Tema 31. Inmunidad frente a infecciones.

Bacterias extracelulares:
inmunidad y mecanismos de evasión. Microorganismos intracelulares:
Inmunidad frente a virus. Inmunidad frente a Parásitos. El sistema del
Complemento. Vacunas.

FIGURAS
- Como hemos visto, el Sistema Inmune (SI) es un conjunto coordinado
de células y moléculas capaces de eliminar patógenos.

- Los acontecimientos más importantes durante la infección son la

entrada del microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos
del huésped que suele causar lesión tisular o deterioro funcional.

- Algunos microorganismos producen enfermedad mediante la liberación

de toxinas.
- No es necesaria la activación de todo el potencial inmune en cada
momento.

- Cuando se consigue la muerte del patógeno, sus restos sirven para

"grabar" las características del mismo y proteger al huésped de futuras
infecciones (MEMORIA INMUNOLÓGICA).

Bacterias extracelulares: inmunidad y mecanismos de evasión

- Como su nombre indica, las bacterias extracelulares son capaces de

replicarse fuera de las células del huésped.

- Si una bacteria logra traspasar las barreras físicas y químicas (piel,

mucosas, lisozima...), puede llegar junto al torrente sanguíneo, donde se
enfrentará con la línea de defensa innata:

- Los mecanismos principales de la inmunidad innata frente a las

bacterias extracelulares son la activación del complemento, la
fagocitosis y la respuesta inflamatoria:

- Brevemente se puede definir el proceso de inflamación como una

serie de reacciones complejas del sistema inmune innato en los
tejidos vascularizados junto al foco de infección. Hay una
acumulación de leucocitos (polimorfonucleares, mastocitos,
macrófagos...) activados que producen una serie de proteínas
 vasoactivas y con capacidad de atraer otras células. Aunque es
una respuesta rápida con finalidad reparadora, puede causar lesión
tisular y enfermedad.

- El Complemento constituye la primera línea de defensa innata

humoral. Sin necesidad de Ac se pueden activar las
vías alternativa y de las lectinas directamente sobre la superficie
del patógeno.

- La activación continuada del complemento

genera anafilotoxinas (C3a y C5a) que
inducen inflamación atrayendo a células inmunocompetentes a la
zona de la agresión.
- Los Macrófagos constituyen la primera línea de defensa celular.
Se originan a partir de los monocitos de sangre y, posteriormente,
migran hacia los tejidos. Poseen receptores para proteínas del
complemento y porción Fc.

- Si los patógenos consiguen atravesar los epitelios y llegan hasta

el tejido conectivo subepitelial, son fagocitados por los
macrófagos con o sin opsonización.

- La capacidad fagocítica puede incrementarse por IFN.

- El macrófago también puede producir un gran número de

citoquinas (TNF, IL-1, IL-6, IL-12…) y moléculas con
capacidad bactericida.
- Al mismo tiempo, tanto el macrófago como otras células
(Langerhans, por ejemplo) pueden presentar antígenos
bacterianos a linfocitos CD4 para activar la respuesta inmune
específica.
- También se pueden activar otras células residentes en los tejidos
y con capacidad de producir y atraer gran número de células
inmunocompetentes en un tiempo muchísimo más corto que los
macrófagos: Los Mastocitos.

- La inflamación conlleva los siguientes efectos:

- Incremento del diámetro vascular (enrojecimiento zonal).

- Aumento de la permeabilidad vascular (hinchazón y dolor).

 - Inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las
células endoteliales.

- Inducción en el endotelio de la expresión de moléculas que

provocan la coagulación (local) de la sangre (tapona los
capilares e impide que la infección entre en la corriente
sanguínea y se disemine). Se obliga al patógeno a tomar la
vía linfática hasta un ganglio.

- Quimiotaxis y atracción de neutrófilos y monocitos al

lugar de la infección por moléculas producidas tanto por
macrófagos como fibroblastos, células endoteliales…

- Si un patógeno alcanza el torrente sanguíneo y se disemina por todo

el cuerpo, puede provocar el denominado shock séptico (septicemia)
con una elevada tasa de mortalidad: Se libera TNF sistémica y
masivamente, produciéndose coagulación intravascular diseminada,
hemorragias internas y fallo orgánico múltiple…
- Durante el proceso agudo de la inflamación, la IL-1 y 6 juegan un
papel importante:

- Inducen fiebre (elevan la temperatura aumentando el

catabolismo de grasas y proteínas), movilizando neutrófilos
de la médula ósea…
- Producen proteínas de fase aguda como las lectinas que
se unen a manosa (MBL) activando el sistema del
complemento…

- También se producen citoquinas que inhiben la replicación viral,

como los Interferones, que entre otras cosas:
- Inhiben la replicación del genoma y la síntesis de proteínas
virales.
- Aumentan la expresión de moléculas del MHC de clase I,
aumentando la presentación a células T y protegiendo a
células no infectadas del ataque NK.
- Activa células NK para destruir células infectadas, muchas
de las cuales dejan de expresar MHC clase I (por HSV y
algunas bacterias…)
- La inmunidad humoral es la principal respuesta inmunitaria
protectora frente a las bacterias extracelulares, y actúa eliminando los
microorganismos y neutralizando sus toxinas.

- La respuesta específica empieza siempre por el reconocimiento de

péptidos presentados a los linfocitos T por APC profesionales en los
tejidos linfoides.

- Si el Ag llega a través de los vasos linfáticos, la captación se hace por

filtración en los ganglios linfáticos, cerca del folículo primario.

- Si el Ag llega por vía sanguínea, la captación del Ag ocurre en la pulpa

blanca del bazo.
- Para que se activen los linfocitos T por la APC son necesarios dos
requisitos:

1. Interacción del péptido (dentro de la molécula del MHC en

la superficie de la APC) y el complejo TCR/CD3 de un
linfocito T virgen específico.
2. La Señal coestimuladora de la APC a la célula T (CD80 de
la APC y CD28 del linfocito T).

- Un linfocito B puede endocitar un Ag libre, captado mediante el BCR y

presentárselo a un linfocito Th.

- Una vez activado el linfocito T (Th2 en la respuesta humoral), activará

y diferenciará, a su vez, al linfocito B, mediante las moléculas CD40-
CD154 y la liberación de BCGF.

- Los linfocitos B inician la producción de Ac en los tejidos linfoides

bajo el control de los linfocitos T, activando la respuesta inmune
humoral.

- Desde la infección, la primera oleada de Ac tarda aproximadamente 5

días.
- Algunos linfocitos B activados inicialmente no acaban como células
plasmáticas, sino que forman un centro germinal, donde se produce la
maduración y aumento de la afinidad del linfocito B.
- Sin embargo, y como ya se ha comentado en otro tema, algunos
microorganismos han desarrollado mecanismos de escape del S.I:

- S. aureus que produce carotenoides que evitan los metabolitos del

oxígeno

- Microorganismos y virus que llegan a crecer sin ser destruidos en el

interior de células inmunocompetentes.

- Streptococcus pyogenes y S. aureus producen unas proteínas

(leucocidinas) que destruyen al fagocito formando pus.

- Algunos virus inhiben la presentación de Ag (HSV).

- Otros (Citomegalovirus) producen proteínas parecidas al MHC para

engañar a las NK.

- Otros, directamente, destruyen células CD4+…

Microorganismos intracelulares

- Como ya se ha comentado, el tipo de patógeno condiciona el tipo de

respuesta específica.

- En el caso anterior, aunque los virus son patógenos intracelulares

obligados, también se puede activar la respuesta inmune frente a las
partículas extracelulares, ser procesados y presentados por el MHC de
clase II que desencadena la respuesta humoral.

- Los dos mecanismos principales de inmunidad innata frente a los virus

son la inhibición de la infección por los IFN de tipo I ( y ) y la
destrucción de las células infectadas por las células NK.

- Estos IFN de tipo I son inducidos por las células infectadas y protegen
contra la infección de un gran número de virus, principalmente con RNA
como genoma.

- Las células NK no dependen del reconocimiento restringido por MHC y

reconocen, precisamente, células infectadas con virus que inhiben la
expresión del MHC de clase I (HSV-1, por ejemplo).
- Estas células NK pueden producir, entre otros factores, IFN que activan a
los macrófagos y los hace más efectivos a la hora de fagocitar y destruir
microorganismos intracelulares.

- La inmunidad adaptativa frente a las infecciones virales está mediada por

anticuerpos, que bloquean la unión del virus a su entrada en las células del
huésped, y por CTL, que eliminan la infección al destruir las células
infectadas.

- Los macrófagos pueden activarse también por linfocitos CD4 Th1 para
destruir al patógeno.

- Al mismo tiempo que se produce la respuesta primaria, se producen

células de memoria que pueden durar toda la vida y que orquestan una
respuesta mucho más rápida en caso de una reinfección con el mismo
agente. En este caso, los linfocitos de memoria B suelen ser más eficaces
que los T.

- En cuanto a los mecanismos de escape del sistema inmune por los virus,
los más importantes son:

- Variación antigénica mediante mutación puntual, principalmente.

- Inhibición de la presentación del Ag en el MHC clase I.

- Producción de factores inhibitorios (bloqueando los receptores de

citoquinas, por ejemplo).

- Infección y destrucción de células inmunocompetentes.

Inmunidad frente a Parásitos

- Enfermedades parasitarias hace referencia a aquellas producidas por

protozoos, helmintos y ectoparásitos (garrapatas, ácaros…).

- Son los causantes de las infecciones con mayor morbilidad y mortalidad

que se conoce. Sólo el paludismo afecta a casi 250 millones de personas en
todo el mundo.
- La mayor parte de los parásitos sufren ciclos vitales complejos y su entrada
en el hombre se puede producir por picaduras de huéspedes intermediarios
infectados (paludismo, tripanosomiasis…).

- Suelen producir infecciones crónicas, debido a una débil inmunidad innata

contra ellos y a la capacidad de los parásitos para evadir al S.I.

- El desarrollo de vacunas profilácticas se considera primordial desde hace

tiempo dado que la quimioterapia resulta tóxica para el huésped.

- Este hecho de la cronicidad hace que la respuesta inmune también sea

continuada llegando, en muchos casos, a tener mayores consecuencias
clínico-patológicas que la propia infección.

- Muchos parásitos resisten el intento de lisis de la vía alternativa del

complemento, debido a que pueden perder los antígenos reconocidos o a
que pueden adquirir proteínas reguladoras del huésped.

- Los macrófagos pueden fagocitar muchos protozoos aunque, en ocasiones,

muchos resisten la muerte por este método e, incluso, pueden replicarse
dentro del macrófago.

- También pueden ser atacados por mecanismos citocidas de neutrófilos y

macrófagos, aunque el tegumento de los helmintos (metazoos) les hace
resistentes.

- El principal mecanismo de defensa frente a los protozoos que sobreviven

dentro de los macrófagos es la inmunidad mediada por células,
particularmente la activación de los macrófagos por citoquinas derivadas
de las células T CD4+ Th1.

- Sin embargo, la activación de células Th2 por los protozoos da como

resultado un aumento de la supervivencia del parásito y exacerbación de
las lesiones, debido a las acciones supresoras de las citoquinas de las
células Th2 sobre los macrófagos (por ejemplo, la IL-4 puede inhibir el
efecto activador del IFN).

- Los protozoos que se replican en el interior de las células pueden

estimular respuestas CTL específicas, igual que los virus. Un ejemplo es
el paludismo (por ello están fallando los intentos de vacunas activadoras
de respuesta humoral…).

- La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por

anticuerpos IgE y eosinófilos. En este tipo de citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpo (ADCC), la IgE se une a la superficie del
 helminto para, posteriormente, unirse los eosinófilos que secretan las
enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos.

