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Lezione n.

19 del 17/05/2017
Materia: Immunologia
Appunti di: Matteo Olivari
Argomenti: Sistema immunitario e tumori, ipotesi storiche, immunoterapia.

IL SISTEMA IMMUNITARIO E LE CELLULE


TUMORALI
Il sistema immunitario è stato descritto fino ad ora come un insieme di strategie volte a riconoscere elementi
estranei o perturbati ed eliminarli. In teoria, dunque, dovrebbe riconoscere anche le cellule tumorali, perché
esse sono cellule self trasformate, dunque non più identiche alle altre, tuttavia proprio perché originano dalle
cellule del nostro organismo vengono riconosciute come cellule self. Questo è uno dei maggiori problemi,
perché non sempre le differenze che sono riscontrabili da parte del sistema immunitario sono tali da allertare
sufficientemente il sistema immunitario stesso. Inoltre le cellule tumorali mettono in atto una serie di
strategie che inibiscono l’attivazione del sistema immunitario.
Questi due aspetti rendono difficile il riconoscimento delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario.
Il tumore è “misto” dal punto di vista cellulare e molecolare, e questo vale soprattutto per i tumori solidi. Il
tumore è composto da:
• Cellule neoplastiche, che quindi hanno subito una o più mutazioni genetiche. Ci sono famiglie di
geni maggiormente coinvolte nella trasformazione neoplastica e che si ritrovano in molti tumori;
• Stroma, che è composto da vasi neoformati, che ossigenano e garantiscono il nutrimento alle cellule
tumorali, depositi di fibrina, che costituiscono la struttura del tumore e infiltrati leucocitari.
Il rapporto tra queste due componenti presenta un’enorme variabilità da tumore a tumore. Il sarcoma di
Kaposi, ad esempio, è un tumore opportunistico che si sviluppa in soggetti immunodepressi, come trapiantati
o soggetti affetti da HIV, che è costituito per oltre il 90% da cellule normali; le cellule tumorali sono poche
ed in alcuni casi anche di difficile riconoscimento, proprio perché la massa tumorale risulta estremamente
ridotta.
La componente stromale dialoga con le cellule tumorali, quindi è cruciale per l'andamento del tumore,
ovvero sia per la sua crescita che per l’inibizione di questa.

IPOTESI STORICHE
Uno dei primi patologi che ha indagato la relazione tra sistema immunitario e tumore è Virchow, nel 1859.
Egli, osservando biopsie di tumore, ha ipotizzato una relazione negativa tra i due, infatti aveva notato che il
tumore cresce in modo preferenziale in tessuti in cui è presente una infiammazione cronica, ovvero dove il
sistema immunitario si attiva.
Successivamente, intorno al 1950, Macfarlane Burnet formulò un'ipotesi completamente diversa, l’ipotesi
dell'immunosorveglianza, per cui il sistema immunitario è costantemente attivato nei confronti
dell’insorgenza di cellule trasformate, che elimina. Un tumore cresce perché il sistema immunitario ha
fallito.
Entrambe le ipotesi hanno convissuto fino agli anni ’80. Le osservazioni a favore dell’ipotesi
dell’immunosorveglianza riguardano il fatto che nei soggetti immunodepressi c'è una maggiore insorgenza di
tumori, tuttavia non si tratta di un'affermazione vera in assoluto, in quanto esistono soggetti con difetti del
sistema immunitario in cui non c’è un aumento dell’incidenza di tumori.
È stato poi compreso che il sistema immunitario risponde al tumore, indipendentemente dal fatto che poi
abbia successo; questo aspetto è quindi a favore della teoria dell’immunosorveglianza. Più recentemente si è
osservata inoltre una stretta correlazione tra i linfociti T che infiltrano un tumore e l'andamento del tumore; i
linfociti possono essere all’interno del tumore o delineare la massa del tumore, quindi vengono detti
rispettivamente infratumorali e peritumorali.
L’ipotesi dell'immunosorveglianza è stata dunque accettata, anche grazie alle ricerche di Robert D.
Schreiber, immunologo americano, il quale ha inoltre proposto un'evoluzione di questo concetto. Secondo
Schreiber, infatti, il sistema immunitario riconosce e cerca di fronteggiare il tumore, ma in questo modo
cambia il tumore, rendendolo in alcuni casi più adatto a crescere; la teoria che egli propone è quindi quella
del cancer immuno-editing, ovvero il rimodellamento del tumore da parte del sistema immunitario.
Il cancer immuno-editing consiste in un meccanismo che è stato dimostrato attraverso diversi esperimenti. Se
in un tessuto si sviluppano cellule tumorali, nelle prime fasi, si ha l'attivazione dell'immunità innata con i
suoi meccanismi citotossici, che consistono principalmente nella attivazione di cellule NK e macrofagi, che
comporta l’uccisione delle cellule tumorali. L’attivazione dell’immunità innata produce interferone gamma
che promuove l’attivazione dei linfociti T, quindi si attivano i linfociti T CD4 e CD8 che con i granzimi e la
perforina le uccidono. Questo processo continua fino a quando si arriva ad un equilibrio. All’interno del
nostro organismo ci sono molti focolai potenzialmente cancerogeni tenuti sotto controllo dal sistema
immunitario. Le cellule tumorali hanno una forte instabilità genetica, con il tempo subiscono diversi
cambiamenti, e può accadere che questi cambiamenti le rendano invisibili al sistema immunitario, che non
riesce più a riconoscerle. Le cellule non riconosciute sono selezionate positivamente tra tutte le lesioni pre-
cancerogene, quindi esse sopravvivono e crescono formando il tumore, costituito interamente da cellule che
non possono essere riconosciute dal sistema immunitario. Il tumore dunque si manifesta e viene riconosciuto
come tale. Questo avviene proprio perché, sotto la pressione del sistema immunitario, il tumore viene
cambiato, subisce un editing o shaping; viene cioè modificato con un meccanismo darwiniano.
Schreiber è riuscito a dimostrare i passaggi di questa trasformazione.

AZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO CONTRO LE CELLULE


TUMORALI
Le cellule che intervengono per contrastare lo sviluppo di tumori appartengono sia al compartimento
dell’immunità innata sia a quello dell’immunità adattativa e sono le cellule NK e i macrofagi, principali
cellule effettrici, le cellule dendritiche, i mastociti, i linfociti T CD4 e CD8 e i linfociti T gamma-delta.
Se c’è un focolaio dove è presente una trasformazione, l'immunità innata si attiva, le cellule NK e i linfociti
T gamma-delta producono elevate quantità di interferone gamma e si crea una risposta infiammatoria locale,
che comporta il reclutamento di altre cellule quali le cellule dendritiche. Esse, reclutate nella zona tumorale,
catturano componenti del tumore, come microvescicole e frammenti apoptotici, quindi antigeni tumorali, e li
portano al linfonodo drenante. Nella regione infiammatoria vengono prodotte anche chemochine che legano
un unico recettore che è CXCR3, che è espresso da cellule NK e dai linfociti T gamma-delta e dunque
aumenta il reclutamento di queste cellule. Le cellule dendritiche arrivate al linfonodo attivano la risposta dei
linfociti T che poi ritornano al tumore.
L’importanza della produzione di interferone gamma è testimoniata dal fatto che in un topo knock-out per
una delle due catene del recettore per l’interferone si ha uno sviluppo più rapido ed aggressivo del tumore
rispetto ad un topo wild-type. Dunque l’interferone gamma, che lega il proprio recettore, svolge un ruolo
protettivo nel processo di carcinogenesi.

