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Lezione 09 | Fisiologia | 16/03/2017

Revisore: Cat-aclisma
Argomenti: Trasmissione sinaptica e sinapsi chimica; I potenziali postsinaptici e le vescicole; I cinque stadi
della trasmissione sinaptica chimica; I recettori ionotropici e metabotropici; Il potenziale di placca, graduato
e di inversione; Desensitizzazione.

Nella precedente lezione abbiamo affrontato la propagazione e la velocità del potenziale d'azione, la mielina
con nodi di Ranvier e canali e infine la trasmissione sinaptica, accennando alla distinzione tra sinapsi elettrica
e chimica.

Il professore inizia la lezione con un riassunto della lezione precedente:


La velocità di propagazione del potenziale d'azione dipende innanzitutto dalle proprietà geometriche della
fibra conducente, in particolare dal suo diametro. Inoltre dipende anche dalla forma del potenziale d'azione:
se il potenziale d'azione è di grande ampiezza e ha un fronte di depolarizzazione molto ripido, le correnti
protoniche generate localmente dal fronte di depolarizzazione che avanza saranno più intense. La differenza
di intensità di corrente elettrotonica tra due zone è determinata non solo dalla differenza di potenziale tra le
due zone ma anche, quindi, da quanto bruscamente si passa da una zona attiva ad una zona inattiva. A parità
di diametro di fibra, per esempio muscolare nel cuore, il cambiamento della forma del potenziale d'azione
determina una variazione della velocità di conduzione di questo potenziale. Nelle fibre nervose questo non è
particolarmente rilevante perché la fibra nervosa normalmente genera un potenziale d'azione non
modificabile. Nel cuore invece questo è molto rilevante perché la forma del potenziale d'azione può essere
modificata ed è posta sotto controllo. Può infatti essere controllata sia in termini fisiologici dal sistema nervoso
autonomo sia in termini patologici (per esempio in condizioni di ischemia). Si possono quindi alterare le forme
del potenziale d'azione: ciò ha una ripercussione sulla propagazione del potenziale d'azione e sulla
funzionalità miocardica.
LA TRASMISSIONE SINAPTICA

SINAPSI ELETTRICHE E SINAPSI CHIMICHE


Esistono due grandi classi di sinapsi: le sinapsi elettriche e le sinapsi chimiche. [Nella lezione precedente erano
state trattate le sinapsi elettriche che vengono qui riprese brevemente.]
Nella sinapsi elettrica abbiamo la possibilità di trasmettere direttamente le correnti sinaptiche o
elettrotoniche da una cellula presinaptica ad una postsinaptica passando attraverso i cosiddetti connessoni.
I vantaggi di questa sinapsi sono che esse non sono soggette a ritardo sinaptico perciò sono a trasmissione
molto rapida. Inoltre la trasmissione è bidirezionale. Ciò è vero normalmente nella maggior parte dei casi
poiché esistono anche alcune sinapsi elettriche che mostrano una trasmissione rettificante, ovvero una
trasmissione che è migliore in una direzione (detta maggiore) piuttosto che nell'altra (detta minore). I
connessoni possono trovarsi aperti o chiusi e possono essere regolati in conduttanza da vari fattori
intracellulari quali concentrazioni di ioni - calcio - e pH. Lo spazio sinaptico di una sinapsi elettrica è meno
ampio rispetto a quello in una sinapsi chimica e si aggira intorno ai 3,5 nm. Questo spazio permette una stretta
vicinanza tra le due membrane e quindi una connessione diretta tra i connessoni di membrana per permettere
una trasmissione rapida del segnale.

La sinapsi chimica ha caratteristiche molto diverse rispetto alla sinapsi elettrica. La sinapsi chimica è molto
frequente nel SNC. È molto più duttile, ovvero mostra maggior possibilità di modulazione. Sono sinapsi
unidirezionali in quanto presentano una specializzazione funzionale presinaptica e postsinaptica. Il segnale
può andare solo in una direzione dal bottone presinaptico alla membrana postsinaptica. Lo spazio sinaptico
tra i due neuroni in una sinapsi chimica è più ampio di quello in una sinapsi elettrica: nella sinapsi chimica lo
spazio sinaptico si aggira intorno ai 20-30-40 nm, a differenza dei 3,5 nm nella sinapsi elettrica. Per loro natura
le sinapsi chimiche presentano un ritardo sinaptico in termini di millisecondi, si può passare da un
millisecondo a 0.5, 2, 3 millisecondi in base al tipo di sinapsi. Questo ritardo sinaptico non è dovuto alla
diffusione del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Il meccanismo di diffusione passiva del
neurotrasmettitore nello spazio sinaptico dalla membrana presinaptica a quella postsinaptica incide in
maniera non significativa in quanto ritarda la trasmissione del segnale in termini di microsecondi, rispetto ai
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millisecondi registrati nel ritardo sinaptico. Questo piccolissimo ritardo di microsecondi, che pur non incide
sul ritardo sinaptico, è in parte dovuto all'ampio spazio sinaptico tipico della sinapsi chimica che il
neurotrasmettitore deve attraversare passivamente prima di raggiungere la membrana postsinaptica.

Proprietà caratteristiche delle sinapsi elettriche e chimiche

Nella sinapsi chimica identifichiamo specializzazioni (in tabella “componenti ultrastrutturali”) presinaptiche e
postsinaptiche specifiche: i bottoni sinaptici con le zone attive e le vescicole. I bottoni sinaptici, che si
affacciano sullo spazio sinaptico, sono molto ricchi di mitocondri: questo indica che c'è un'area ad alta attività
metabolica in seguito ad alto consumo di ATP. Qui sono presenti numerose vescicole sinaptiche che sono i
meccanismi attraverso i quali il neurotrasmettitore viene concentrato, stoccato e liberato in seguito a
stimolazione. Le vescicole contengono il neurotrasmettitore che viene poi liberato all'esterno nello spazio
sinaptico mediante un meccanismo di esocitosi. Questa liberazione del neurotrasmettitore, ovvero questa
esocitosi delle vescicole sinaptiche, non avviene in un punto qualunque nella membrana del bottone
sinaptico. Infatti tutti i bottoni sinaptici possiedono degli ispessimenti di membrana, chiamati zone attive,
che sono i punti della membrana nelle quali avviene l'esocitosi delle vescicole. Queste sono già attaccate a
questo ispessimento di membrana e sono pronte per rilasciare il loro contenuto nello spazio sinaptico.
Quando arriva il potenziale d'azione si favorisce la fusione della membrana della vescicola con la membrana
del bottone presinaptico. È un'operazione molto veloce in quanto le vescicole già legate alla membrana, una
volta stimolate, devono solo rilasciarne il contenuto.