- En cuanto a los mecanismos de evasión inmunológica que desarrollan los

parásitos, además de los ya mencionados, cabe estacar:

- Secuestro anatómico (replican dentro de las células o desarrollan

quistes que resisten los efectos inmunitarios…).

- Enmascaramiento antigénico (el parásito se recubre con proteínas

del huésped como, por ejemplo, glicoproteínas del sistema ABO).

- Variabilidad de antígenos de superficie (Trypanosoma…).

- Algunos parásitos desprenden sus cubiertas antigénicas (Entamoeba

histolytica).

Complemento.

- Es un mecanismo efector humoral muy importante y, junto a los fagocitos,

juegan el papel más importante de la inmunidad innata.

- También constituyen un mecanismo antibacteriano bastante específico.

- Está formado por proteínas séricas que pueden desencadenar una reacción
en cascada produciendo la respuesta biológica.

- Promueven tanto la eliminación directa (lisis) como indirecta (fagocitosis)

de los microorganismos invasores, así como la eliminación de
inmunocomplejos de la sangre.

- Consta de 3 vías de activación: Clásica, alternativa y la de las

lectinas que convergen en una fase terminal o lítica.

- Estas proteínas se nombran con la letra C seguida de un número: C1q, C1r,

C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 y C9. En la vía alternativa existen otros
factores (B y D).

- En la activación de la vía clásica se forma un complejo entre el

microorganismo y los componentes C1. A partir de aquí se van uniendo el
resto de los componentes hasta que varias C9 (entre 5-8) polimerizan en la
 superficie del microorganismo formando un poro que produce la muerte
por ósmosis (se pierde el equilibrio iónico intracelular).

- El resto de las vías, confluyen en el punto de la proteína C3.

- Todas las proteínas C1-C5 sufren un proceso proteolítico para su

activación y unión al elemento siguiente.

Inmunoterapia de enfermedades infecciosas

- Ya hemos hablado de algunos de los mecanismos de defensa frente a

organismos patógenos: Barreras físicas, químicas, biológicas; Respuesta
inmune innata; Respuesta inmune adquirida.

- No obstante, en muchos casos, las barreras innatas o naturales no son

suficientes para detener la invasión o la acción de la toxina, y la
respuesta adquirida podría desarrollarse demasiado tarde…

- Contra estos casos, el hombre ha desarrollado terapias basadas en

la prevención, desarrollando defensas contra "el intruso" antes del
desarrollo de la patogenicidad…

- La inmunoterapia proporciona el refuerzo necesario para combatir

directamente al agente extraño (pasiva) o provocar el desarrollo inmune
específico por parte del organismo (activa).

Inmunización activa y pasiva

- Ya hemos hablado de la inmunización pasiva. Consiste en la

transferencia directa de Ac ya formados contra un Ag determinado.
- Puede ser una inmunización pasiva natural (Ac que pasan de la madre
al feto) o artificial (Ac elaborados en un animal diferente al que los
recibe o bien mediante técnicas de ADN recombinante…)

- Vacunación: Aunque la inmunización pasiva se puede considerar un

tipo específico de vacunación, es la inmunización activa la que suele
ofrecer un nivel de protección mayor y más duradera contra posibles
agentes patógenos.

- La vacunación es la inducción de una respuesta en prevención de

enfermedades infecciosas. No todas las vacunas son iguales de
 efectivas. Actualmente se sigue estudiando y avanzando mucho en este
campo.

- Prácticamente, todas las vacunas pueden englobarse en 2 grandes

grupos: Vacunas vivas y vacunas inactivadas o subvirales.

- La vacuna viva permite una defensa más completa al reproducirse todos

los mecanismos que activaría el virus "salvaje". La vacuna atenuada oral
contra el virus de la polio permitió la expansión de dicha vacuna de
personas vacunadas a no vacunadas, por lo que la protección en la
población puede ser mayor. El problema de estas vacunas está en el
potencial que tenga el virus de mutar y recuperar virulencia…

- En las vacunas de virus inactivado, el virus ya no es viable. Se puede

mantener todo el poder inmunogénico de sus proteínas, pero el virus es
incapaz de replicarse dentro de la célula, eliminando prácticamente la
posibilidad de una respuesta citotóxica…

- En el caso de vacunas subvíricas, se pueden elegir las proteínas más

inmunogénicas del microorganismo para elaborarlas.

- Actualmente la purificación de las proteínas que se van a utilizar como

antígenos se realiza mediante técnicas de DNA recombinante,
introduciendo la secuencia de la proteína deseada en plásmidos de
expresión.

- Otra opción puede ser la producción de anticuerpos antiidiotípicos que

pueden mimetizar estructuralmente el epítopo viral que induce respuesta
inmune. El uso de estos anticuerpos antiidiotípicos como inmunógenos
tiene la ventaja de no producir respuesta no deseada…

- Algunos ejemplos: Atenuadas: polio, sarampión, rubéola, paperas,

fiebre amarilla (ésta solo se administra en viajes). Inactivadas: gripe,
rabia (después de la infección, 3, 7, 14 y 28 días).

Una vacuna ideal tiene que cumplir una serie de requisitos imprescindibles.
Entre ellos se encuentran: ausencia de toxicidad, fácil y barata de diseñar,
eficacia en la inmunización y protección duradera. También sería deseable
poder activar tanto la respuesta humoral como la celular

http://www2.cbm.uam.es/~jalopez/CLASES2002/CLASES0203/tema31.htm
www.higiene.edu.uy/cefa/2008/Inmunidadcontralosagentesinfecciosos.pdf
http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol6_1_02/san10102.pdf
https://www.uv.es/jcastell/7_Respuestas_del_sistema_inmune.pd
https://www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_01.htm
http://www.bvs.sld.cu/revistas/san/vol4_2_00/san10200.htm

http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-respuesta-inmunitaria-frente-
microorganismos-2723
http://www.ffis.es/volviendoalobasico/13respuesta_inmunitaria_a_los_microorganismos.ht
ml
https://www.historyofvaccines.org/es/contenido/articulos/el-sistema-inmunol%C3%B3gico-
humano-y-las-enfermedades-infecciosas
www.uaz.edu.mx/histo/Biologia/FaiUnneAr/Pdf/inmunitaria.pdf

CURSO DE INMUNOLOGÍA
GENERAL
1. Introducción al sistema
inmune
Enrique Iáñez Pareja

Departamento de Microbiología

Universidad de Granada

España

1.1 INTRODUCCIÓN AL
SISTEMA INMUNITARIO
1.1.1 UNA APROXIMACIÓN A LOS
CONCEPTOS DE LA INMUNOLOGÍA
Los animales superiores son atacados por microorganismos y
partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a
tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo
propio de lo extraño

Concepto de inmunidad: Conjunto de mecanismos de defensa

de los animales frente a agentes externos extraños. Se
adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante
los primeros años de vida.

Inmunología: Ciencia biológica que estudia todos los

mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica
del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente
en la identificación de lo extraño y su destrucción. La
inmunología también estudia los factores inespecíficos que
coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales.

Respuesta inmune: Actuación integrada de un gran número

de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y
agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las
denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan
en el organismo una serie de eventos celulares que provocan
la producción\n de los mecanismos de defensa. Como
veremos, los mecanismos de respuesta tienen una
componente celular y otra molecular.

1.1.2 DESARROLLO HISTÓRICO DE LA

INMUNOLOGÍA
La inmunología es, en la actualidad, una ciencia autónoma y
madura, pero sus orígenes han estado estrechamente ligados
a la Microbiología. Su objeto consiste en el estudio de las
respuestas de defensa que han desarrollado los animales
frente a la invasión por microorganismos o partículas
extraños, aunque su interés se ha volcado especialmente
sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e
integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a
agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como
de su neutralización y degradación.

Como tantas otras ciencias, la Inmunología presenta un

prolongado período pre-científico, de observaciones y
aproximaciones meramente empíricas. La resistencia a
ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya
recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego
Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida
durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran
atendidos solo por aquellos que habían sobrevivido
previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos
no volverían a ser contagiados.

Igualmente, en la antigua China se había observado que las

personas que en su niñez habían padecido la viruela no la
adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el
siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación
de estas observaciones que indicaban la inducción de un
estado protector por medio de una forma suave de la
enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela
provocaba un ataque suave que confería resistencia ante
infecciones posteriores. Una modificación\n fue introducida en
Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue
popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley
Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras
una serie inicial de pruebas sobre "voluntarios" (prisioneros).
Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar
ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los
cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras
enfermedades.

El primer acercamiento a la inmunización con criterios

racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner
(1749-1823), tras su constatación de que las vaqueras que
habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de
enfermedad que sólo producía pústulas en las manos) no eran
atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo
de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas
vacunales de Sarah Nelmes; semanas después el niño fue
inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermeda.
Jenner publicó sus resultados en 1798 ("An enquiry into the
causes and effects of the variolae vaccinae..."), pronosticando
que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la
viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de
realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes
inmunizados, consciente de la necesidad de contar con
controles fiables.

La falta de conocimiento, en aquella Época, de las bases

microbiológicas de las enfermedades infecciosas retrasó en
casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner,
aunque ciertos autores, como Turenne, en su libro "La
syphilization" (1878) lograron articular propuestas teóricas de
cierto interés.

El primer abordaje plenamente científico de problemas

inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la
bacteria responsable del cólera aviar (más tarde conocida
como Pasteurella aviseptica), observó (1880) que la
inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las
protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente
eran inyectadas con cultivos normales virulentos. De esta
forma se obtuvo la primera vacuna a base de
microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien
dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor del
trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur
abordó la inmunización artificial para otras enfermedades;
concretamente, estableció de forma clara que cultivos
de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45 grados C
conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por
carbunclo. Una famosa demostración pública de la bondad del
método de Pasteur tuvo lugar en Pouilly le Fort, el dos de
junio de 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo
comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no
inoculadas, frente a la supervivencia de los animales
vacunados. Años después, abordaría la inmunización contra la
rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente causal.
Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se
mantenían al aire durante cierto tiempo extractos medulares
de animales infectados, por lo que dichos extractos se podían
emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera
vacunación antirrábica en humanos el 6 de julio de 1885,
sobre el niño Joseph Meister, que había sido mordido
gravemente por un perro rabioso. A este caso siguieron otros
muchos, lo que valió a Pasteur reconocimiento universal y
supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que
abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas
enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida,
la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un
selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en
diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases
biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith
(1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo
que les permitió producir y conservar más fácilmente sueros
tipificados contra la peste porcina.

A finales del siglo XIX existían dos teorías opuestas sobre los
fundamentos biológicos de las respuestas inmunes. Por un
lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), que
había realizado observaciones sobre la fagocitosis en estrellas
de mar y pulgas de agua, estableció, a partir de 1883, su
"Teoría de los fagocitos", tras estudiar fenómenos de
englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de
conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de
eliminación de agentes patógenos por medio de "células
devoradoras" (fagocitos) que actuaban en animales
vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como
una "habituación" del hospedador a la fagocitosis. Más tarde,
ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que
los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los
"fermentos" digestivos (1900). Esta teoría de los fagocitos
constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular,
de modo que la fagocitosis se consideraba como la base
principal del sistema de defensa inmune del organismo.

Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la

importancia de los mecanismos humorales (teoría de la
inmunidad humoral). Emil von Behring (1854-1917) y
Shibasaburo Kitasato (1856-1931), a resultas de sus trabajos
sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que
el cuerpo produce "antitoxinas" (más tarde conocidas como
anticuerpos) que tendían a neutralizar las toxinas de forma
específica, y evidenciaron que el suero que contiene
antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una
dosis letal de la toxina correspondiente (1890). La
intervención de Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con
niveles de anticuerpos suficientemente altos como para
conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer
de un ensayo para cuantificar la "antitoxina" presente en
suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto Estatal para la
Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca
de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor
equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt.
Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una
impresionante obra científica, en la que va ahondando en la
comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su
"Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una
explicación de la formación y especificidad de los anticuerpos,
estableciendo una base química para la interacción de éstos
con los antígenos. Por su lado, R. Kraus visualiza por primera
vez, en 1897, una reacción antígeno-anticuerpo, al observar
el enturbiamento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un
suero inmune específico (antisuero). Durante cierto tiempo se
creyó que el suero posee distintas actividades inmunes
humorales, cada una denominada de forma diferente:
antitoxina (neutralización de toxinas), precipitina
(precipitación de toxinas), aglutinina (aglutinación de
bacterias) y bacteriolisina (lisis de bacterias). Hubo que
esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas
actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue
bautizado como anticuerpo.

En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente

sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que
bautiza como "alexina", caracterizado, frente al anticuerpo,
por su termolabilidad e inespecificidad. (Más tarde se
impondría el nombre de complemento, propuesto por
Ehrlich). El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer
sistema diagnóstico para la detección de anticuerpos, basado
en la fijación del complemento, y que inició una larga
andadura, que llega a nuestros días.

La conciliación de las dos teorías (celular y humoral) se inició

con los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas,
quienes en 1904 descubren las opsoninas, anticuerpos
presentes en los sueros de animales inmunizados y que, tras
unirse a la superficie bacteriana, incrementan la capacidad
fagocítica de los leucocitos. En los años 50 se reconoce que
los linfocitos son las células responsables de los dos
componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
El área de la inmunopatología inicia su andadura con la
descripción del fenómeno de anafilaxia producido por
introducción en un animal de un suero de una especie distinta
(Portier y Richet, 1902; Arthus, 1903), lo que a su vez abriría
la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones
múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas. En
1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero (un
fenómeno de hipersensibilidad) tiene relación directa con la
producción de anticuerpos contra el suero inyectado,
introduciendo el término de alergia para referirse a la
reactividad inmunológica alterada.

La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras

décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner
(1868-1943). Su primera contribución de importancia había
sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del
sistema de antígenos naturales (ABC0) de los eritrocitos
humanos (1901-1902), completada (en colaboración con Von
Dungern y Hirzfeld), con las subdivisiones del grupo A y el
estudio de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron
de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la
especificidad química de los antígenos que determinan la
formación de anticuerpos. Landsteiner estudió
sistemáticamente las características de inmunogenicidad y
especificidad de reacción de antígenos con anticuerpos,
valiéndose de la modificación química de antígenos,
denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por
sí mismos no desencadenan formación de anticuerpos, pero sí
lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.

La cuestión de las reacciones antígeno-anticuerpo se convirtió

en otra polémica entre escuelas hasta finales de los años 20.
Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas
reacciones tienen una base puramente química, Bordet y sus
discípulos las explicaban como fenómenos físicos de
reacciones entre coloides. La resolución del debate debió
aguardar hasta finales de los años 30, al incorporarse
avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en
papel, la ultracentrifugación y el microscopio electrónico.
Heidelberg y Kendall (1936) purificaron anticuerpos a partir
de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939)
demostró que los anticuerpos constituyen la fracción gamma-
globulínica del suero. Veinte años después R.R. Porter y G.M.
Edelman establecen la estructura de las inmunoglobulinas.
Durante este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de
anticuerpos ocurre en las células plasmáticas, aunque éstas
no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante
muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran células
pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe,
también, la diversidad de inmunoglobulinas, llegándose al
establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la
era de los múltiples experimentos sobre timectomía en
ratones neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los
de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y
células de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel
esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T
y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y
humoral, respectivamente.

Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad

del siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron
toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en
muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico
(Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny,
1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la
tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada
de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin.
La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por
LeMoignic y Piroy.

La inmunogenética nace cuando Bernstein describe en 1921

el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos
sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico
de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por
Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P.
Los experimentos de transfusiones sanguíneas
interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de
los antígenos sanguíneos, explicables según unos 300 alelos
múltiples.

Otra de las grandes controversias de los primeros tiempos de

la Inmunología se refería al tipo de mecanismos postulados
para explicar la especificidad de la reacción antígeno-
anticuerpo. Se propusieron dos tipos de teorías:
la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo
instructivo se debió a Paul Ehrlich (teoría de las cadenas
laterales): suponía que las células inmunes expresan en su
superficie una gran variedad de cadenas laterales
preformadas; la unión de un agente patógeno determinado
con una cadena lateral adecuada sería análoga a la
complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha
interacción originaría la liberación de la cadena lateral, e
induciría a la célula a producir y liberar más cadenas laterales
de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la
selectividad de la cadena lateral está determinada
previamente a la exposición al antígeno, que sólo actúa
seleccionando la producción y liberación de la cadena
adecuada.

En cambio, durante los años 30 y 40 se daba más crédito a

las teorías instructivas. En ellas, el antígeno juega un papel
central a la hora de determinar la especificidad del anticuerpo
correspondiente. Se sugería que el antígeno serviría como un
molde alrededor del cual se plegaría la molécula del
anticuerpo, que de esta forma adquiriría su especificidad.
Estas teorías, popularizadas sobre todo por Linus Pauling,
podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían
muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50,
tras los nuevos descubrimientos en Biología Molecular (ADN,
ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.

Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de

formación de los anticuerpos la realizó el australiano
Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la
selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito B,
previamente al contacto con el antígeno, sintetiza un único
tipo de anticuerpo, específico para cada antígeno
determinante antigénico), de modo que la unión del antígeno
causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente
síntesis incrementada de anticuerpos específicos. Esta teoría
resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma
aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels
Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la
teoría de la selección clonal, proponiendo un modelo
de regulación inmune conocido como teoría de las redes
idiotípicas.
Los avances en Inmunología durante los últimos años han
sido espectaculares, consolidando a ésta como ciencia
independiente, con su conjunto propio de paradigmas, ya
relativamente escindida de su tronco originario
microbiológico. Entre los hitos recientes hay que citar la
técnica de producción de anticuerpos monoclonales a
partir de hibridomas, desarrollada originalmente por Cesar
Milstein y Georges Kohler en 1975, y que presenta una
enorme gama de aplicaciones en biomedicina, o el
desentrañamiento de los fenómenos de reorganización
genética responsables de la expresión de los genes de
inmunoglobulinas, por Susumu Tonegawa.

1.2 VISIÓN GENERAL DEL

SISTEMA INMUNITARIO
El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa"
principales:

Inmunidad innata (= natural o inespecífica): es una línea de

defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes
patógenos. Inmunidad adquirida (= adaptativa o específica):
suministra una respuesta específica frente a cada agente
infeccioso. Posee memoria inmunológica específica, que
tiende a evitar que el agente infeccioso provoque enfermedad
en una segunda infección. Pero incluso antes de que actúe la
inmunidad inespecífica, el organismo posee una serie
de barreras naturales que lo protegen de la infección de los
agentes patógenos, así como una protección biológica por
medio de la microflora (microbiota) natural que posee.
Comenzaremos nuestro estudio de la inmunidad precisamente
por estas primeras líneas defensivas.

1.2.1 Barreras anatómicas y físicas

1.2.1.1 Barreras anatómicas (superficies
corporales): la piel y membranas mucosas
La parte externa de la epidermis está compuesta de varias
capas de células muertas, recubiertas de la proteína
queratina, resistente al agua. Dicha capa se renueva cada 15-
30 días. La dermis subyacente contiene tejido conectivo con
vasos sanguíneos, glándulas sebáceas y sudoríparas, y
folículos pilosos. La piel es una auténtica barrera
infranqueable para la mayor parte de los microorganismos. El
papel de barrera de la piel se pone de manifiesto por
contraste, por ejemplo al comprobar lo fácilmente que se
producen infecciones a partir de quemaduras. Pero como
contrapartida, en un organismo sano, las heridas se cierran
rápidamente por coágulos. Algunos patógenos pueden obviar
la barrera de la piel debido a que son inoculados por
artrópodos vectores (ácaros, mosquitos, chinches, etc.).

Por otro lado, existen zonas de la superficie del cuerpo no

recubiertas por piel:

ojos intestino tracto respiratorio tracto urinario En estas

zonas hay fluidos (y en su caso tapizado ciliar) que colaboran
a la eliminación de microorganismos

Algunos microorganismos han desarrollado estructuras para

invadir el cuerpo del hospedador a partir de las mucosas. Por
ejemplo, el virus de la gripe posee una molécula que le
capacita para unirse firmemente a las células de la membrana
mucosa y así escapar al efecto de las células ciliadas. Muchas
bacterias patógenas logran adherirse a las mucosas a través
de sus fimbrias, que se unen con ciertas glucoproteínas o
glucolípidos de los epitelios de tejidos determinados.

1.2.1.2 Función del pH

Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2)

impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos,
excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio
cholerae, etc.).

pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina.

1.2.1.3 Función de la temperatura

Muchas especies no son susceptibles a ciertos
microorganismos sencillamente porque su temperatura
corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos
presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su
temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda
crecer.

1.2.1.4 Sustancias antimicrobianas del organismo

La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe,

lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).
beta-lisina, producida por las plaquetas.
Espermina en el semen.

1.2.1.5 Secuestro de hierro,

que hace que el Fe libre en el organismo sea muy escaso (del

orden de 10-8M). En las células, el Fe está "secuestrado"
formando complejos con moléculas como hemoglobina,
mioglobina, citocromos, ferritina, etc. En la sangre, el Fe está
unido a la transferrina. Sin embargo, algunos patógenos han
evolucionado mecanismos para obtener Fe a partir de algunas
de estas proteínas: se trata de un tipo de moléculas
llamadas sideróforos, que pueden captar Fe a partir de la
transferrina. Como ejemplo, la enterobactina de miembros
de la familia Enterobacteriáceas.

1.2.2 Protección de la microbiota normal

La microbiota normal del organismo evita la colonización del
hospedador por microorganismos exógenos.
Esa es la razón por la que una limpieza exagerada de la piel y de la vagina puede
ser causa de infecciones por microbios exógenos. Recuérdese el papel de protección
que confiere la bacteria Lactobacillus acidophilus en el hábitat de la vagina. Por otro
lado, un abuso de antibióticos suministrados por vía oral puede llegar a alterar el
equilibrio ecológico de la microflora intestinal.

En la piel existen dos tipos principales de "hábitat":

la superficie de la piel propiamente dicha es un medio
relativamente "hostil", ya que es seca y muy salada, de modo
que normalmente sólo la pueden colonizar algunas bacterias bien
adaptadas: Micrococcus, Staphylococcus epidermidis, S. aureus.
Las glándulas: sudoríparas y sebáceas. En estas últimas, durante
la adolescencia se desarrolla el típico acné (espinillas), producido
por el ataque de Propionibacterium acnes.
 La boca posee una población heterogénea de bacterias, donde son
importantes los representantes orales del género Streptococcus: S.
salivaris (en la lengua), S. mitis (en los carrillos) y S. mutans (en
los dientes). Este último es uno de los principales responsables de
la placa dental y de la caries.
El intestino grueso posee una abundantísima flora microbiana,
con una concentración del orden de 1010 bacterias/ml. Funciona
como si fuera un quimiostato.