IMMUNITÀ INNATA
Per quanto riguarda la risposta data dal compartimento dell’immunità innata, questa attraverso i macrofagi,
le cellule NK e i linfociti T gamma-delta tende a riconoscere con i PRR non solo i PAMP, ma anche i
DAMP, quindi epitopi messi in evidenza quando c’è un’alterazione del self. I DAMP sono proteine associate
ad uno stress cellulare, sono segnali di percolo.
Tra le cellule dell’immunità innata svolgono un ruolo importante le cellule NK.
Cellule NK
Le cellule Natural Killer hanno un sistema di riconoscimento complesso, compreso intorno agli anni ‘80, che
si basa su un doppio segnale. Esse esprimono due classi di recettori: recettori attivatori e recettori inibitori.
Se entrambi i segnali sono attivati, le cellule NK non uccidono, se invece viene attivato solo il recettore
attivatore, in assenza dell’attivazione del recettore inibitorio, le cellule NK uccidono. I recettori inibitori
riconoscono MHC di classe I, dunque quando i recettori inibitori della cellula NK riconoscono un MHC di
classe I, essi la identificano come self e non la uccidono.
Tutte le cellule però possiedono MHC di classe I, quindi in linea teorica le cellule NK non dovrebbero mai
uccidere, in quanto costantemente presente un segnale inibitorio. Tuttavia, proprio perché MHC I è
essenziale per il riconoscimento dei linfociti CD8, lo spegnimento dell’espressione o della sintesi di MHC I,
che può non essere trascritto, non tradotto, non espresso in membrana oppure essere nascosto da uno strato di
mucina, rappresenta una delle principali strategie di elusione del sistema immunitario attuata sia nelle
infezioni virali sia nelle cellule trasformate.
Il mascheramento dell’MHC I determina l’esposizione al riconoscimento da parte delle cellule NK, infatti
quando una cellula NK non lega MHC I si attiva; questo meccanismo viene definito missing self.
Le NK possono inoltre superare il segnale negativo dato dai recettori inibitori che riconoscono il self se c'è
una superattivazione dei recettori attivatori. I recettori attivatori riconoscono proteine alterate espresse in
condizioni di stress cellulare. Le principali proteine riconosciute appartengono a due famiglie:
• MIC, che comprende MIC A e MIC B;
• ULBP.
Le proteine codificate dai geni MIC sono espresse da melanomi e carcinomi di vari tessuti. MIC è espresso
prevalentemente in tumori epiteliali, ma non in leucemie, mentre ULBP è espressa da cellule epiteliali ed
anche da cellule leucemiche e ciò fa sì che i tumori ematici possano essere riconosciuti. Esse però non sono
proteine espresse solamente nelle cellule tumorali, ma anche in altre condizioni di difficoltà cellulare come
ad esempio una situazione infettiva.
Un importante recettore attivatorio è il recettore NKG2D.
Il doppio segnale consiste quindi in:
1. Missing self: mancata esposizione di MHC I;
2. Induced self: stress induce l’esposizione di proteine che indicano alterazione.

IMMUNITÀ ADATTATIVA
L'immunità specifica riconosce un tumore attraverso recettori per gli antigeni tumorali, chiamati recettori
tumorali. La scoperta dell’esistenza di tali recettori è avvenuta prima nel topo, intorno agli anni ‘70 e solo
negli anni ’80, non con poche difficoltà, sono stati riscontrati anche nell’uomo.
Per mezzo di un esperimento è stato dimostrato che se viene indotto un tumore in un animale, poi asportato
e reinoculato nello stesso animale, il tumore non cresce più. Esso può però crescere in un altro soggetto che
non è precedentemente venuto a contatto con le cellule tumorali.
Questo dimostra l’esistenza di una memoria immunologica, che è caratteristica della risposta immunitaria
specifica; in particolare essa è dovuta ai linfociti T CD8. È possibile trasferire la memoria immunologica e
quindi conferire un’immunità trasferendo splenociti, cioè linfociti della milza, in topi che non hanno mai
incontrato il tumore.