LE VESCICOLE NELLA SINAPSI CHIMICA


Esistono due tipi di vescicole:
- Vescicole a centro chiaro (più piccole, 40-50 nm di diametro) che contengono i neurotrasmettitori
classici, chiamati anche neurotrasmettitori a basso peso molecolare, che sono quelli che nella
maggior parte dei casi determinano l'attivazione rapida del neurone postsinaptico.
- Vescicole a centro denso (più grosse, intorno ai 100 nm di diametro o più), molto frequenti in tutti i
neuroni, che invece contengono neuropeptidi.

In passato si riteneva che ciascun neurone potesse creare e liberare un solo tipo di vescicola, o meglio, un
solo tipo di neurotrasmettitore. Si riteneva infatti, per esempio, che un neurone gabaergico rilasciasse solo
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GABA. In realtà si è ora dimostrato che tutti i neuroni, o almeno la stragrande maggioranza, rilasciano, o per
meglio dire, corilasciano più di un neurotrasmettitore: si assiste quindi al rilascio di vescicole a centro chiaro
con neurotrasmettitori a basso peso molecolare parallelamente al rilascio di vescicole a centro denso con
neuropeptidi.

Le vescicole a centro denso vengono rilasciate con meccanismi diversi rispetto a quelli usati per le vescicole
a centro chiaro: il meccanismo di rilascio è molto più lento e non sembra essere necessario che l'esocitosi
avvenga proprio in corrispondenza delle zone attive ma può avvenire anche in punti diversi della membrana.
Queste vescicole sono rilasciate con maggior difficoltà: tipicamente il bottone sinaptico deve essere attivato
o ripetutamente o attraverso treni di potenziale d'azione ad alta frequenza. In seguito a ripetuti o potenti
stimoli di potenziali d'azione si ha rilascio di questi neurotrasmettitori che, anticipando quanto sarà detto più
avanti, hanno un'azione postsinaptica molto più lenta, ovvero impiega molto più tempo a svilupparsi. Il
potenziale d'azione non attiva direttamente i canali ionici ma l'apparato metabolico della cellula postsinaptica
e ciò ha un effetto molto più duraturo. Per questo, infatti, spesso vengono definiti neuromodulatori, per
distinguerli dai neurotrasmettitori classici che favoriscono il passaggio rapido dell'informazione da una cellula
all'altra.

I POTENZIALI POSTSINAPTICI
La liberazione dei neurotrasmettitori induce delle correnti sinaptiche chimiche che a loro volta determinano
una variazione del potenziale di membrana più lento e più duraturo rispetto a quello registrato in una corrente
sinaptica elettrica. La corrente sinaptica chimica viene anche chiamata potenziale postsinaptico. Il potenziale
postsinaptico naturalmente può essere di tipo eccitatorio, se determina una depolarizzazione della
membrana, o inibitorio, se determina una iperpolarizzazione della stessa.

L'azione sinaptica di eccitazione o inibizione non è determinata dal neurotrasmettitore stesso ma dalla cellula
postsinaptica e, in particolare, dai recettori di quest’ultima. È bene specificare che comunque alcuni
neurotrasmettitori vengono chiamati eccitatori e altri inibitori perché effettivamente svolgono azione di
eccitazione o inibizione nella stragrande maggioranza di sinapsi dove essi agiscono. Nonostante ciò un
neurotrasmettitore definito eccitatorio, perché nella maggior parte dei casi svolge funzione eccitatoria, può
presentare casi in cui svolge funzione inibitoria. Per tale motivo, quando si parla di neurotrasmettitori, si
dovrebbe sempre specificare dove questi stanno agendo. Un esempio è il glutammato, il quale è definito
eccitatorio, e il GABA, inibitorio, in quanto svolgono prevalentemente ruoli il primo di eccitazione e il secondo
di inibizione all'interno del nostro corpo. In realtà, come detto, non è il neurotrasmettitore a determinare
eccitazione/inibizione ma è l'apparato postsinaptico. Il glutammato così in certe cellule della retina non
presenta azione eccitatoria ma presenta un'azione inibitoria - anche se è vero che nella stragrande
maggioranza dei neuroni a livello corticale, ma non solo, l'azione del glutammato rimane comunque di tipo
eccitatoria.

Da un punto di vista morfologico si possono identificare due tipi di sinapsi chimiche:

- Sinapsi di tipo 1: normalmente di tipo eccitatorie. Sono situate più frequentemente sui dendriti o
sulle spine dendritiche - molti neuroni vengono definiti "spinosi" in quanto presentano sui dendriti
moltissime di queste protuberanze, a volte fungiformi, altre volte più tozze nelle quali avvengono
queste sinapsi di tipo 1 eccitatorie. Per tale motivo queste sinapsi vengono definite anche
assodendritiche. Le sinapsi di tipo 1 contengono vescicole rotondeggianti e presentano uno spazio
sinaptico più ampio rispetto a quelle di tipo 2. Inoltre gli ispessimenti presinaptici sono più densi e
spessi.
- Sinapsi di tipo 2: normalmente di tipo inibitorie. Sono più frequenti sul soma dei neuroni e vengono
perciò definite assosomatiche. Hanno vescicole più allungate ed ovalizzate con uno spazio sinaptico
più stretto e zone attive più piccole. Le sinapsi di tipo 2 inibitorie si trovano più frequentemente
situate vicino al cono di emergenza dell'assone. Questo perché, in tal modo, l'azione inibitoria delle
sinapsi si fa sentire maggiormente. Le sinapsi inibitorie che riescono a bloccare completamente
l'attività di scarico di un neurone sono situate sul soma o attorno al cono di emergenza dell'assone.
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Un esempio rappresentativo sono le cellule a canestro della corteccia cerebellare: svolgono azione
inibitoria avvolgendo “a cestino” il soma delle cellule di Purkinje attorno al cono di emergenza. In
generale le sinapsi inibitorie tendono ad essere su dendriti prossimali o sul soma.
In alcune situazioni la distinzione non è così netta.

Ci sono anche delle sinapsi assoassoniche ovvero sinapsi con azione sull'attività di un neurone presinaptico.
Possono essere sinapsi sia eccitatorie sia inibitorie. Modificano e modulano la capacità di rilasciare il
neurotrasmettitore da parte di questo altro neurone presinaptico su cui agiscono. Hanno un'azione di
modulazione su alcuni input presinaptici di questa cellula senza modificare ovviamente l'eccitabilità generale
di questa cellula agli altri input sinaptici non coinvolti.

