas estimadas e então proceder ao ajuste da dose descrito
anteriormente.
Se a dose for intermitente, há uma terceira questão sobre o momento em
que as amostras são obtidas para a determinação da concentração do fárma-
co. Se a amostra tiver sido obtida logo antes da próxima dose, como reco-
mendado, a concentração estará em seus valores mínimos, e não médios. No
entanto, como discutido anteriormente, a concentração mínima estimada
pode ser calculada utilizando a Equação (1.14).
Se o fármaco sofrer uma cinética de primeira ordem, as concentrações
média, mínima e máxima em estado de equilíbrio têm uma relação linear
com a dose e a taxa de dose (ver Equações [1.14], [ 1.17] e [ 1.18]). Portanto,
a proporção entre a concentração medida e a almejada pode ser utilizada para
ajustar a dose de acordo com as doses disponíveis:
Css (m edida) dose (anterior)
— ----------------- = ----------------------- ( 1.22 )
Css (alm ejada) dose (nova)
No paciente descrito anteriormente recebendo 0,375 mg de digoxina a cada
24 h, por exemplo, se a concentração em estado de equilíbrio dosada encon-
trada tiver sido de 1,65 ng/m í em vez do nível desejado de 1,3 ng/mf, uma
alteração prática adequada do esquema de doses seria reduzir a dose diária
para 0,25 mg de digoxina.
Css (alm ejada)
Dose (nova) = ------------- ------- x dose (anterior)
Css (m edida)
1,3
= x 0,375 = 0,295 ~ 0,25 m g/24 h
O b e d iê n c ia à p re s c r iç ã o
Em ú ltim a in stân cia, o su c e sso tera p êu tico d e p en d e de o pacien-
te d e fato to m a r o fá rm a co de a co rd o co m o e sq u e m a prescrito —
“F á rm a c o s não fu n c io n a m se v o cê não os to m a r” . A não-obediência
ao e sq u e m a p o so ló g ico é u m a d as p rin cip ais, e freq ü en tem en te ne-
g lig e n c ia d a, ra zõ e s de fa lh a tera p êu tica , e sp e c ia lm e n te nas doenças
de trata m e n to p ro lo n g ad o com a n ti-h ip e rte n siv o s, anti-retrovirais e
a n tic o n v u lsiv a n te s. Q u a n d o não é fe ito um e sfo rço especial para
a b o rd a r e ssa q u e stão , a p en a s c e rc a de 50% dos p acien tes seguem os
e sq u e m a s p re scrito s de m o d o ra z o a v e lm e n te sa tisfató rio , aproxim a-
d a m e n te 33% o faz ap en as em p arte e c e rc a de 1 em c ad a 6 pacientes
fu n d a m e n ta lm e n te não se g u e o e sq u e m a p re scrito . É m ais comum
d e ix a r de to m a r u m a ou m ais d o ses q u e to m á -las em excesso. 0
n ú m ero de fá rm a co s não p a rec e se r tão im p o rta n te q u a n to o número
de v ezes q u e as d o se s têm d e se r lem b rad as p o r d ia (F arm er, 1999).
A re d u çã o d o n ú m ero d e o c asiõ e s de d o ses irá m e lh o ra r a obediên-
c ia ao e sq u e m a p rescrito . Ig u a lm en te im p o rta n te é a n ecessidad e de
e n v o lv e r os p a c ie n te s na resp o n sa b ilid ad e p o r su a p ró p ria saúde,
u tiliza n d o d iv ersas e stratég ia s b asead as na m elh o ra d a com unicação
q u a n to à n a tu re z a d a d o e n ç a e ao p lano tera p êu tico geral.
I FAKMACOCINÉTICA
BIBLIOGRAFIA
Benet, L.Z., and Galeazzi, R.L. Noncompartmental determination of the steady-
state volume of distribution. J. Pharm. Sci., 1979, 6H\ 1071-1074.
Farmer, K.C. Methods for measuring and monitoring medication regimen adheren-
ce in clinical trials and clinical practice. Clin. Ther., 1999. 27:1074-1090.
Kim, R.B., Fromm, M.F., Wandel, C., Leake, B„ Wood, A.J.J.. Roden, D.M., and
Wilkinson, G.R. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption
and brain entry of HIV-1 protease inhibitors. J. Clin. Invest., 1998, 101:289-
294.
Klotz, U., Avant, G.R., Hoyumpa. A., Schenker, S., and Wilkinson, G.R. The
effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam
in adult man. J. Clin. Invest., 1975, 55:347-359.
Morgan, D.J., and Smallwood, R.A. Clinical significance of pharmacokinetic
models of hepatic elimination. Clin. Pharmacokinet., 1990, 18:61-76.
Wilkinson, G.R., and Shand, D.G. Commentary: a physiological approach to
hepatic drug clearance. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, /#:377-390.
Williams, R.L., Blaschke, T.F., Meffin, P.J., Melmon, K.L., and Rowland, M.
Influence of acute viral hepatitis on disposition and plasma binding of tolbu-
tamide. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 27:301-309.
Wormhoudt, L.W., Commandeur, J.N., and Vermeulen, N.P. Genetic polymorp-
hisms of human jV-acetyltransferase, cytochrome P450, glutathione-S-transfe-
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer aos Drs. Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz e Lewis B. Sheiner, autores deste
capítulo na 9S edição de Goodman & Gilman Aí Bases Farmacológicas da Terapêutica, McGraw-Hill, Rio de
Janeiro, 1998, do qual alguns trechos foram mantidos nesta edição.
23
rase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xenobiotic metabolism and
toxicity. Crit. Rev. Toxicol., 1999. 29:59-124.
MONOGRAFIAS E ARTIGOS
Birkett, D.J. Pharmacokinetics Made Easy. McGraw-Hill, Sydney, Australia, 1998.
Carruthers, S.G.. Hoffman, B.B., Melmon, K.L., and Nierenberg, D.W., eds. Melmon
and Morelli’s Clinical Pharmacology, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 2000.
Evans, W.E., Schentag, J.J., and Jusko, W.J., eds. Applied Pharmacokinetics:
Principles o f Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed. Vancouver, WA, Applied
Therapeutics Inc., 1992.
Levy, R.H., Thummel, K.E., Träger, W.F., Hansten, P.D., and Eichelbaum, M., eds.
Metabolic Drug Interactions. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
2000 .
Parkinson, A. Biotransformation of xenobiotics. In, Casarett & Doull’s Toxicology:
The Basic Science o f Poisons, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 1996.
Pratts, W.B., and Taylor, P., eds. Principles o f Drug Action: The Basis of Pharma-
cology, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1990.
Rowland, M., and Tozer, T.N., eds. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Applications, 3rd ed. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1995.