Alcuni ricercatori all’interno di un laboratorio sito in Belgio hanno studiato soggetti con un melanoma,
tumore facilmente osservabile e asportabile. Dopo averlo asportato chirurgicamente, il melanoma è stato
disgregato e ne sono state coltivate le cellule tumorali. Successivamente sono stati presi i linfociti circolanti
del medesimo soggetto e tra questi è stata ricercata l’eventuale presenza di un linfocita in grado di
riconoscere le cellule di quel tumore. Per fare ciò le cellule tumorali e i linfociti sono stati messi a contatto e
si è potuta osservare la presenza di alcuni linfociti che andavano incontro ad un’espansione clonale: questo
testimoniava che vi erano cellule che avevano riconosciuto alcune componenti del tumore, successivamente
identificate come antigeni tumorali.
Gli antigeni tumorali dovevano necessariamente essere sintetizzati dall’RNA, dunque questi studiosi hanno
estratto dalle cellule tumorali l'RNA, lo hanno copiato in cDNA, più stabile, e tagliato in numerosi
frammenti, ognuno dei quali è stato inserito in un vettore di espressione poi introdotto in una cellula in grado
di riconoscerlo, trascriverlo e tradurlo. In questo modo sono state generate centinaia di migliaia di piastre
Petri, ognuna contenente cellule che contenevano un singolo frammento; ogni cellula dunque esprimeva un
frammento di cellula tumorale. Ognuna di queste cellule è stata successivamente messa a contatto con i
linfociti del soggetto in esame e l’esperimento è stato ripetuto fino a quando una di queste colture ha
permesso di osservare un’espansione clonale: da qui è stato isolato l'antigene e sequenziato. Il primo
antigene tumorale, essendo stato isolato da un melanoma, è stato definito MAGE-A1 (Melanoma-Associated
Gene-Antigen 1). Successivamente si è scoperto che l’antigene tumorale MAGE-A non è specifico dei
melanomi ma è riscontrabile anche in altri tumori.
Gli antigeni tumorali possono essere suddivisi in due classi:
• Antigeni tumore-specifici, espressi in modo selettivo dalle cellule tumorali;
• Antigeni tumore-associati, espressi in modo preponderante dalle cellule tumorali, ma che anche
cellule non tumorali sono in grado di esprimere. Le cellule tumorali però, rispetto alle cellule
normali, esprimono questo tipo di antigeni in quantità diverse e in modo diverso. Alcuni degli
antigeni tumore-associati vengono espressi durante lo sviluppo fetale oltre che da una cellula
trasformata in senso neoplastico.
In alcuni casi la proteina caratteristica della cellula tumorale è la stessa proteina responsabile della
trasformazione neoplastica, in altri invece non è connessa al tumore, è coinvolta nel riarrangiamento genico e
poi nella mutazione, ma di per sé essa non è in grado di conferire fenotipo tumorale alla cellula che la
produce.
La condizione maggiormente immunogenica connessa ad un tumore si ha quando esso è causato da
un’infezione virale. Ci sono infatti virus oncogenici, cioè in grado di cambiare il DNA, come ad esempio il
virus di Epstein-Barr e il Papillomavirus. In questi casi si verifica l’espressione di antigeni virali, che non
essendo antigeni self vengono facilmente riconosciuti e controllati dal sistema immunitario.
Gli antigeni umani che una cellula tumorale può esprimere hanno diverse caratteristiche:
-­‐ Antigeni di differenziazione, cioè antigeni che normalmente una cellula completamente differenziata
non possiede;
-­‐ Antigeni espressi solo in alcuni distretti specifici, come ad esempio i testicoli;
-­‐ Antigeni che derivano dalla mutazione di un gene;
-­‐ Antigeni normali ma espressi in modo estremamente amplificato;
-­‐ Antigeni virali.
Dunque si può trattare di antigeni self o antigeni non self.