Nonostante queste varie morfologie, tutte queste sinapsi presentano un meccanismo comune di
funzionamento. In tutte le sinapsi occorre seguire una sequenza di eventi che si ripete e che senza la quale il
neurotrasmettitore non può essere rilasciato. Non è la depolarizzazione della membrana a determinare
direttamente il rilascio del neurotrasmettitore. La variazione di potenziale di membrana determina
un'apertura dei canali voltaggio dipendenti per il calcio situati a livello del bottone sinaptico ed è l’aumento
della concentrazione di questo ione nel bottone sinaptico che stimola, promuove e rende maggiormente
probabile la fusione finale della vescicola con la membrana presinaptica e quindi promuove l'esocitosi della
vescicola stessa. Se non entra il calcio all'interno del bottone sinaptico la trasmissione sinaptica è
completamente abolita. Se eliminiamo sperimentalmente il calcio extracellulare (dentro la cellula non ce n'è,
la concentrazione è bassissima) e lo sostituiamo con il magnesio (altro ione bivalente come il calcio) possiamo
stimolare quanto vogliamo il bottone presinaptico ma la trasmissione sinaptica è completamente bloccata.
L'entrata di calcio è necessaria per il rilascio delle vescicole sia a centro chiaro sia a centro denso, anche se,
come vedremo, i meccanismi di rilascio più specifici presentano molte diversità. Concludiamo quindi che
l'entrata di calcio è indispensabile per promuovere l'esocitosi delle vescicole sinaptiche.
Una volta rilasciata la vescicola ed il neurotrasmettitore nello spazio sinaptico, questo va per diffusione
passiva ad agire sul neurone postsinaptico, in particolare sui recettori di quest’ultimo. Il neurotrasmettitore

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si lega in maniera selettiva al recettore e solo con ciò si avrà trasmissione del segnale. L'effetto postsinaptico
è determinato dal tipo di recettore che viene attivato dal neurotrasmettitore.

I CINQUE STADI DELLA TRASMISSIONE SINAPTICA CHIMICA

I cinque stadi successivi della trasmissione sinaptica chimica sono:


1. Sintesi del neurotrasmettitore nel neurone presinaptico:
- Enzimi e cofattori necessari per la sintesi
- Nel bottone sinaptico per i neurotrasmettitori classici, nel soma per i neuropeptidi
2. Immagazzinamento del neurotrasmettitore nelle terminazioni presinaptiche:
- Vescicole piccole a centro chiaro (40-50 nm di diametro) contengono neurotrasmettitori classici
- Vescicole grandi a centro denso (100-300 nm di diametro) contengono neuropeptidi

Approfondimento e spiegazione punti 1 e 2:


Abbiamo una differenza notevole tra i neurotrasmettitori classici a basso peso molecolare rispetto ai
neuropeptidi, differenza che si ripercuote evidentemente anche sulle vescicole che li contengono. I
neurotrasmettittori a basso peso molecolare (acetilcolina, glutammato, serotonina, tutte le catecolamine...)
vengono sintetizzati all'interno del bottone sinaptico stesso, ovvero nel citoplasma. Vengono poi accumulati
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contro gradiente di concentrazione nelle vescicole a centro chiaro e agganciate al sito attivo del bottone
sinaptico. Questo è logico e ben chiaro in quanto il turnover dei neurotrasmettitori classici è molto elevato:
in una cellula nervosa con vescicole a centro chiaro arrivano e partono centinaia di potenziali d'azione (PA).
Possono scaricare fino a 500/600 PA/s fino ad un limite teorico massimo di 1000 PA/s (raggiunto raramente).
È un numero elevatissimo, altrettanto alto sarà il numero di vescicole e neurotrasmettitori coinvolti nella
conduzione di questo segnale. Il numero di vescicole utilizzate per scaricare un numero così elevato di PA è
molto grande e ciò implica anche un grande consumo di neurotrasmettitori, i quali dovranno quindi essere
rimpiazzati velocemente e in continuazione. Da ciò possiamo capire come sia fondamentale che la produzione
dei neurotrasmettitori e la sintesi delle vescicole avvenga direttamente nel bottone sinaptico. Non è così per
i neuropeptidi. Questi, essendo appunto polipeptidi, dovranno essere sintetizzati tramite normale sintesi
proteica (trascrizione, traduzione...) necessariamente nel nucleo della cellula, quindi nel suo soma. Si genera
una catena polipeptidica di pochi amminoacidi (circa una decina). Nel soma stesso avviene la creazione delle
relative vescicole a centro scuro, le quali poi, tramite flusso assonico, verranno trasportate al bottone
sinaptico. Ciò ci fa ben capire come sia giustificata la relativa minor quantità di vescicole a centro scuro create
e la relativa difficoltà nella loro successiva liberazione. Le vescicole a centro scuro non solo sono in quantità
minore con una minor quantità di neuropeptidi rispetto alle vescicole a centro chiaro con relativi
neurotrasmettitori classici ma vengono anche rilasciate solo per frequente e/o ripetuta stimolazione della
cellula presinaptica. Mentre le vescicole a centro chiaro vengono quindi rilasciate in gran quantità ad ogni
stimolo e il loro turnover di ricambio è molto abbondante e veloce, le vescicole a centro scuro vengono
rilasciate in piccole quantità solo dopo frequente e/o ripetuto stimolo e il loro turnover di ricambio è limitato
e lento.

3. Rilascio del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico tramite meccanismi calcio-dipendenti - molto
complessi, spesso neanche del tutto compresi - e diffusione rapida di questo nello spazio sinaptico.
(punto da approfondire nelle lezioni successive)
4. Riconoscimento e legame del neurotrasmettitore da parte dei recettori bersaglio. Abbiamo diversi
tipi di recettori, ciascuno con diverso modo di azione:
- Recettori ionotropici sono localizzati su proteine canale ionici ligando-dipendenti. Normalmente
questi si trovano in conformazione chiusa: non lasciano passare niente. Nel momento in cui il loro
ligando, in questo caso il neurotrasmettitore, si lega ad esso, avremo un cambio conformazionale
che porterà all'apertura del canale e al possibile passaggio di sostanze. L'azione sinaptica è
estremamente rapida: l'apertura del canale determina la nascita una corrente trasmembranaria
che produce una corrente sinaptica che modifica a sua volta il potenziale e permette
successivamente la conduzione del segnale alla cellula postsinaptica.
- Recettori metabotropici sono proteine di membrana recettoriali, o meglio, recettori accoppiati a
proteina G. Il legame con il neurotrasmettitore in questo caso non causa direttamente una
variazione di conduttanza ionica. In seguito al legame i recettori metabotropici attivano un
secondo messaggero intracellulare (proteina G) che darà poi una serie di reazioni a cascata che
attiveranno la nascita del potenziale nella cellula postsinaptica. Questi recettori hanno una
conformazione proteica particolare: sono polipeptidi organizzati in 7 domini transmembranari ad
alfa elica lipofilici e che quindi riescono ad attraversare la membrana sette volte.
- Autorecettori: il nome indica che sono recettori che si trovano sulla membrana della cellula
presinaptica. Sono recettori su cui agisce lo stesso neurotrasmettitore che è stato rilasciato dalla
stessa cellula presinaptica su cui si trova. Il neurotrasmettitore rilasciato da una cellula
presinaptica infatti non agisce solo su recettori presenti sulla cellula postsinaptica (azione
fondamentale per la trasmissione del segnale) ma agisce anche su questi autorecettori sulla
propria membrana. Nella maggior parte dei casi sono più simili ai recettori metabotropici
accoppiati a proteina G. Questi recettori, una volta attivati dal neurotrasmettitore, hanno un
ruolo di modulazione dell'efficacia sinaptica e del metabolismo della stessa cellula presinaptica,
ruolo che darà come effetto finale anche una modulazione del segnale da essa condotto. Questi
recettori agiscono modulando non solo il rilascio del neurotrasmettitore ma anche la sua sintesi.
Da questa modulazione avremo un meccanismo di feedback positivo con up regulation o un
meccanismo di feedback negativo con down regulation. Possono agire, come detto, sulla sintesi