1.2.3 Sistema inmunitario (propiamente

dicho)
1.2.3.1 Sistema de inmunidad innata, natural o
inespecífica

Elementos del sistema de inmunidad natural. Si el microorganismo

o partícula extraños logran atravesar la piel y los epitelios, se
pone en marcha el sistema de inmunidad natural (inespecífica
o innata), en el que participan los siguientes elementos:

Células:

Fagocitos (o sea, leucocitos del sistema retículo-endotelial, que se

originan en la medula ósea):en la sangre: los PMN neutrófilos (de
vida corta) y los monocitos; en los tejidos: los macrófagos, que se
diferencian a partir de los monocitos. Todos ellos fagocitan y
destruyen los agentes infecciosos que logran atravesar las
superficies epiteliales.
Células asesinas naturales (células NK): son leucocitos que se
activan por interferones inducidos en respuesta a virus. Reconocen
y lisan células "enfermas", infectadas por virus o malignizadas
(cancerosas).

Factores solubles:

Proteínas de fase aguda: aumentan su concentración

rápidamente unas 100 veces ante una infección Una de ellas (la
proteína C-reactiva) se une a la proteína C de la superficie del
neumococo, favoreciendo que éste sea recubierto por el sistema de
proteínas del complemento (al que aludiremos enseguida), lo cual
a su vez facilita la fagocitosis por los fagocitos.
Sistema del complemento: se trata de un conjunto de unas 20
proteínas del suero que interaccionan entre sí y con otros
componentes de los sistemas inmunes innato y adquirido. En el
 sistema de inmunidad innata el sistema se activa por la
llamada ruta alternativa. He aquí un resumen de sus efectos:

El complemento se activa por ruta alternativa al contacto con

la superficie del microorganismo. El hecho de que el
complemento quede activado tiene una serie de
consecuencias:

lisis directa del microorganismo

quimiotaxis sobre fagocitos
recubrimiento del microorganismo con una de las proteínas del complemento (la
C3b), lo que facilita la fagocitosis (a este fenómeno se le llama opsonización)
la activación del complemento controla también la reacción de
inflamación aguda.

Funcionamiento del sistema de inmunidad natural

Endocitosis

La endocitosis es la ingestión de material soluble

(macromoléculas) del fluido extracelular por medio de
invaginación de pequeñas vesículas endocíticas. La
endocitosis puede ocurrir de dos maneras distintas:

A) Pinocitosis

La internalización de las macromoléculas ocurre por

invaginación inespecífica de la membrana plasmática. Debido
a esa inespecificidad, la cuantía de la internalización depende
de la concentración de las macromoléculas.

B) Endocitosis mediada por receptor

Las macromoléculas son selectivamente internalizadas debido

a su unión a un receptor específico de la membrana.

En cualquiera de estos dos casos, tras la internalización, las

vesículas endocíticas se fusionan entre sí y después con los
endosomas. En el caso de endocitosis, el contenido ácido de
los endosomas hace que se disocie la macromolécula de su
receptor. El endosoma se fusiona con el lisosoma primario,
para dar el lisosoma secundario. Los lisosomas primarios
derivan del aparato de Golgi y transportan grandes
cantidades de enzimas hidrolíticos (proteasas, nucleasas,
lipasas, etc.). Dentro de los lisosomas secundarios, las
macromoléculas ingeridas son digeridas hasta productos
hidrolizados (péptidos, aminoácidos, nucleótidos y azúcres),
que finalmente son eliminados de la célula.

Fagocitosis

La fagocitosis es la unión del microorganismo (o, en general,

un agente particulado, insoluble) a la superficie de una célula
fagocítica especializada (PMN, macrófago), por algún
mecanismo inespecífico, de tipo primitivo (ameboide):
emisión de pseudópodos y englobamiento, para crear un
fagosoma (10-20 veces mayor que el endosoma) al que se
unen lisosomas; a partir de aquí el proceso es similar al
descrito anteriormente. La fusión de los gránulos de los
fagocitos origina la destrucción del microbio en unos pocos
minutos. La expansión de la membrana en la fagocitosis
(emisión de pseudópodos) requiere la participación de los
microfilamentos, cosa que no ocurre en la pinocitosis-
endocitosis.

La destrucción del microorganismo en los lisosomas

secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de
mecanismos:

Mecanismos dependientes de oxígeno: Se activa una ruta

metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes
cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes
cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2-,
H2O2, OH-, O21), que a su vez pueden reaccionar para dar otras
sustancias tóxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias
provocan una intensa halogenación que afecta a muchas
bacterias y virus.
Mecanismos dependientes de óxido nítrico (NO).
Mecanismos independientes de oxígeno: Liberación
de enzimas hidrolíticos: lisozima, proteínas catiónicas,
proteasas, etc., que ejecutan un efecto bactericida o
bacteriostático.

Pero como hemos dicho, el paso inicial de la fagocitosis

implica que el fagocito debe ser capaz de unirse al
microorganismo y activar la membrana para poder
englobarlo. Para ello, cuenta con una ayuda evolutiva que se
ha "añadido" al sistema primitivo ameboide, y que aumenta
su eficacia: el sistema de activación del complemento por la
vía alternativa.

Activación del complemento por la ruta alternativa: Como ya

dijimos, el complemento es un conjunto de 20 proteínas del
plasma, que interactúan entre sí y con otros elementos de los
sistemas inmunitarios innato y adquirido, para mediar una
serie de importantes respuestas inmunológicas. El
complemento se activa por dos rutas diferentes: la ruta
clásica, (que corresponde al sistema de inmunidad específica,
y que depende de interacciones antígeno-anticuerpo), y la
ruta alternativa (perteneciente al sistema natural). Ambas
rutas consisten en un sistema de activación enzimática
en cascada, que sigue la lógica de que el producto de una
reacción es a su vez una enzima para la siguiente
reacción, produciéndose una respuesta rápida y
amplificada del estímulo inicial.

En la ruta alternativa podemos distinguir dos grandes fases:

la iniciación por el componente C3 y el ensamblaje del
complejo de ataque a la membrana (CAM).

a) Iniciación de la ruta alternativa por el componente C3.

La acción concertada del polisacárido microbiano y de la

properdina del hospedador estabiliza a la C3-convertasa,
que de esta forma comienza a producir grandes cantidades de
C3b que se fijan a la superficie del microorganismo; a su vez,
el C3b fijado provoca la producción y fijación de mayores
cantidades de convertasa (C3bBb).

b) Ensamblaje sobre la membrana del microorganismo del

complejo de ataque a la membrana (CAM), por la "vía post-
C3":

Ahora comienzan a juntarse, junto al C3b, y en orden

secuencial, una serie de otros componentes del sistema
complemento, que finalmente constituyen el
llamado complejo de ataque a la membrana (CAM), que
representa un canal totalmente permeable a iones y agua.
Como lo que acabamos de describir ocurre en toda la
superficie del microorganismo, el resultado son innumerables
complejos CAM ensamblados en la membrana citoplásmica,
por los que entran grandes cantidades de agua con iones Na+,
que pueden provocar la lisis del microorganismo.

En este proceso se liberan algunos componentes solubles del

complemento, de los cuales los más importantes son el C3a y
el C5a.

Funciones biológicas del complemento activado por la ruta

alternativa:

a) Como acabamos de ver, una primera secuela (aunque no

siempre ocurre en todos los microorganismos) es la lisis
celular por el CAM. El recubrimiento del microorganismo por
numerosas unidades de C3b es un ejemplo
de opsonización: facilita la unión de los fagocitos al agente
extraño, para su inmediata fagocitosis. Papel de los pequeños
péptidos solubles C3a y C5a:

b) estimulan la tasa respiratoria de los PMN neutrófilos,

lo que supone una activación de sus mecanismos destructivos
dependientes de oxígeno (citados más arriba). estos péptidos
son anafilotoxinas, es decir, estimulan la desgranulación
de los mastocitos y de los PMN basófilos, lo cual supone
la liberación de una variedad de sustancias

i. histamina: provoca vasodilatación y aumento de la

permeabilidad de los capilares sanguíneos.
ii. heparina: efecto anticoagulante.
iii. factores quimiotácticos que atraen a PMN neutrófilos
y eosinófilos.

Todo ello, como se puede ver, va encaminado a congregar

hacia el foco de infección a las células fagocíticas, parte de las
cuales se activan para mecanismos defensivos. Pero además,
estas anafilotoxinas inducen el que los mastocitos
sinteticen prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT),
cuyos papeles fisiológicos son:

intervenir en el mecanismo fisiológico del dolor

favorecer aún más la quimiotaxis de los PMN
favorecer más la vasodilatación.

Reacción de inflamación aguda:

La inflamación es una reacción ante la entrada de un
microorganismo a un tejido, con síntomas de dolor (debido a
PG y LT), enrojecimiento, hinchazón y sensación de calor, con
un edema debido a la acumulación de líquido rico en
leucocitos. Esta reacción deriva de algunos de los
componentes citados en el anterior epígrafe:

Los péptidos C3a y C5a, junto con los factores quimitácticos

segregados por los mastocitos atraen hacia el tejido afectado
a los PMN que están circulando por la sangre, que atraviesan
los capilares ayudados por el efecto de vasodilatación de la
histamina. Al llegar al foco del microorganismo invasor, las
células atraídas despliegan todo su arsenal: los PMN
neutrófilos reconocen (por medio de unos receptores
específicos) a los microorganismos "opsonizados"
(recubiertos) por C3b, los fagocitan, y en el fagolisosoma
formado descargan su "artillería química", entre ella los
mecanismos dependientes de oxígeno, que han sido activados
por C3a y C5a.

La vasodilatación y el incremento en la permeabilidad capilar

facilitan la entrada al tejido dañado de las enzimas del
sistema de coagulación sanguínea: se activa una cascada
enzimática que conduce a la acumulación de cadenas
insolubles de fibrina, que constituyen el coágulo sanguíneo.

Una vez ocurrida la respuesta de inflamación aguda, y

eliminado el microorganismo por los fagocitos, tiene lugar la
reparación del tejido dañado y la regeneración con tejido
nuevo. La reparación comienza con el crecimiento de vasos
capilares en el entramado de fibrina del coágulo sanguíneo.
Conforme el coágulo se disuelve, va siendo sustituido por
fibroblastos nuevos. La cicatriz es el resultado de la
acumulación de nuevos capilares y de fibroblastos.

Otros mecanismos de inmunidad inespecífica:

A) Mecanismos humorales:

Proteínas de fase aguda. Estas proteínas incrementan su

concentración espectacularmente cuando se produce una
infección. Una de las m<s importantes es la proteína C-
reactiva (CRP), que se produce en el hígado ante daño en
tejidos. Se une al llamado polisacárido C de la pared celular
de una amplia variedad de bacterias y de hongos. Esta unión
activa a su vez al complemento, lo que facilita su eliminación,
bien sea por lisis dependiente del complemento (por el
complejo de ataque a la membrana, CAM), bien sea por
potenciación de la fagocitosis mediada por el complemento.

Interferones (consultar lo estudiado en Virología). Los

interferones modulan, además la función de las células NK.

B) Mecanismos celulares: dependen de células que

destruyen "desde fuera" (no por fagocitosis):

células NK (asesinas naturales): son linfocitos grandes,

distintos de los B y T que veremos más adelante, y que a
diferencia de estos poseen gránulos citoplásmicos. Su papel
es reconocer células tumorales o infectadas con virus, se
unen a ellas y liberan al espacio que queda entre ambas el
contenido de sus gránulos.

una perforina, proteína que se ensambla en la superficie de

la célula enferma y origina un canal parecido al de CAM,
provocando la lisis. factores citotóxicos, que matan a la célula
enferma PMN eosinófilos: especializados en atacar grandes
parásitos, incluyendo helmintos.