RISPOSTA CTL
La risposta più efficace contro i tumori è mediata dai linfociti T, sia CD8, che uccidono cellule tumorali, sia
CD4, che potenziano l’attivazione dei CTL. Il ruolo dei linfociti B è invece ancora poco chiaro, è però noto
che essi creano una situazione infiammatoria che può favorire la crescita neoplastica, quindi non sembrano
determinare una risposta efficace contro il tumore, al contrario dei linfociti T.
L’inizio del processo coinvolge le cellule dendritiche che devono essere reclutate nel sito tumorale, dove
incorporano gli antigeni tumorali, infatti ogni cellula rilascia esosomi e microvescicole che li contengono.
Spesso la crescita tumorale è disorganizzata e quando la massa tumorale supera la dimensione di alcuni
millimetri si verificano difetti di vascolarizzazione che portano la parte centrale di questa ad andare incontro
a necrosi, producendo così detriti che rappresentano un altro tipo di materiale che la cellula dendritica può
catturare. Per raggiungere il linfonodo drenante le cellule dendritiche devono maturare ed esprimere CCR7.
In ambiente tumorale la maturazione è favorita da:
1. IFN-γ e IFN-α;
2. Heat shock proteins, proteine così definite in quanto se ne era osservata la produzione studiando
cellule sottoposte a condizioni di ipertermia; il nome è stato mantenuto anche se successivamente si
è scoperto che non c’è un nesso tra la temperatura della cellula e la loro produzione.
Questi vengono riconosciuti come segnali di pericolo, che facilitano la maturazione delle cellule dendritiche.
Dopo aver espresso CCR7 essi entrano nei vasi linfatici e arrivano al linfonodo dove presentano il materiale
ai linfociti T, attivando una risposta T CD8 e CD4. I linfociti dal linfonodo raggiungono la periferia, dove il
linfocita T CD8 può uccidere direttamente le cellule tumorali, mentre il linfocita T CD4 ha un ruolo di
supporto, infatti tramite la produzione di interferone-gamma e interleuchina-2 migliora l’azione del linfocita
T CD8 e, migliorando l’attivazione di una APC in periferia, favorisce l’attivazione del linfocita T CD8.
Tuttavia le cellule dendritiche espongono il materiale endocitato e processato sull’MHC II, dunque
dovrebbero portare all’attivazione solamente dei linfociti T CD4. Si è tuttavia scoperto che le cellule
professioniste che presentano l’antigene, quindi le cellule dendritiche, in particolare non tutte ma solo una
sottopopolazione di esse, presente sia nel topo che nell’uomo, ha la capacità di fare cross priming o
presentazione crociata, cioè di indirizzare le vescicole contenenti gli antigeni processati non solo alla via che
determina l’esposizione su MHC II, ma anche su MHC I. Per questo motivo le cellule dendritiche possono
attivare sia i linfociti CD8 che CD4.
L’azione dei linfociti T CD8 dipende dal contenuto dei loro granuli. La presenza di granuli che contengono
molecole citotossiche è caratteristica del linfocita T citotossico (CTL) e permette di distinguerlo da un
linfocita T CD8 naive; quest’ultimo non possiede l’arsenale citotossico presente nel CTL, infatti lo sviluppa
solo dopo l’attivazione nel linfonodo.
Il linfocita T citotossico per rilasciare il contenuto dei granuli forma la cosiddetta sinapsi immunologica, una
connessione tra le cellule tumorali e CDL, che formano un coniugato (se centrifugato precipita). Nella zona
di giunzione tra i due si accumulano e vengono poi rilasciati i granuli, ma il contenuto di questi uccide solo
la cellula tumorale e non il CDL perché esso, oltre ai granuli, produce anche proteine che impediscono al
contenuto dei granuli di avere effetto sul CDL, come la Catepsina b che inibisce gli enzimi citotossici. Il
rilascio è dunque specifico e direzionato. L'interazione si instaura in pochi minuti e dura circa 1 ora. Il CTL
poi si distacca ed produce altri granuli, potendo così uccidere altre cellule.
I granuli contengono molte proteine, ruolo importante lo ricopre però la famiglia dei granzimi, che
comprende circa 10 di enzimi, con una bassa omologia tra quelli presenti nell’uomo e quelli nel topo. I
granzimi sono enzimi che, una volta entrati nella cellula tumorale, attivano la cascata delle caspasi,
inducendo la via dell’apoptosi. L’ingresso dei granzimi nella cellula tumorale può avvenire in diversi modi e
sussistono ancora alcuni dubbi su come ciò avvenga.
1. La perforina, proteina presente all’interno dei granuli, intercalandosi a livello della membrana
cellulare, crea pori da cui entrano i granzimi. Ha una funzione simile al complesso MAC della
cascata del complemento;
2. Meccanismo recettore-mediato: il granzima e la perforina si associano ad un’altra proteina detta
serglicina, a formare il complesso granzima-perforina-serglicina, che viene riconosciuto da un
recettore di membrana, il quale veicola il complesso all’interno della cellula. L’endosoma poi viene
bucato dalla perforina permettendo così la liberazione dei granzimi nel citoplasma;
3. Recettori di membrana: i CTL esprimono in membrana il ligando di FAS, che interagisce con i
coreccettori FAS che sono espressi da tutte le cellule, dunque anche dalla maggior parte delle cellule
tumorali. I domini di morte presenti nelle code citoplasmatiche di FAS inducono l’attivazione di una
cascata di proteasi che determina la morte della cellula. Questa strategia non è specifica dei linfociti
T CD8, infatti anche i linfociti T CD4 in fase terminale di attivazione esprimono il ligando di FAS.
Il meccanismo basato sul rilascio di granuli e il meccanismo di FAS sono comuni anche alle cellule NK,
quindi le cellule NK e i CTL, pur essendo attivati in modo differente, mettono in atto le medesime strategie.
L’unica eccezione è rappresentata dal meccanismo ADCC (Antibody Dependent Cell-Mediated
Cytotoxicity), uccisione mediata da anticorpi, che è caratteristica delle cellule NK. I CTL vengono attivati
mediante presentazione di un antigene e uccidono in seguito al riconoscimento dell’antigene, le cellule NK
non hanno un riconoscimento specifico ma si attivano con il sistema dei doppi recettori.