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del neurotrasmettitore stesso: il meccanismo di up-regulation, attivato dal neurotrasmettitore,
influenza aumentando la produzione del neurotrasmettitore. Questa situazione si verifica per
esempio nel momento in cui una cellula, in seguito a frequente stimolazione, sente la necessità
di aumentare la propria scorta di neurotrasmettitore da rilasciare in quanto inizia a mancare. Il
meccanismo di down-regulation invece blocca o inibisce la produzione di neurotrasmettitore
inibendo o bloccando così anche l'azione sinaptica successiva. Esistono molte combinazioni e
possibilità di modulazione, il che rende il sistema nervoso un complesso duttile e plastico.

[Più avanti saranno analizzati più dettagliatamente i recettori ionotropici e metabotropici]

5. Terminazione dell'azione del neurotrasmettitore. Il neurotrasmettitore, una volta rilasciato nello


spazio sinaptico, ha tre destini possibili:
- diffusione passiva;
- metabolizzazione da parte di enzimi convertitori che modificano la struttura del
neurotrasmettitore;
- reuptake (o riassorbimento del neurotrasmettitore) da parte del bottone sinaptico stesso o da
parte di cellule gliali. Queste hanno un ruolo fondamentale nel riassorbire il neurotrasmettitore
per terminare l'azione sinaptica da essi condotta.

RECETTORI IONOTROPICI E RECETTORI METABOTROPICI


Le funzioni di tutti i recettori sinaptici sono:
- Riconoscimento del trasmettitore specifico
- Attivazione di un effettore
Si riconoscono due famiglie di recettori sinaptici:
1. Recettori ionotropici: sono recettori situati su proteina canale, attivati da lingandi extracellulari detti
appunto ionotropici. In generale si dice che sono recettori che aprono direttamente i canali ionici.
Hanno una struttura generale semplice composta da 5 subunità (pentamero) ciascuna delle quali è composta
da 4 domini transmembranari. Queste subunità, diverse per ogni recettore, sono codificate da una famiglia
di geni molto ampia e diversificata.
I recettori ionotropici svolgono entrambe le funzioni sopra descritte: riconoscono il neurotrasmettitore e
attivano una risposta effettrice per dare conduttanza di segnale. Le due funzioni sono svolte quindi da
un'unica proteina.
Hanno un'azione rapida nell'ordine di millisecondi: determinano un passaggio rapido del potenziale d'azione
con attivazione rapida del neurone postsinaptico.

2. Recettori metabotropici: sono recettori associati a proteina G. Quando il ligando, il


neurotrasmettitore, si lega al recettore metabotropico, questo media l'attivazione di una proteina G.
Le proteine G possono avere diversi ruoli, sia eccitatori sia inibitori, su diversi secondi messaggeri.
Qui di seguito è illustrato uno di questi meccanismi. La proteina G attivata dal recettore
metabotropico (attivato da un neurotrasmettitore metabotropico) attiva un secondo messaggero, in
questo caso l'enzima adenilato ciclasi. Questo enzima attivato ha il compito di convertire ATP in cAMP
(AMP ciclico). Con l'attivazione di questo enzima, aumenterà quindi la concentrazione intracellulare
di cAMP. Questa molecola svolge molteplici funzioni di secondo messaggero, modificando la
conduttanza ionica di svariate molecole. Può per esempio agire su chinasi cAMP-dipendenti (Protein
Chinasi A), attivandole, le quali svolgono poi azione di fosforilazione su altre molecole canale e no,
dando così svariati effetti e ruoli. È certamente un meccanismo molto più lento e prolungato rispetto
a quello attuato dai recettori ionotropici. Da ciò si deduce come la durata sia molto maggiore: questi
recettori sono difatti essenziali in molte funzioni di memoria, apprendimento cellulare – fondamentali
per il SNC – e di plasticità neuronale.
Hanno una struttura generale formata da 7 domini transmembranari.
I recettori metabotropici non svolgono specificatamente le due funzioni sopra descritte. Infatti agiscono sì da
recettori riconoscendo il neurotrasmettitore specifico ed in un certo senso attivano anche un effettore, quale
per esempio la proteina G. La funzione di attivazione di altri effettori è svolta però da tante molecole, enzimi
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e ioni, che nel complesso poi daranno una risposta di conduttanza. Lo stesso secondo messaggero può
attivare in modo indifferenziato numerose vie metaboliche dando risposte ancor più variegate. In generale
quindi le due funzioni sono svolte da molecole distinte.
Hanno un'azione lenta, con inizio lento da decimi di secondi a millisecondi, ma di lunga durata. La durata può
essere di secondi e minuti ma anche di ore e oltre: ci sono meccanismi e modificazioni che una volta svolti o
attivati restano attivi e continuano quasi per tutta la vita dell'organismo. Sono meccanismi coinvolti nella
plasticità neuronale della memoria.

Tabella riassuntiva:

IONOTROPICI: recettori che aprono direttamente METABOTROPICI: recettori associati a


i canali ionici proteine-G

- Le due funzioni sono eseguite da una - Le due funzioni sono eseguite da


sola proteina molecole distinte

- Azione rapida - Azione lenta


- Nell'ordine di millisecondi - Inizio lento (da decimi di secondo a
secondi)
- Lunga durata (da secondi a minuti)

- Variazione rapida della conduttanza - Variazione a lungo termine della


di membrana a ioni specifici eccitabilità dei neuroni o della forza
delle connessioni sinaptiche
-Coinvolti nei meccanismi di plasticità
neuronale e nell'apprendimento

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Questa distinzione tra recettori ionotropici e metabotropici non è così netta: si possono trovare situazioni
molto diversificate. Uno ione che entra attraverso recettori ionotropici all'interno della cellula, come per
esempio il calcio, può agire come secondo messaggero di un recettore metabotropico: è in grado di indurre
nella cellula postsinaptica modificazioni a lungo termine di plasticità sinaptica estremamente importanti.