1.2.3.2 El sistema de inmunidad adaptativa o

específica

Algunos microorganismos no desencadenan activación del

complemento por la ruta alternativa, y no pueden ser lisados
porque no llegan a quedar opsonizados por la proteína C3b.
Incluso existen microbios que escapan al control de los
fagocitos. Para poder enfrentarse con estos "invasores", la
evolución ha desarrollado en los vertebrados, y
principalmente en los mamíferos, una barrera defensiva
adicional, aún más sofisticada, consistente en un tipo de
moléculas que funcionan como "adaptadores flexibles", que
por un lado se unen a los fagocitos, y por el otro se unen al
microorganismo, no importa de qué tipo se trate. Este tipo de
adaptadores son los anticuerpos.
En cada tipo de anticuerpos existen 3 regiones:

una que reconoce específicamente a cada invasor dos con

funciones biológicas: unión al complemento, activándolo por
la ruta clásica;

unión a fagocitos.

En la inmunidad específica se dan dos tipos de respuesta:

inmunidad específica humoral

inmunidad específica celular. A continuación se expone un

breve resumen de ambas respuestas, que nos servirá para
"abrir boca" de cara al estudio con más detalle que
emprenderemos más tarde.

Los anticuerpos son los mediadores de la inmunidad específica

humoral.

La unión entre el antígeno (Ag) y el anticuerpo específico (Ac)

provoca:

la activación del complemento por la ruta clásica, que puede

conducir, al igual que en la ruta alternativa, a la lisis del
microorganismo invasor;
opsonización (recubrimiento) de los fagocitos con complejos Ag-
Ac, lo cual facilita la fagocitosis;
neutralización directa de ciertas toxinas y virus por la simple
unión Ag-Ac. Obsérvese que los dos primeros efectos son formas
que tiene el sistema específico de "aprovechar" elementos del
sistema de inmunidad innata, mediante los cuales determinados
elementos de este sistema inespecífico son "encarrilados" mediante
los anticuerpos (que son específicos) hacia el foco de la infección
de un determinado microorganismo, para su eliminación.

Los Ac están producidos por las células plasmáticas,

diferenciadas a partir de los linfocitos B.

Los Ag son las moléculas del microorganismo o partícula

extaña que evocan y reaccionan con los Ac. Son los Ag los
que seleccionan el Ac específico que les hará frente. Sin
embargo, cada tipo de Ac está preformado antes de entrar
en contacto por primera vez con el Ag. Cada linfocito B
que se diferencia en la médula ósea está programado
genéticamente para sintetizar un solo tipo de Ac, a la
espera de contactar con el Ag específico.

Tras su primer contacto con el Ag específico, cada linfocito

B se multiplica y diferencia hasta dar un clon de células
plasmáticas, que fabrican y excretan grandes
cantidades del Ac específico para el que estaba
programado el linfocito original. A este fenómeno se le
conoce con el nombre de selección y expansión clonal. En
cada individuo existen cientos de miles, o millones de tipos de
linfocitos B, cada uno preparado para originar un clon
productor del correspondiente Ac.

La respuesta de formación de Ac provocada tras el primer

contacto de cada Ag con el linfocito B se llama respuesta
primaria. Este primer contacto confiere al individuo
una memoria inmunológica, de forma que el cuerpo se
encuentra preparado para afrontar la eventualidad de una
segunda infección por el mismo agente. En la respuesta
secundaria la formación de Ac es más rápida y más
intensa. Ello se debe a que a partir del linfocito primario que
tuvo el primer contacto, aparte del clon de células
plasmáticas (responsable de la respuesta primaria), se generó
en paralelo otro clon de células B de memoria: cuando el
Ag entre por segunda vez, hay en el cuerpo m<s células
preparadas que las que encontró en la primera ocasión.
Además, estos linfocitos cebados de memoria necesitan
menos divisiones celulares antes de poder
diferenciarse a su vez en células plasmáticas
productoras de Ac.

La memoria inmunológica es específica para cada antígeno.

Su base es que cada anticuerpo reconoce un solo antígeno
(aún más: como veremos, reconocen porciones concretas de
cada antígeno, denominadas epitopos).

Cómo puede el organismo reconocer tan específicamente

moléculas "extrañas", a las que ataca, y discriminarlas
respecto de sus propias moléculas, a las que respeta? En
1960 Burnett y Fenner propusieron un hipótesis que se
demostraría b<sicamente correcta años más tarde: El cuerpo
desarrolla ontogenéticamente un sistema para distinguir lo
propio y evitar reaccionar contra él. Cuando el sistema
linfoide se está desarrollando (desde la fase fetal a la
perinatal) van llegando a él componentes circulantes de las
moléculas de las distintas partes del cuerpo; así, el sistema
inmune "aprende" a reconocer a estos componentes, y se
provoca una incapacidad permanente para reaccionar contra
ellos (se "suprimen" o inactivan los clones de linfocitos que
reconocen "lo propio").

La inmunidad celular es la otra rama de la inmunidad

específica

La inmunidad humoral, por sí misma, sería de poca utilidad frente

a patógenos intracelulares, bien sea los estrictos (virus) o
facultativos (como los Mycobacterium o muchos protozoos, como
las Leishmania). Para ello ha evolucionado un sistema de
inmunidad celular, que está mediatizado por linfocitos T,
parecidos citológicamente a los B, pero que se diferencian en el
timo.
Los linfocitos T reconocen al Ag extraño siempre que esté
situado sobre la superficie de células del propio organismo
hospedador. Pero no pueden reconocer al Ag por sí solo, sino que
éste ha de estar en combinación con una molécula marcadora
de la superficie celular, que le "dice" al linfocito que está en
contacto con una célula "enferma".
El receptor de los linfocitos T (TCR) es diferente a los Ac, aunque
ambos comparten algunos rasgos estructurales.
Las moléculas marcadoras de superficie pertenecen al
llamado sistema principal de histocompatibilidad (MHC, de
"Major Histocompatibility Complex").
Los linfocitos T, al igual que los B, se seleccionan y se activan
combinándose con el antígeno (aunque necesitan junto a él
moléculas MHC), lo que provoca su expansión clonal.

Funcionalmente, existen dos tipos de linfocitos T:

linfocitos T citototóxicos o matadores (T C);

linfocitos T colaboradores o coadyuvantes ("helper") (TH);

Los linfocitos T citotóxicos son los principales efectores de la

inmunidad específica celular: destruyen células del propio
organismo infectadas por virus. En el cuerpo existe multitud
de clones distintos de TC, cada uno de los cuales posee en su
superficie receptores distintos de los Ac, aunque con
porciones parecidas a las de los Ac.
Cada clon de TC está programado para fabricar un solo
tipo de receptor, y reconoce la combinación de un
determinado Ag junto con una molécula MHC de clase
I, situados sobre la superficie de la célula diana enferma. De
esta forma, el TC entra en estrecho contacto con la célula
diana, tras de lo cual le da el llamado "beso de la muerte",
consistente en la secreción de sustancias citotóxicas, que la
matan. También secreta interferón gamma (IFN-(), que
tiende a reducir la diseminación del virus en caso de que éste
no induzca bien el IFN-" o el IFN-8.

Los linfocitos T colaboradores no tienen actividad matadora,

sino que ocupan un papel central en el sistema inmune,
activando a otras células: macrófagos, linfocitos TC y B.

Se unen a una combinación de {Ag + MHC de clase II}

presente en la superficie de macrófagos que tengan en su
interior algún parásito que ha logrado sobrevivir
intracelularmente. (En estos casos, el macrófago, aunque no
ha logrado vencer por sí mismo al parásito, ha logrado al
menos procesar y enviar a la superficie antígenos del
invasor). Al unirse al macrófago de esta manera, se induce en
el TH la producción de IFN-gamma y de linfocinas, que
activan las funciones del macrófago, provocando la
muerte intracelular del parásito. De nuevo nos encontramos
con otro ejemplo de conexión entre el sistema de inmunidad
natural y el adquirido. (El sistema de inmunidad adquirida,
que es muy específico, y que supone un logro evolutivo
"reciente" -apareció en los vertebrados- aprovecha lo que ya
sabía hacer el más primitivo sistema de inmunidad natural,
mejorándolo y confiriéndole especificidad de modo indirecto;
esto es un buen ejemplo de que la evolución no suele
desechar logros antiguos, sino que los reutiliza y modifica
para integrarlos en sistemas cada vez más complejos y
perfectos).

Los linfocitos TH juegan un papel importante en la activación y

expansión clonal de los linfocitos B para producir anticuerpos,
y de los linfocitos T citotóxicos.

Como se ve, la inmunidad innata y la adquirida no se dan

independientes una de la otra, sino que interactúan
estrechamente entre sí en toda respuesta inmune. Como ha
quedado indicado, los macrófagos y otras células del sistema
innato de inmunidad intervienen en la activación de la
respuesta inmune específica (adquirida); por otro lado, varios
factores solubles del sistema de inmunidad adquirida
(citoquinas, componentes del complemento) potencian la
actividad de las células fagocíticas del sistema innato.

Resumiendo, podemos expresar así las principales

características de las respuestas inmunes específicas:

Especificidad hacia antígenos distintos. De hecho, como veremos

oportunamente la especificidad es hacia porciones concretas del
antígeno o partícula extraña, denominados epitopos o
determinantes antigénicos. Dicha especificidad es anterior al
contacto con el antígeno, y se produce durante las primeras fases
de vida del individuo, en las que se originan clones diferentes de
linfocitos T y B, cada uno con un tipo de receptor capacitado para
enfrentarse ulteriormente a epitopos concretos.
Diversidad: el repertorio de linfocitos en cada individuo es
gigantesco (se calcula que en humanos es al menos de mil
millones), y se deriva de variaciones en los sitios de unión para el
antígeno en los correspondientes receptores de células T y B. El
origen de dichas variantes reside en un complejo conjunto de
mecanismos genéticos.
Memoria inmunológica, de modo que el organismo guarda
recuerdo de cada agente o partícula extraña tras su primer
contacto con él. En los ulteriores encuentros del sistema inmune
con cada antígeno se producirá una respuesta secundaria más
rápida, más intensa y en el caso de los anticuerpos,
cualitativamente superior a la respuesta primaria. La memoria
inmunológica se aprovecha para las técnicas de vacunación
activa, que tan importantes son en la profilaxis de enfermedades
infecciosas.
Autolimitación, de modo que la respuesta va decayendo con el
tiempo, conforme se va eliminando el agente extraño, debido a
unos sistemas de retrorregulación que devuelven el sistema
inmune a su nivel basal, preparándolo para nuevas respuestas.
Existen varias patologías por hipersensibilidad, en las que se
produce una reacción excesiva del sistema inmune, que puede ser
lesiva para el hospedador.
Discriminación entre lo propio y lo ajeno: durante las primeras
fases ontogenéticas del individuo el sistema inmune específico
"aprende" a reconocer lo propio, de modo que se induce un estado
de autotolerancia (incapacidad de atacar a los componentes del
propio individuo). Esto supone que los trasplantesde tejidos
procedentes de donadores genéticamente distintos sean
rechazados. Los fallos en este sistema de discriminación entre lo
 propio y lo ajeno puede desembocar en enfermedades por
autoinmunidad (ataque a componentes propios).