Tutti, o quasi, i neurotrasmettitori possono agire sia su recettori ionotropici sia su recettori metabotropici.
Per esempio, il neurotrasmettitore acetilcolina agisce sia su recettori ionotropici, definiti quindi in questo caso
nicotinici, sia su recettori metabotropici, definiti in questo caso muscarinici. Anche GABA o acido ɣ-
amminobutirrico, neurotrasmettitore prevalentemente inibitorio, può agire sia su recettori ionotropici,
definiti GABA-A, sia su recettori metabotropici, definiti GABA-B. Recentemente è stato scoperto anche un
recettore GABA-C per GABA di cui si sa ancora molto poco. La serotonina è stata considerata per lungo tempo
neurotrasmettitore solamente di recettori metabotropici (5-HT1-7). Recentemente è stato scoperto un
recettore 5-HT3 (recettore per la serotonina di tipo 3) ionotropico. Sulla membrana postsinaptica sono
presenti sia recettori ionotropici sia recettori metabotropici per lo stesso neurotrasmettitore. Il
neurotrasmettitore agisce in maniera differenziata sulla cellula postsinaptica in modo rapido attraverso
l'attivazione di proteine canale ionotropiche ma anche in modo più lento e duraturo attraverso l'attivazione
di secondi messaggeri di recettori metabotropici.

RECETTORI IONOTROPICI

Sono pentameri ovvero costituiti da 5 proteine – diverse l'una dall'altra ma non necessariamente – e con
ciascuna 4 domini transmembranari, chiamati normalmente M1, M2, M3, M4.
L'unica eccezione è costituita dal recettore per il glutammato che ha una struttura nettamente diversa poiché
le proteine che lo compongono sono codificate da una famiglia di geni completamente diversa. Abbiamo
quattro domini transmembranari – è perciò un tetramero, non un pentamero: non tutti attraversano però la
membrana completamente. Il dominio 2 infatti attraversa solo una parte di membrana (si dice che è un
dominio transmembranario incompleto, simile ai domini P dei canali ionici). Questo dominio ha un ruolo
fondamentale come filtro di selettività poiché è permeabile a alcuni ioni e non ad altri. Inoltre questo dominio
invece di entrare in membrana dal versante extracellulare, entra da quello citoplasmatico.
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C’è più di un tipo di recettore per il glutammato. Hanno una struttura generale simile e vengono divisi in tre
gruppi principali: AMPA, Kainato e NMDA.

I recettori ionotropici per l'ATP e l'adenosina sono detti recettori purinergici. ATP e adenosina infatti agiscono
da neurotrasmettitori su alcune cellule sia su recettori ionotropici sia su recettori metabotropici. I recettori
su cui agisce ATP sono detti P1 e P2. P2 può essere di due tipi: P2X ionotropico e P2Y metabotropico. Formano
un canale con tre proteine ciascuna con solo due domini transmembranari.

Per meglio comprendere la struttura generale e il


funzionamento di un recettore ionotropico
usiamo come esempio i recettori nicotinici
(quindi colinergici) della giunzione
neuromuscolare (che vedremo meglio in
seguito). La giunzione neuromuscolare infatti è
una delle strutture meglio conosciute, non solo
perché è stata una delle prime ad essere studiata
ma anche perché è una delle strutture più
importanti nello studio della muscolatura e del
suo funzionamento.

La differenza principale rispetto alle altre sinapsi


- anche colinergiche - del SNC o di altro tipo è che
il potenziale d'azione postsinaptico prodotto in
questa giunzione neuromuscolare è di enormi
dimensioni, si parla infatti tipicamente di 70mV di
potenziale. Ciò significa che ogni volta che il
motoneurone - assone motorio - scarica il
potenziale d'azione, a livello di questa giunzione
neuromuscolare viene liberata una quantità
talmente elevata di acetilcolina da determinare
un potenziale postsinaptico enorme.
Basterebbero solo 30-40 mV per raggiungere il
valore soglia in condizioni fisiologiche, nel
muscolo infatti partiamo da -90 mV. Genera
quindi un potenziale sinaptico eccitatorio
talmente elevato da essere sempre superiore al
valore soglia minimo: attiverà sempre un
potenziale d'azione postsinaptico. Questo
potenziale viene chiamato potenziale di placca.
Esso è normalmente eccitatorio e apre i canali del
sodio. C'è un rapporto 1:1 tra il potenziale
d'azione che viaggia lungo la fibra nervosa
(motoneurone) e genesi del potenziale d’azione della fibra muscolare che la porta a contrazione. Ciascuna
fibra muscolare striata scheletrica è innervata da un solo motoneurone. Dall'altra parte, ciascun motoneurone
innerva un numero variabile di fibre muscolari, tipicamente dell'ordine di centinaia per un muscolo
scheletrico. Per i grandi muscoli del dorso si arriva anche a migliaia di fibre per neurone mentre per quelli più
piccoli extraoculari solo poche decine di fibre.

Ogni qualvolta che un neurone motorio scarica un potenziale d'azione, quest'ultimo induce tutte le fibre
muscolari innervate da questo motoneurone a scaricare il potenziale d'azione e quindi a contrarsi. Viene
definita unità motoria l'insieme di un motoneurone e di tutte le fibre muscolari da esso innervate. Come già
detto, ciascuna fibra muscolare riceve un solo assone motorio, e quindi presenta una sola placca motrice, ma

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ciascun motoneurone innerva più fibre muscolari facendo in modo che da un solo stimolo si abbia contrazione
contemporanea di tutte le fibre da questo innervato. Ci sono condizioni patologiche, quali la miastenia
autoimmune, nel quale questo non accade. In questo caso l'acetilcolina rilasciata nella placca motrice non
riesce ad attivare i recettori perché questi ultimi sono normalmente bloccati da anticorpi e quindi, in questo
caso, il potenziale postsinaptico eccitatorio rimane sotto soglia e il muscolo non si contrae. In condizioni
fisiologiche la fibra muscolare si contrae sempre ogni qual volta il motoneurone scarica un potenziale
d'azione.

L'assone motorio che giunge alla fibra muscolare perde la mielina e si divide in numerose ramificazioni che a
loro volta si dividono in numerosi rigonfiamenti (o bottoni sinaptici). Ogni bottone sinaptico ha un paio di
zone attive. In base alla fibra muscolare in esame abbiamo un diverso numero di bottoni sinaptici. Possiamo
quindi avere anche l'attivazione di 200-300 zone attive contemporaneamente attivate da un solo potenziale
d'azione e questo spiega perché viene rilasciata un'alta quantità di acetilcolina. Questa è la ragione per cui il
potenziale postsinaptico eccitatorio è di così grande ampiezza. I meccanismi di base della giunzione
neuromuscolare sono praticamente gli stessi nelle sinapsi centrali. Nelle sinapsi centrali però il potenziale
sinaptico è di circa 1-2 mV. Qui invece, come già detto, abbiamo un potenziale postsinaptico di circa 70 mV.
Inoltre anche il numero di recettori nicotinici sulla membrana postsinaptica è enorme: circa 10000 recettori
nicotilici/μm3. Praticamente la membrana postsinaptica non è altro che un tappeto di proteine canale -
recettori nicotinici - che si aprono quando è presente acetilcolina.

Osserviamo ora la struttura microanatomica della giunzione neuromuscolare: si notano delle invaginazioni
della membrana postsinaptica chiamate pliche giunzionali. I recettori nicotinici, recettori colinergici per
acetilcolina, sono situati sulla parte alta delle pliche giunzionali vicino al bottone sinaptico mentre i canali
voltaggio dipendenti per il sodio sono situati nella parte più profonda delle pliche (oltre che al di fuori della
placca).

I recettori canali per l'acetilcolina hanno un grande dominio extracellulare: la parte di proteina che protrude
al di fuori della cellula è molto più grande della parte che sta all'interno della cellula. Come abbiamo già visto
nelle lezioni precedenti, la dimensione ricostruita del poro (canale ionico) all'interno del recettore nicotinico
è molto grande se la paragoniamo a quella del sodio e del potassio (immagine). Da una parte questi recettori
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nicotinici sono molto selettivi perché fanno passare solo cationi. Dall'altra però, essendo il poro molto grande,
fanno passare più specie ioniche. Esistono diversi tipi di recettori nicotinici con selettività ionica diversa per
diversi cationi.

CANALI NICOTINICI DELL’ACETILCOLINA

Consideriamo il canale nicotinico della giunzione neuromuscolare. È composto da 5 subunità. Di queste una
subunità, quella alfa, è ripetuta due volte. Avremo perciò due subunità alfa, una beta, una gamma e una delta.
Il recettore dell'acetilcolina si trova sulla subunità alfa - questa caratteristica in realtà non è peculiare solo dei
recettori nicotinici nella giunzione neuromuscolare, ma anche di recettori nicotinici in altre zone. In ogni
canale perciò avremo due recettori per l'acetilcolina. Il canale si apre soltanto quando entrambe le subunità
alfa con il recettore avranno legato ciascuna un'acetilcolina. Questi recettori sono situati all'interno del poro
stesso. L'acetilcolina deve entrare nel poro, diffondere attraverso piccoli canali in sacche all'interno della
subunità alfa e solo dopo che questo avviene per entrambi i recettori il canale si apre e può far passare ioni.
Le sacche per l'acetilcolina in realtà non si trovano completamente solo nella subunità alfa: si trovano lungo
le giunzioni tra la subunità alfa e la subunità gamma (prima sacca) e tra la seconda subunità alfa e la subunità
delta (seconda sacca). Sequenziando le cinque subunità che determinano il canale, in particolare andando ad
analizzare il dominio M2 transmembranario dalla parte del poro che protrude verso il poro del canale stesso,
si è notato che tutte e cinque le subunità hanno un dominio transmembranario con amminoacidi idrofobici
(che quindi possono inserirsi nella membrana). Subito dopo e subito prima abbiamo anelli di residui
amminoacidici carichi negativamente. Sono tipicamente tre amminoacidi tra cui glutammato e aspartato -
amminoacidi con cariche negative - e ciò fa sì che questo canale non faccia passare per nulla anioni (Cl-) in
seguito a repulsione elettrostatica. Dall'altra, tutti i cationi possono passare, pur ovviamente, come già
specificato, con diversa affinità.
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IL POTENZIALE DI PLACCA
Normalmente il potenziale di placca è molto ampio e
raggiunge un valore di 70 mV di depolarizzazione. Il
potenziale di placca supera sempre il valore soglia e
induce perciò la fibra muscolare a produrre un
potenziale d'azione: una volta generato il potenziale
d'azione si propaga per tutta la lunghezza della fibra
muscolare. Il potenziale d'azione è così elevato da
depolarizzare, senza nessun decremento, tutta la fibra
muscolare facendola contrarre (anche quando questa
è molto lunga).
In condizioni fisiologiche il potenziale di placca è
sempre molto ampio e supera la soglia generando
potenziale di azione.
Possiamo ridurre l'ampiezza del potenziale di placca
tramite antagonisti dell'acetilcolina, cioè sostanze che
si legano ai recettori dell’acetilcolina non generando
però lo stimolo per l’apertura del canale. Lo studio di
molecole antagoniste di alcuni neurotrasmettitori,
cioè molecole che vanno a legarsi ai recettori su cui il
neurotrasmettitore di solito agisce, ci ha permesso di
definire meglio i ruoli dei vari recettori e di analizzare
con più specificità l'azione di diverse sostanze e il loro
potenziale farmacologico.
Uno dei principali e dei primissimi antagonisti scoperti per acetilcolina è il curaro che agisce sulla giunzione
neuromuscolare. Esso è composto da diverse sostanze, tra cui la tubucurarina. Essa è un antagonista
competitivo sul recettore per l'acetilcolina. Se noi somministriamo curaro, questo si lega al recettore. Avendo
un'affinità maggiore dell'acetilcolina per il recettore, impedisce - legandosi - all'acetilcolina di legarsi e induce
così paralisi flaccida (il curaro usato dagli indios per avvelenare le loro frecce uccideva le prede per paralisi
flaccida dei muscoli respiratori). Esso infatti non ha una conformazione chimica tale da permettere l'apertura
del canale perciò il segnale non parte.
Somministrando una certa quantità di curaro e studiando la sua azione nel tempo notiamo come il potenziale
di placca si riduce di ampiezza fino ad un valore sotto il valore soglia che non determina quindi la nascita del
potenziale d'azione.

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POTENZIALE GRADUATO
La riduzione del potenziale di placca in seguito a somministrazione di curaro non è un fenomeno tutto-nulla:
è un potenziale graduato la cui ampiezza dipende dalla quantità di acetilcolina che riesce a legare il recettore.
È un potenziale che si riduce di ampiezza man mano che ci allontaniamo dalla placca muscolare perché genera
una corrente sinaptica che depolarizza fibre sempre più lontane e che più si allontana più si attenua. Da
questo esperimento possiamo capire come il potenziale sinaptico è un potenziale graduato sulla distanza.