En los próximos capítulos veremos:

la base celular del sistema inmune

los desencadenantes de la respuesta: antígenos
Anticuerpos y reacciones antígeno-anticuerpo
Base genética de la diversidad de los anticuerpos
Otras moléculas del sistema inmune que interactúan con los
antígenos, así como el procesamiento de éstos
Origen y selección de células T y sus papeles
Visión global de la respuesta inmune (humoral y celular),
incluyendo el contexto anatómico donde se producen
Las citoquinas como factores solubles de la inmunidad adquirida
Respuestas inmunes mediatizadas por inmunoglobulina IgE
Regulación de la respuesta inmunitaria y origen de la tolerancia
Cómo se imbrica el sistema complemento en las respuestas
inmunes

A partir de este último punto entramos en aspectos más

"aplicados" de la inmunología: trataremos las estrategias del
sistema inmune frente a agentes externos concretos (virus,
bacterias, protozoos, etc.), o hacia células cancerosas, así
como diversas patologías derivadas de alteraciones del
sistema inmune (hipersensibilidad, autoinmunidad,
inmunodeficiencias), sin olvidar los métodos que la técnica
nos suministra para manipular el sistema inmune (vacunas,
injertos).

Copyright © 1999 Enrique Iáñez Pareja. Prohibida la

reproducción con fines comerciales.

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Respuesta inmunitaria frente a microorganismos

Immune response against microorganisms
Luis Manzano Espinosaa, Manuel Rodríguez Zapatab, Melchor Álvarez-Mon Sotoc
a
Departamento de Medicina. Universidad de Alcal??. Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario Ram??n y Cajal. Madrid.
b
Servicio de Medicina Interna. Hospital General Universitario de Guadalajara.
c
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Reumatolog??a/ Oncolog??a.
Hospital Universitario Pr??ncipe de Asturias. Madrid.

Las primeras evidencias que suscitaron la existencia en el individuo de un sistema

biológico con capacidad de interaccionar y responder a elementos de su entorno surgieron
de la experiencia con las enfermedades infecciosas. El término inmune definía a aquel
sujeto que tras haber superado satisfactoriamente un determinado padecimiento adquiría
resistencia a padecer nuevamente dicha enfermedad. Partiendo de estas observaciones,
Jenner introdujo sus clásicos ensayos con el virus de la vacuna para prevenir la viruela.
Pero no fue hasta los estudios de inmunización activa de Louis Pasteur, coincidiendo con
el descubrimiento de los gérmenes como agentes etiológicos, cuando se establecen las
primeras bases racionales de la inmunología. A partir de ese momento, inmunología y
microbiología se desarrollaron científicamente de forma inseparable hasta los años
cincuenta, sobre la convicción de que la única misión del sistema inmunitario (SI) era la
respuesta frente a la agresión de los agentes microbianos.

En la actualidad, sabemos que la característica fundamental del SI es su capacidad para

discriminar patrones molecu lares o antígenos, procedentes de gérmenes o de otros
elementos1. Este reconocimiento lo efectúa a través de los receptores clonotípicos de los
linfocitos T y de las inmunoglobulinas (Ig) de membrana de las células B, que tras
interaccionar con dichos antígenos generan una respuesta efectora, cuyo sustrato
morfológico es la inflamación, en la que participan diversos componentes celulares y
moleculares de este sistema, que provocan la destrucción o anulación funcional del
correspondiente antígeno (fig. 1)2. Por lo tanto, la función esencial del SI es mantener la
integridad estructural y funcional del individuo frente a las agresiones externas
producidas por microorganismos y frente a la transformación neoplásica de células
propias.

Así mismo, otros factores relevantes para que el SI lleve a cabo esta función bioprotectora
son la ubicuidad y dispersión de sus elementos celulares y moleculares por todo el
organismo, el flujo migratorio continuo de sus poblaciones linfocitarias a través de las
circulaciones sistémica y linfática y el establecimiento de interacciones constantes entre
sus diferentes componentes celulares y moleculares. Podemos concluir que el SI
constituye una auténtica unidad biológica sistémica; unidad por la estrecha interacción y
la gran capacidad de comunicación entre sus elementos, y sistémica por el carácter ubicuo
de los mismos (fig. 2)3. Estas características estructurales y funcionales le confieren una
gran eficiencia para la defensa antiinfecciosa.
Interacción huésped-parásito. Inmunodeficiencia. Inmunodisregulación

En relación a la interacción entre el microorganismo y el huésped, conviene matizar que

no siempre conlleva el desarrollo de la enfermedad infecciosa. La contaminación es una
situación ficticia originada por errores en el manejo de las muestras y, por consiguiente,
no supone un contacto real entre ambos elementos. Por otra parte, la colonización implica
la convivencia de germen y huésped en una situación de armonía biológica, en la que el
microorganismo se multiplica sin causar daño al huésped y éste permite su desarrollo sin
responder ante su presencia.

La infección propiamente dicha supone una respuesta activa entre ambos, de manera que
el desarrollo de la enfermedad infecciosa se concibe actualmente como el resultado o
balance de las interacciones constantes entre los componentes celulares y moleculares del
SI y del propio agente invasor4. Habitualmente, la respuesta inmune antimicrobiana es
eficiente y adecuada y determina la anulación funcional o destrucción del
microorganismo, sin repercusión clínica significativa o con manifestaciones leves
clínicamente tolerables. El desenlace final será la curación de la enfermedad (fig. 3A).
Sin embargo, en ocasiones esta respuesta antiinfecciosa es inadecuada, ya sea por la
incompetencia del SI para la eliminación del agente invasor, con la consiguiente
progresión de la infección, o por el fracaso del propio SI en el control y limitación de los
mecanismos efectores, que condicionan fenómenos de agresión a lo propio (fig. 3B)4.
La incompetencia del SI puede estar motivada por defectos cuantitativos o cualitativos de
sus componentes celulares o moleculares, que conceptualmente se engloban dentro del
término genérico de inmunodeficiencias5. En cambio, en otros casos la ineficacia en la
eliminación del germen reside en una inapropiada modulación o disregulación de la
respuesta inmune frente a los mecanismos de escape desarrollados por un agente
determinado. En definitiva, cuando la capacidad de reconocimiento y respuesta del SI
prevalezca sobre los mecanismos de escape antimicrobianos se producirá la eliminación
del agente infeccioso6. En caso contrario, la infección progresará y ocasionará serias
consecuencias, inmediatas o crónicas, para el individuo. A veces, se produce un estado
de mutua tolerancia conocido como infección latente, que puede alterarse y conllevar la
activación del agente infeccioso años después. Por lo tanto, según esta concepción teórica,
el desarrollo de la enfermedad infecciosa siempre será debido a una incompetencia
relativa por inmunodeficiencia o inmunodisregulación de los elementos del sistema
inmune. La restauración u optimización de la competencia antiinfecciosa del SI es
precisamente el fundamento racional de la inmunoterapia antimicrobiana (fig. 4).

Por otra parte, la enfermedad desencadenada por la interacción con el agente infeccioso
puede ser consecuencia de los efectos de la propia respuesta inmune efectora. Esta otra
variedad de disregulación inmunitaria que comporta fenómenos de agresión estructural o
funcional a lo propio tiene distintas expresiones biopatológicas, como el shock séptico o
la enfermedad autoinmune (fig. 4)7.

Componentes de la respuesta inmune antiinfecciosa

Los agentes microbianos pueden lesionar al individuo gracias a su capacidad invasiva

directa y/o a la producción de determinadas toxinas. Por su parte el huésped, ante la
agresión microbiológica, desarrolla una serie de mecanismos defensivos que clásicamente
han sido agrupados dentro de los conceptos de inmunidad natural e inmunidad adoptiva
o adquirida, dependiendo del carácter antígeno-inespecífico o específico,
respectivamente, de los mismos. La inmunidad natural permite al huésped responder de
una manera inmediata sin requerir una fase de sensibilización previa8. La inmunidad
adoptiva implica un estado evolutivo biológicamente avanzado, caracterizado por la
expansión clonal de los linfocitos T y B que reconocen específicamente al agente extraño,
confiriendo al huésped la capacidad de responder más eficientemente ante un posterior
contacto, fenómeno conocido como memoria inmunológica.
Sin embargo, desde un punto de vista biológico esta separación conceptual de la respuesta
inmune antiinfecciosa en natural y adoptiva es artificial, puesto que ambos mecanismos
están íntimamente relacionados, de tal forma que se requiere una interacción mutuamente
constante entre los elementos celulares y moleculares antígeno-específicos e
inespecíficos para que puedan ser funcionalmente competentes9-11. Como decíamos
anteriormente, el sistema inmune es una unidad biológica caracterizada por la estrecha
interrelación entre todos sus componentes. Esta concepción globalizadora del sistema
inmune adquiere pleno sentido en la respuesta inmune antiinfecciosa y, en general, en
cualquier tipo de reacción inflamatoria, entendida ésta como la respuesta del organismo
frente a una serie de agresiones, de naturaleza infecciosa o no, que alteran su integridad
estructural y funcional y que conllevan la acumulación de elementos del sistema inmune
en el lugar donde se produce la lesión tisular.

Probablemente, el paradigma de la estrecha comunicación entre elementos antígeno-

inespecíficos y específicos lo representan la interacción entre el macrófago y los linfocitos
T y B. Por una parte, la actividad del macrófago es modulada por la acción de anticuerpos
secretados por las células B y de citocinas, como el interferón (IFN) gamma, sintetizadas
por el linfocito T12. Por su parte, el macrófago desempeña un papel crucial en la activación
y expansión clonal de los linfocitos T, en virtud de su capacidad de presentación
antigénica y de secreción de citocinas como la interleucina 1 (IL-1)13. Además, el
macrófago a través de la secreción de IL-12 puede dirigir el perfil de secreción de
linfocinas por los linfocitos T, facilitando la expansión de células T CD4+ con un perfil
de producción de citocinas tipo 1 (IL-2 e IFN gamma)14.

Sobre la base de las consideraciones antes expuestas, es más correcto considerar dos fases
temporales de la respuesta inmune antiinfecciosa4. En la primera fase, o temprana,
intervienen elementos celulares, principalmente polimorfonucleares (PMN), monocitos y
células natural killer (NK), y factores solubles como el complemento y los IFN que
interaccionan con el microorganismo por estrategias de reconocimiento molecular no
antígeno-específico. Posteriormente, en una segunda fase, se genera la respuesta efectora
desarrollada por los linfocitos T y B que identifican específicamente el fragmento
molecular microbiano. Estas poblaciones linfocitarias requieren un período de tiempo,
habitualmente superior a 96 h, para su expansión clonal y la puesta en marcha de
mecanismos efectores altamente eficientes, como son la generación de linfocitos T
citotóxicos y la producción de anticuerpos, en cuya regulación ejercen una función
esencial los linfocitos T CD4+.

Una vez realizadas estas observaciones generales, se describirán a continuación los

diferentes mecanismos de defensa antiinfecciosa, que podemos clasificar en barreras
naturales, factores solubles y elementos celulares2.

Barreras naturales

El primer elemento protector antimicrobiano está constituido por las barreras físicas y
químicas, proporcionadas por la integridad estructural de la piel y las mucosas, el efecto
mecánico de arrastre de los exudados de las superficies mucosas, y la acción química de
los componentes de las secreciones biológicas, como el pH ácido, la lisozima y otras
proteínas, que impiden la invasión microbiana. Además, la flora microbiana autóctona
protege frente a la colonización por otros microorganismos potencialmente patogénicos.
Factores solubles

Dentro de los factores solubles, forman parte esencial de la respuesta inmune el sistema
del complemento, el repertorio de Ig y la compleja red funcional de citocinas y
quimiocinas que median la comunicación intercelular. También deben incluirse otros
factores como diferentes moléculas vasoactivas, que facilitan la migración y acumulación
de los elementos celulares y moleculares dentro del foco inflamatorio. En este grupo, se
incluyen el sistema de las cininas y del plasminógeno, los metabolitos del ácido
araquidónico y la histamina.