POTENZIALE DI INVERSIONE
Aprire un canale non significa che uno ione per forza ci passi attraverso. Deve esserci infatti una forza
elettromotrice netta che spinga lo ione attraverso il canale.
La corrente del potenziale postsinaptico eccitatorio (EPSP = Excitatory PostSynaptic Potential) è determinata
dal prodotto tra la conduttanza di quella sinapsi (𝑔𝐸𝑃𝑆𝑃 ; che aumenta improvvisamente nei canali nicotinici)
e la forza netta data dalla differenza tra il potenziale di membrana (𝑉𝑚 ) e il potenziale di inversione (𝐸𝐸𝑃𝑆𝑃 ).
𝐼𝐸𝑃𝑆𝑃 = 𝑔𝐸𝑃𝑆𝑃 × (𝑉𝑚 − 𝐸𝐸𝑃𝑆𝑃 )
Se la membrana fosse permeabile ad una sola specie ionica, cioè se questi canali nicotinici fossero permeabili
solo al sodio, ci aspetteremmo che il potenziale di inversione sia uguale al potenziale di Nernst per il sodio.
Verifichiamo l'ipotesi che il potenziale di inversione sia uguale al potenziale di equilibrio del sodio: abbiamo
una corrente sinaptica con potenziale sinaptico. La corrente sinaptica insorge più rapidamente rispetto al
potenziale sinaptico ma dura di meno perché esiste un circuito RC, il condensatore di membrana, che rallenta
la variazione di potenziale rispetto alle variazioni di correnti che l’hanno generato.

Il potenziale di inversione dovrebbe essere uguale al potenziale di equilibrio del sodio (per ipotesi); quindi se
io somministro una certa quota di acetilcolina e vado a misurare la corrente in funzione del potenziale di
membrana, man mano che io depolarizzo la cellula, la corrente sinaptica deve diminuire di ampiezza (nel
frattempo è sempre rivolta verso l'interno) sino ad arrivare al potenziale di equilibrio del sodio nel quale la
corrente sinaptica è uguale a zero. (nel grafico sottostante a sinistra)
Se mi sposto verso valori più positivi e supero con il potenziale di azione il potenziale di equilibrio del sodio
si ha un’inversione della corrente sinaptica. Il potenziale di inversione quindi è il potenziale in cui la corrente
si inverte una volta che il canale viene aperto dal neurotrasmettitore ovvero è il potenziale di membrana al
quale la somma di tutte le correnti ioniche che passano attraverso quel canale viene ad essere zero.

Se rifaccio questo esperimento osservo che il potenziale di inversione di questa sinapsi colinergica è 0 mV
(sperimentalmente). È un caso che sia zero, il potenziale di inversione non è sempre zero anche per tutti gli
altri tipi di canale. Se io supero 0 mV la corrente si inverte. Quando io metto acetilcolina il potenziale di
membrana viene spinto verso lo 0 mV e non posso superarlo. Questo è il potenziale di inversione di questa
sinapsi. Non esiste nessuno ione per il quale il potenziale di Nernst sia uguale a zero. Quindi abbiamo
verificato che la nostra ipotesi non può che essere falsa: il potenziale di inversione a 0 mV è diverso dal
potenziale di equilibrio del sodio a -90 mV. Di conseguenza il canale deve essere permeabile a più specie
ioniche. È permeabile sia al sodio sia al potassio (sia in minima parte al calcio). Il potenziale di equilibrio
del potassio in queste cellule è – 95/100 mV (tipico del muscolo) e il potenziale di equilibrio del sodio in
questo caso è + 55 mV. (nel grafico sottostante a destra)

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Il professore a questo punto risulta abbastanza vago: riporto spiegazioni ulteriori – in corsivo – che mi sono
sembrate utili alla comprensione.
Equazione di Nernst

Lc è il lavoro chimico ed è legato alla differenza di concentrazione tra interno ed esterno, a R (costante dei
gas) e a T (temperatura assoluta).
Lc è il lavoro che il gradiente di concentrazione compie quando K+ passa dall'interno all'esterno.

Quest'equazione di Nernst è applicabile partendo dal presupposto che la membrana sia permeabile solo ad
un unico ione preso in considerazione (in questo caso i K+), ciò evidentemente non corrisponde perfettamente
alla situazione reale. Il valore della Ex di un determinato ione serve a comprendere la direzione del flusso dello
ione quando la differenza di potenziale della membrana non è all'equilibrio elettrochimico per quel dato ione.
La differenza di potenziale della membrana a riposo (Er) è – 90 mV. Questo valore è diverso da EK (che è – 105
mV). Ciò significa che quando la membrana è a riposo la forza chimica prevale su quella elettrostatica e sposta
il K+ dall'interno all'esterno della cellula. Per calcolare la forza che agisce su uno ione (f.e.m.) si usa la formula
Er – Ex.
Quindi Er – EK = – 90 mV – (– 105 mV)= 15 mV. Quindi nonostante all'interno della cellula ci siano cariche
negative e all'esterno cariche positive il K+ ha una leggera tendenza a passare dall'interno all'esterno della
cellula spinto dalla forza chimica (che è maggiore di quella elettrostatica) contro il gradiente di carica.

Consideriamo Na+ come l'unico in grado di attraversare la membrana. La concentrazione extracellulare di


Na+ è 120 mM, quella intracellulare è 9,2 mM. Applichiamo l'equazione di Nernst per calcolare la d.d.p.
all'equilibrio elettrochimico di Na+ (ENa)
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Na è di segno opposto rispetto a EK. Nella situazione reale il potenziale di membrana a riposo (Er) è – 90 mV.
Fra questo e il potenziale di equilibrio di Na+ (ENa) c'è un'enorme differenza.
Per calcolare la forza che agisce su uno ione (f.e.m.) si usa la formula Er – Ex.
Quindi Er – ENa = – 90 mV – 67 mV= – 157 mV.
Quindi Na+ ha una forte tendenza a passare dall'esterno all'interno della cellula, spinto sia dalla forza chimica
che da quella elettrostatica (poiché segue anche il gradiente di carica). Ma nella situazione reale della
membrana a riposo le cose vanno diversamente.
Sebbene il numero atomico di Na+ sia inferiore di quello di K+, il diametro complessivo di Na+ è maggiore di
quello di K+ perché proprio in virtù delle sue dimensioni inferiori Na+ è circondato da un alone di H2O di
idratazione più grande di quello che circonda K+. Per questo motivo Na+ passa con molta più difficoltà
attraverso i porocanali passivi per il K+. Quindi la forte tendenza che ha il Na+ a passare attraverso la
membrana è frenata notevolmente dal ridotto diametro dei porocanali. L'effetto complessivo è che il Na+ ha
una leggera tendenza a passare dall'esterno all'interno della cellula.

Se il canale fosse ugualmente permeabile al sodio e al potassio, il potenziale di inversione dovrebbe essere la
media aritmetica del potenziale di inversione, ovvero di circa -10 o -20 mV. Il potenziale di questo canale ha
un rapporto di permeabilità tra sodio e potassio di circa 1,8. Perciò il canale è quasi due volte più permeabile
al sodio rispetto al potassio. Quando partiamo da -90mV siamo molto lontani dal potenziale di equilibrio del
sodio e quindi è chiaro che avremo una corrente in ingresso principalmente dovuta al sodio che entra (perché
siamo vicini al potenziale di equilibrio del potassio). Però, man mano che la cellula si depolarizza, il potassio
esce e controbilancia. Il potenziale di membrana può essere spostato al massimo su 0 mV ma non ci arriva a
0 mV. Infatti, se da -90 mV togliamo un'ampiezza di circa 70mV, arriviamo massimo circa a -20mV perché poi
l'acetilcolina cessa la sua azione e la membrana si ripolarizza verso il potenziale di equilibrio del potassio.
Quindi torniamo a -90mV.

La corrente unitaria che passa per ciascun canale dipende dal potenziale di membrana. Come già spiegato,
corrente e conduttanza non sono la stessa cosa. La conduttanza è sempre la stessa. L'acetilcolina
semplicemente aumenta la probabilità di apertura del canale. La conduttanza è tutto o nulla e la corrente che
passa attraverso il canale dipende dal potenziale. A 0 mV posso mettere tutta l'acetilcolina che voglio, il canale
si apre ma la corrente è uguale a zero. Se ci spostiamo verso valori più positivi o negativi avremo una corrente
di ingresso o di uscita proporzionale per la Legge di Ohm al valore di potenziale di membrana.
Questo è il grafico della corrente rispetto al potenziale. La
pendenza di questa retta ci misura la conduttanza unitaria del
singolo canale nicotinico che, come possiamo vedere, in
questo caso è del valore di 30 pS.

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DESENSITIZZAZIONE
I recettori nicotinici muscolari presentano un comportamento abbastanza peculiare che viene definito
fenomeno di desensitizzazione.
Come sappiamo, il legame dei recettori con l'acetilcolina ne induce la loro apertura. L'acetilcolina agisce in
questo modo per un periodo limitato di tempo. Successivamente si assiste alla chiusura del canale
indipendentemente dal fatto che l'acetilcolina sia ancora legata al suo recettore. Il recettore si chiude
cambiando stato conformazionale: si dice che il canale è desensitizzato. Esistono quattro diversi stati
conformazionali, detti anche stati funzionali, in cui il recettore nicotinico per l'acetilcolina può trovarsi:
- R = a riposo
- A = attivo
- I = desensitizzato fase rapida
- D = desensitizzato fase lenta

I quattro stadi sono interconvertibili. L'acetilcolina sposta l'equilibrio tra i quattro stati verso lo stato D.
Il canale, una volta aperto, può chiudersi con un meccanismo lento o rapido e può passare da una condizione
all'altra (da I a D o viceversa) in seguito a trasformazioni steriche. Da un punto di vista funzionale e fisiologico
questo non ha grande rilevanza perché la desensitizzazione rapida impiega poche centinaia di millisecondi
per verificarsi. Questo è un tempo abbastanza lungo. Infatti l'effetto sulla giunzione neuromuscolare non è
rilevante perché normalmente nel frattempo l'acetilcolina viene rimossa. Però da un punto di vista
farmacologico, quando somministriamo certe sostanze che attivano o chiudono questi canali, l'effetto può
farsi rilevare. Difatti vi sono delle sostanze paralizzanti (che vengono usate anche in clinica negli interventi
chirurgici) che sono dei bloccanti (paralizzanti) e depolarizzanti il muscolo. Essi sfruttano questo meccanismo
di desensitizzazione. Viene somministrata una sostanza che lega i recettori dell'acetilcolina: inizialmente si
assiste a un'attivazione (o fascicolazione) dei muscoli in seguito ad apertura dei canali, successivamente si ha
paralisi completa perché tutti i canali entrano in questa fase di desensitizzazione.

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L'applicazione di agonisti produce due rapidi cambiamenti nelle macromolecole recettoriali:
1. R --> A: Legame dell'agonista e transizione conformazionale con apertura del canale in circa 1 millisecondo
2. A --> D: Transizione allo stato desensitizzato. Il canale rimane chiuso nonostante l'affinità per l'antagonista.

La desensitizzazione equivale ad una riduzione della capacità di andare incontro al cambio conformazionale
necessario per produrre l'apertura del canale. Variazioni di affinità e di numero di recettori hanno minor
rilevanza nella genesi della desensitizzazione.
Nei neuroni a livello centrale vi sono altri canali nicotinici nella quale questo fenomeno di desensitizzazione
è molto più marcato ed evidente. Ciascun canale nicotinico ha le sue peculiarità nei vari distretti.

I recettori ionotropici colinergici vengono anche chiamati nicotinici perché hanno come agonista la nicotina.
Se infatti somministro nicotina ad un preparato neuromuscolare, inizialmente ho un'attivazione del muscolo
poi un blocco totale perché il sistema va incontro a desensitizzazione. La nicotina si lega ai recettori e apre il
canale ma, se poi non viene rimossa, avremo desensitizzazione. Dal punto di vista farmacologico vengono
utilizzate altre sostanze come la succinilcolina - al posto del curaro - per paralizzare il paziente che deve essere
operato (soprattutto in chirurgia addominale per far rilassare i muscoli e per evitare che risposte riflesse
indesiderate interagiscano con l'operazione stessa). La succinilcolina è un farmaco agonista bloccante perché,
se somministrato, inizialmente fa aprire i canali e dopo un po' si entra in desensitizzazione associata a paralisi.
La curarina, come la tubocurarina, il pancuronio, la gallamina e l'alfa-bungarotossina, sono sostanze
antagoniste dell'acetilcolina in quanto si legano al sito recettoriale dell'acetilcolina, impediscono che questa
si leghi e che il recettore si apra.

I recettori metabotropici colinergici vengono chiamati muscarinici in quanto hanno come antagonista la
muscarina, tossina prodotta da un fungo velenoso (la muscaria). Questa tossina agisce da antagonista solo su
recettori muscarinici, non su quelli nicotinici.

Esistono diversi tipi di sostanze che possono essere antagonisti o agonisti di un recettore o dell'altro, mai su
entrambi. Un esempio è l'atropina, sostanza usata in oculistica per dare midriasi, ovvero dilatazione della
pupilla. Questa sostanza va ad agire solo ed esclusivamente come antagonista su recettori muscarinici, mai
su recettori nicotinici. In questo modo dà paralisi del muscolo della pupilla, che si dilata, senza agire sui
muscoli adiacenti quali quelli extraoculari che non presentano recettori muscarinici ma solo recettori
nicotinici.

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