Elementos celulares

Los componentes celulares que participan en la respuesta inmune antiinfecciosa

pertenecen a linajes de muy diversa naturaleza. El espectacular avance de las bases
biológicas de la inmunología experimentado en los últimos años nos ha permitido conocer
la enorme complejidad, que no confusión, del SI en cuanto a los elementos que lo
constituyen y las relaciones que establecen entre sí. Esta complejidad refleja la
característica esencial de este sistema, que es la gran capacidad de comunicación o
interacción entre sus componentes y los de otros sistemas orgánicos. A medida que
progresa el conocimiento científico del SI, se incrementa la diversidad de poblaciones
que lo integran.

Las principales células que participan en la defensa antiinfecciosa son los fagocitos PMN
y mononucleares, las células citotóxicas NK, los elementos antígeno-específicos
representados por los linfocitos T y B, y otras estirpes celulares que merecen también ser
consideradas como los mastocitos, las plaquetas y las células endoteliales que regulan la
migración de los otros elementos celulares. Analizaremos de forma integrada la
intervención de estos elementos en la respuesta antiinfecciosa.

Mecanismos efectores de la respuesta inmune antiinfecciosa

Los principales mecanismos efectores que participan en la defensa antimicrobiana son la

fagocitosis, la destrucción celular mediada por células o citotoxicidad celular, la lisis
mediada por el complemento y la neutralización de toxinas microbianas por anticuerpos.

Fagocitosis

El fenómeno de la fagocitosis conlleva tres fases consecu tivas:

Quimiotaxis. En esta fase interviene un grupo heterogéneo de moléculas que facilitan la

atracción y migración del fagocito hacia el lugar donde se encuentra el germen15,16. Estas
moléculas solubles pueden proceder del propio agente microbiano como formilpéptidos.
Así mismo, el huésped produce sustancias con capacidad quimiotáctica inducidas por la
invasión microbiana, que incluyen factores vasoactivos como el leucotrieno B4, citocinas
como el factor de necrosis tumoral (TNF) y los componentes C3a y C5a del complemento.
Recientemente, se ha identificado una familia de polipéptidos formada al menos por 12
miembros, organizados en tres subfamilias, que reciben el nombre genérico de
quimiocinas y que desempeñan una acción crítica en el reclutamiento y activación de las
células fagocíticas en el foco inflamatorio17. Todos estos productos quimiotácticos,
además de generar un gradiente de concentración que dirige la migración celular,
favorecen la expresión de moléculas de adhesión que condicionan el contacto fagocito-
endotelio y su posterior extravasación.

Captación. A continuación, el germen debe ser captado y endocitado dentro del fagocito.
Este proceso es potenciado extraordinariamente por la opsonización, o unión previa a la
superficie microbiana de fragmentos C3 y de moléculas de IgG, que son reconocidos por
sus receptores respectivos monomórficos existentes en la membrana del fagocito18,19. Por
otra parte, los fagocitos poseen receptores que pueden reconocer directamente estructuras
bacterianas, como los receptores de manosa o los del lipopolisacárido bacteriano (CD14
y CD11c/CD18)20,21.

Lisis. Tras la endocitosis de la partícula infectante, se activan una serie de mecanismos

microbicidas que conllevan su destrucción. Éstos pueden ser dependientes del O2,
fenómeno conocido como «explosión respiratoria», o independiente del consumo de
O2 como los que generan metabolitos intermediarios reactivos del nitrógeno. En la
actualidad, se considera que los metabolitos del nitrógeno, principalmente el óxido
nítrico, constituyen el mecanismo más importante de destrucción de patógenos
intracelulares22. Para la puesta en marcha de esta maquinaria lítica, se requiere la
activación del fagocito por quimiocinas u otras moléculas microbianas o propias.

Citotoxicidad mediada por células

Otro de los mecanismos efectores fundamentales del SI es el ejercido por células

competentes para la lisis por contacto, sin requerir la ingestión previa de agentes
microbianos o células del huésped infectadas. Este fenómeno conocido como
citotoxicidad mediada por células lo llevan a cabo dos subpoblaciones linfocitarias, las
células NK y los linfocitos T citotóxicos23. Las células NK no requieren una fase de
sensibilización previa y su actividad no está restringida por las moléculas del sistema
mayor de histocompatibilidad (MHC). Por el contrario, la activación de los linfocitos T
citotóxicos está restringida por este sistema.

Este proceso requiere en primer lugar el reconocimiento de la partícula infectante por

receptores situados en la superficie de estas células citotóxicas. Los linfocitos T
citotóxicos reconocen específicamente al antígeno microbiano a través de su receptor
clonotípico TCR24. En cambio, las células NK utilizan una estrategia de reconocimiento
diferente. Muy recientemente, se han identificado dos grupos de receptores NK que
identifican específicamente alelos HLA de clase I y confieren resistencia frente a la lisis
en células diana que expresan dichos alelos, por lo que se denominan receptores
inhibidores de células NK (KIR)25. En consecuencia, la pérdida o la alteración en la
expresión de estas moléculas en una determinada diana, como sucede en los procesos de
oncogénesis o infección viral, condicionan su lisis por linfocitos NK. Este mecanismo de
reconocimiento NK permitiría eliminar células infectadas por virus que eluden la acción
de los linfocitos T por no presentar adecuadamente antígenos de clase I, de forma que
ambas poblaciones linfocitarias, NK y T, se complementan eficientemente en el
desarrollo de una misma respuesta bioprotectora. Por otra parte, las Ig pueden dirigir la
actividad citotóxica al fijarse sobre la superficie de la célula diana y ser reconocidas por
células como los linfocitos NK, macrófagos o eosinófilos que poseen receptores para su
fragmento Fc. Este fenómeno es conocido como citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpo o ADCC26.
Una vez reconocida la diana, la célula citotóxica T o NK libera al medio una serie de
moléculas, como perforina y fragmentinas A y B23. La perforina origina canales que
permeabilizan la membrana, conllevando su lisis osmótica, mientras que las
fragmentinas, previa acción de la perforina, promueven la muerte celular por un proceso
de apoptosis. En cambio, los macrófagos segregan citocinas como el TNF alfa, enzimas
hidrolíticas y metabolitos reactivos del O2, que originan la lisis de la célula diana14. Así
mismo, los eosinófilos pueden liberar sustancias microbicidas y destruir parásitos.

Lisis mediada por el complemento

Constituye un elemento efector importante en la defensa antiinfecciosa27. El complemento

es un mecanismo común utilizado tanto por elementos antígeno-inespecíficos como
específicos. Una vez activado por diferentes factores como productos microbianos e Ig,
se generan una serie de componentes solubles y fijados a la membrana que participan en
la quimiotaxis de fagocitos, en la opsonización de gérmenes y en la lisis directa de agentes
patógenos.

Neutralización de toxinas microbianas por anticuerpos

Los anticuerpos, además de potenciar la fagocitosis, mediar la actividad citotóxica ADCC

y activar el complemento, pueden bloquear el efecto funcional deletéreo de las toxinas al
interaccionar específicamente con ellas.

Inhibición de la replicación viral mediada por los interferones

Los IFN alfa, beta y gamma, además de modular la acción de otras células efectoras del
SI como los macrófagos y las células NK, intervienen activamente en la defensa frente a
infecciones virales al inducir en la célula infectada la producción de proteínas
(proteincinasa, 2', 5'-adenilsintetasa) que impiden la expresión del material genético
viral28.

Regulación de la respuesta inmunitaria antiinfecciosa

Toda esta serie de procesos que constituyen la respuesta inmunitaria está regulada por la
compleja red de factores solubles denominados citocinas, que permiten una amplia
comunicación entre los diversos componentes del SI1,29. Están producidas por diversas
estirpes celulares (principalmente macrófagos y linfocitos T CD4) y sus acciones son
numerosas en la defensa antimicrobiana: a) modulación de la adhesión celular (TNF alfa
e IL-1); b) migración y reclutamiento leucocitario (quimiocinas); c) activación de
macrófagos y PMN (IFN gamma y quimiocinas); d) activación de células citotóxicas (IL-
2, IL-12 e IFN gamma); e)regulación de la activación y expansión clonal de los linfocitos
T y B (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-13), y f) regulación de la hematopoyesis (factores
estimulantes de colonias)

Además de estos efectos locales, autocrinos y paracrinos, la IL-1, el TNF alfa y la IL-6
pueden mediar acciones sistémicas enmarcadas dentro del concepto de respuesta de fase
aguda, que se desencadenan ante agresiones de diversa naturaleza como infecciones,
traumatismos o neoplasias y que se caracterizan por la presencia de fiebre, aumento del
catabolismo, neutrofilia y producción de los denominados reactantes de fase aguda30.
Estas acciones contribuyen a la defensa frente a agentes microbianos, aunque en
situaciones en las que existe un fracaso en el control y limitación de su secreción
condicionan graves alteraciones en el huésped, constituyendo la base patogénica
molecular de procesos como el shock séptico o el fracaso multiorgánico31,32.

Por otra parte, diversas citocinas pueden dirigir el tipo de respuesta antiinfecciosa
predominante (producción de anticuerpos y citotoxicidad celular), a través de la selección
del patrón o perfil de citocinas secretadas por los linfocitos T CD4+ y otras poblaciones
celulares (fig. 1). Sobre la base de la experiencia en clones linfocitarios de ratón, se han
definido dos subpoblaciones funcionales de linfocitos T cooperadores o helper (h)33. La
subpoblación Th1 secreta predominantemente IFN gamma, IL-2 y linfotoxina, mientras
que la Th2 produce IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13. Aunque el significado biológico de
estas dos subpoblaciones funcionales linfocitarias no está totalmente clarificado, diversos
hallazgos sugieren que el tipo de patrón de secreción de citocinas determinará
posteriormente el mecanismo efector utilizado para la eliminación del germen, de manera
que la inducción de subpoblaciones Th1 genera, a través de las citocinas producidas, una
respuesta efectora predominantemente citotóxica mediada por células, como la activación
de células NK, de linfocitos T citotóxicos y de fagocitos. Por el contrario, la subpoblación
Th2 facilita la expansión de los linfocitos B y la producción de Ig, y modula la actividad
de los eosinófilos. Conviene resaltar que la expansión Th1 es inducida por bacterias de
crecimiento intracelular y la de Th2 por bacterias extracelulares, evidencias que avalan la
realidad biológica de estas subpoblaciones funcionales34.

Para la selección de células Th1 es esencial la presencia de IL-12 secretada por los
macrófagos infectados y el IFN gamma, mientras que para que se desarrollen los
linfocitos Th2 parece esencial la IL-433. Es interesante señalar que entre los linfocitos Th1
y Th2 se establecen interacciones mutuamente inhibidoras, de tal forma que la IL-4 y la
IL-10 inhiben la expansión de los Th1 y el IFN gamma la de los Th2.

Existe gran controversia sobre la existencia in vivo en humanos sanos de esta

diferenciación funcional de las subpoblaciones linfocitarias Th. Podemos afirmar que
sólo un pequeño porcentaje de los linfocitos humanos encaja exactamente en las
categorías Th1 y Th2. Sin embargo, esta dicotomía funcional sí parece existir con el IFN
gamma y la IL-4, de manera que las células T que secretan IL-4 no segregan IFN gamma
y viceversa. De cualquier forma, la inducción de una u otra subpoblación de linfocitos es
clave para inducir una respuesta inmune protectora antiinfecciosa. En general, los virus,
las bacterias intracelulares y los protozoos requieren la expansión de Th1, mientras que
las bacterias extracelulares y helmintos, la de las Th234. Estas consideraciones están
avaladas por la demostración de que en pacientes con leishmaniasis visceral existe una
deficiente producción de IL-2 e IFN gamma, mientras que la de IL-4 está aumentada35.

Mecanismos de escape microbianos

Cada familia de agentes microbianos evolutivamente se ha adaptado para su propia

supervivencia, desarrollando complejas estrategias de evasión de la respuesta
antiinfecciosa del huésped. Los principales mecanismos de escape son6,35:

1. Exclusión anatómica, aislándose en el interior celular o en envolturas quísticas donde

la respuesta efectora es menos eficaz.
2. Bloqueo en el reconocimiento antigénico. Mediante este mecanismo el agente
microbiano no es reconocido por los receptores antigénicos. Ejemplos de este tipo de
inmuno evasión son la absorción por la partícula infectante de pro teínas del huésped, la
variación antigénica del microor ganismo por mutación, expresión diferencial alélica o
recombinación antigénica, la secreción al intersticio de moléculas antigénicas
microbianas que saturan los receptores específicos de los componentes inmunitarios y la
similitud estructural entre moléculas propias del huésped y del germen.

3. Alteración de la regulación de la respuesta inmunitaria. La incompetencia del sistema

inmune en la defensa antimicrobiana puede estar condicionada por el desarrollo de una
respuesta inadecuada, a través de diferentes mecanismos como la inducción de apoptosis
en las células inmunocompetentes, la expansión de poblaciones linfocitarias supresoras,
la pérdida de expresión de moléculas de clase I en las células infectadas por virus, la
generación de una subpoblación Th no protectora o la producción de análogos de los
receptores de las citocinas.

4. Evasión de los sistemas efectores microbicidas. Los microorganismos poseen

diferentes estrategias para impedir la acción de los mecanismos efectores líticos. Entre
ellas, destacan la inhibición de la activación del sistema del complemento, el bloqueo de
la opsonización y la resistencia a la lisis una vez endocitados por las células fagocitarias.

Inmunopatogenia inducida por la respuesta antiinfecciosa

Como se comentaba previamente, los mecanismos efectores desencadenados como

consecuencia de la interacción agente infeccioso-huésped conllevan siempre un cierto
grado de agresión tisular local y sistémica, que habitualmente es limitado y controlado
sin comportar repercusiones anatomoclínicas significativas. Sin embargo, en ocasiones la
respuesta del huésped es biológicamente inadecuada, condicionando por sí misma el
principal factor patogénico de la enfermedad infecciosa. Esta inmunodisregulación
autoagresiva puede producirse por diversos mecanismos: a) autoinmunidad como
consecuencia del mimetismo antigénico de diversos agentes microbianos; b) enfermedad
por inmunocomplejos; c)generación de células citotóxicas frente a células del huésped
infectadas; d) desarrollo de una respuesta granulomatosa descontrolada causante de
extensas lesiones tisulares, y e)secreción masiva de citocinas proinflamatorias
responsables entre otros cuadros del shock séptico y el síndrome del shock tóxico36,37.

Inmunodeficiencia e infección

Las inmunodeficiencias engloban un conjunto de entidades nosológicas caracterizadas

por la existencia de alteraciones cuantitativas o cualitativas, primarias o secundarias, de
uno o varios de los componentes celulares o moleculares del SI, que provocan una
inadecuada respuesta efectora frente a antígenos microbianos. Es importante identificar
el mecanismo inmunológico alterado con el fin de aplicar estrategias clínicas que sirvan
para predecir el probable comienzo de una infección y los microorganismos causales más
frecuentes, de manera que nos permitan formular un enfoque diagnóstico adecuado e
iniciar un plan profiláctico y terapéutico más idóneo. Dentro del grupo de
inmunodeficiencias primarias, destacan las inmunodeficiencias combinadas, las
caracterizadas por deficiencias predominantemente de anticuerpos, y un grupo de
procesos bien definidos como el síndrome de Wiskott-Aldrich, la ataxia-telangiectasia y
el síndrome de DiGeorge. Por lo que respecta a las inmunodeficiencias secundarias se
incluyen las condicionadas por el empleo de procedimientos médicos (extirpación del
bazo, uso de fármacos inmunodepresores y exposición a radiaciones ionizantes) y las
asociadas a hepatopatías, nefropatías crónicas o diabetes mellitus. Deben señalarse
también, como relevantes factores etiológicos de inmunodeficiencia, los propios agentes
microbianos, constituyendo uno de los principales mecanismos de evasión de dichos
agentes frente a la respuesta del huésped. En este sentido, destaca en la actualidad la
inmunodeficiencia inducida por la infección del retrovirus de la inmunodeficiencia
humana. La descripción pormenorizada de las diversas variedades de inmunodeficiencias
y los microorganismos asociados a las mismas excede las pretensiones de esta revisión.

Eficacia de los mecanismos efectores y características biológicas de los agentes

microbianos

En los apartados precedentes se ha analizado la respuesta inmune antiinfecciosa en sus

aspectos generales. Aunque existe una estrecha interrelación entre todos sus
componentes, la eficacia de los mecanismos efectores dependerá de las características
biológicas del agente infectante. Por ello, conviene diferenciar separadamente la
respuesta inmune frente a 4 grupos de microorganismos: bacterias extracelulares,
bacterias intracelulares, virus y parásitos.

Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares

Las bacterias de crecimiento extracelular son destruidas por los elementos celulares
fagocíticos representados por los PMN y macrófagos38. En relación a ello, se sabe que la
resistencia a la digestión es un factor clave de la agresividad microbiana. Además de estos
componentes celulares, la activación de la vía alternativa del sistema del complemento
por el peptidoglicano de las bacterias grampositivas y el lipopolisacárido de las
gramnegativas también desempeña una función relevante27. Sin embargo, la respuesta de
anticuerpos, especialmente la producción de IgG inducida por células Th2, es el principal
mecanismo molecular de defensa contra las bacterias extracelulares34.

Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares

Las bacterias intracelulares, a diferencia de las extracelulares, resisten la maquinaria lítica

de las células fagocíticas39. De esta forma, una vez fagocitadas, permanecen indemnes en
su interior, protegiéndose de la acción extracelular de anticuerpos y complemento.
Existen evidencias que demuestran la participación activa protectora de las células NK
en las fases tempranas de la infección por estos microorganismos40. No obstante, el
principal componente celular en la defensa frente a las bacterias intracelulares lo
constituyen los macrófagos activados. Esta competencia la adquieren los macrófagos tras
su estimulación por citocinas producidas por las células Th1, principalmente IFN
gamma41,42. Sin embargo, con frecuencia la respuesta inmuno-inflamatoria no consigue
erradicar el agente microbiano, y se establece un estado de interacción crónica
caracterizado por la presencia de lesiones granulomatosas de expresión fisiopatológica y
clínica variable.

Respuesta inmune frente a virus

Los virus son parásitos intracelulares obligados que utilizan la maquinaria energética
celular para sintetizar sus propias proteínas y ácidos nucleicos. Debe señalarse que estas
proteínas son codificadas por el genoma viral y, por tanto, son reconocidas como extrañas
por el organismo, desencadenando una reacción inmunológica bioprotectora contra la
célula infectada43. No obstante, esta misma respuesta puede provocar efectos
clinicopatológicos indeseables que conllevan lesión tisular y enfermedad. Los
mecanismos efectores frente a la infección viral que intervienen en las fases iniciales son
los IFN alfa y beta, sintetizados por la célula parasitada, que inhiben directamente la
replicación viral, y las células NK que ejercen una acción citotóxica frente a dichas células
infectadas. Posteriormente, la respuesta antígeno-específica suele estar mediada por la
síntesis de anticuerpos y la expansión clonal de linfocitos T citotóxicos. Los anticuerpos
poseen la capacidad de neutralizar el virus durante la fase de viremia, impidiendo su
penetración intracitoplasmática. Además, actuando como opsonina pueden sensibilizar
las células infectadas o incluso la propia partícula viral para que sean lisadas por el
complemento. En estadios más tardíos, el principal mecanismo protector es la lisis celular
mediada por linfocitos T CD8+.

Respuesta inmune frente a parásitos

Las enfermedades parasitarias constituyen uno de los mayores problemas sanitarios de

los países en vías de desarrollo. Estos organismos son los que han adquirido vías de
evasión más eficaces y, por ello, su eliminación requiere la participación de diferentes
mecanismos inmunológicos efectores y, con frecuencia, su evolución es crónica35. Por lo
que respecta a las infecciones originadas por helmintos, la producción de IgE promovida
por citocinas como la IL-4, sintetizada por células Th2, desempeña una acción muy
relevante en la protección contra estos parásitos, presumiblemente a través de la inducción
de una respuesta tipo ADCC44.

En protozoos intracelulares como Leishmania y Toxoplasma, su destrucción depende

principalmente de la apropiada activación de los fagocitos mononucleares por citocinas
como el IFN gamma segregadas por los linfocitos Th134,35. Sin embargo, otros protozoos
como Trypanosoma cruzi y Plasmodium requieren también la participación de células T
citotóxicas para poder ser erradicados.

En la actualidad, existen evidencias firmes que demuestran la importancia capital del tipo
de respuesta T helper en la evolución clinicopatológica de los pacientes con
enfermedades originadas por agentes parasitarios. En este sentido, en la infección
por Leishmania se ha demostrado que el predominio de la subpoblación funcional Th1
induce resistencia, mientras que la prevalencia de linfocitos T con un perfil de secreción
de citocinas Th2 favorece la progresión de dicha enfermedad infecciosa35. Por el contrario,
la erradicación de otros protozoos como Plasmodium precisa la participación de distintas
subpoblaciones, dependiendo del estadio de la infección45. Por otra parte, la mayor parte
de los helmintos inducen una respuesta protectora Th2. Sin embargo, en algunos de estos
organismos como Trichinella spiralis, la respuesta inmunorreguladora clínicamente
adecuada es de tipo preferentemente Th1.

Conclusiones

El SI representa una superestructura biológica, cuya función primordial es preservar la

integridad de los diferentes componentes del organismo frente a la agresión inducida por
agentes microbianos o células neoplásicas. En el desarrollo de esta acción bioprotectora
participan, de forma estrechamente integrada, un amplio y diverso conjunto de elementos
celulares y moleculares que forman una unidad funcional sistémica, con capacidad de
reconocer específicamente cualquier fragmento molecular extraño al organismo, y
generar una respuesta efectora defensiva frente al mismo. La extraordinaria polivalencia
funcional del SI determina la puesta en marcha de diversos mecanismos efectores,
adaptados a las condiciones biológicas de las diferentes catego-

rías de agentes infecciosos, que garantizan potencialmente una respuesta antimicrobiana

adecuada. Sin embargo, en ocasiones esta reacción antiinfecciosa es inadecuada, por un
estado de deficiencia de los elementos del SI, o de una inapropiada regulación de dicha
respuesta frente a las estrategias de evasión microbiana. Además, la falta de control y
limitación de la reacción inflamatoria desencadenada por los mecanismos efectores del
SI puede también condicionar fenómenos de agresión a lo propio, y constituir el factor
patogénico fundamental de expresiones clinicopatológicas asociadas a la invasión
microbiana, como el shock séptico o diversas formas de autoinmunidad. Es claro que el
progreso en el tratamiento antimicrobiano requiere un conocimiento más profundo de las
bases celulares y moleculares del SI implicadas en las diferentes enfermedades
infecciosas, que posibilite el diseño de medidas racionales inmunomodificadoras que
induzcan una respuesta antiinfecciosa competente y controlada.