PROGNOSI
I linfociti T sono il meccanismo principale messo in atto contro il tumore, tuttavia essi sono spesso presenti
anche all'interno del tumore. Alcuni ricercatori hanno potuto definire una mappa relativa alla prognosi di un
soggetto con tumore effettuando uno studio morfologico dei linfociti in pazienti con carcinoma del colon. Il
loro studio ha permesso di definire il cosiddetto immunoscore, una serie di parametri quali numero,
differenziazione dei linfociti (polarizzazione in senso Th1, Th2, Th17), localizzazione (all’interno o al
margine del tumore), stato di attivazione e presenza di linfociti regolatori, che mettono in relazione
l’infiltrato leucocitario alla prognosi di un tumore. In generale:
• Numero elevato di linfociti T CD8 e di linfociti con polarizzazione Th1 → prognosi migliore.
• Numero elevato di linfociti T regolatori, di linfociti con polarizzazione Th2 e Th17 → prognosi
peggiore. Ci sono però delle eccezioni, infatti in alcuni casi per quanto riguarda i linfociti T
regolatori vale l’inverso, ovvero maggiore è il loro numero migliore è la prognosi.
Una risposta ottimale contro il tumore si basa sull'attivazione dovuta al riconoscimento dell'antigene, alla
cattura, presentazione nei linfonodi e attivazione dei linfociti T che infine danno un infiltrato di linfociti T
nei tumori. Il problema è legato al fatto che le cellule tumorali attuano una serie di strategie che vanno a
inibire queste fasi della risposta immunitaria T contro i tumori, tramite:
-­‐ Produzione di fattori proangiogenetici, che inibiscono la maturazione delle cellule dendritiche;
-­‐ Produzione di TGF-β, che inibisce la maturazione delle cellule dendritiche;
-­‐ Espressione di elevati livelli di molecole che inibiscono la costimolazione CTLA4, PD-1;
-­‐ Privazione dei linfociti di nutrienti;
-­‐ Emarginazione delle cellule dendritiche al confine tra cellule tumorali e tessuto normale, che ha
luogo perché il tumore non produce chemochine che attirino all’interno del tumore stesso le cellule
dendritiche. Il tumore produce però chemochine, come CCN2, che creano un gradiente in grado di
richiamare monociti circolanti che diventano macrofagi; i macrofagi, nello specifico, condizionati
dal microambiente tumorale caratterizzato dalla presenza di TGF-β e IL-10, seguono una
polarizzazione in senso M2, che favorisce la crescita del tumore. Questi macrofagi vengono detti
TAM (Tumor-Associated Magrophages) e non producono IL-12, IL-23 o citochine
proinfiammatorie, ma al contrario producono alti livelli di citochine antinfiammatorie, come
l’antagonista recettoriale di IL-1, TGF-β e proteasi essenziali per infiltrazione del tumore nel tessuto.
Il passaggio da M1 a M2 è cruciale per la crescita del tumore e l’elusione del sistema immunitario.
Inoltre nel tumore è presente un compartimento mieloide, detto MDSC (Myeloid-Derived Suppresor Cells),
costituito da precursori mieloidi immaturi che vengono reclutati dal midollo osseo e si accumulano nei
tessuti linfoidi, nel sangue o nei tumori dove sopprimono le risposte antitumorali innate e dei linfociti T.
Alcuni MDSC, similmente ai macrofagi M2, possono produrre TGF-β e IL-10, andando a inibire gli effettori
della risposta immunitaria innata. Le MDSC possono avere diversa natura: precursori delle cellule
dendritiche, dei monociti e dei neutrofili. La quantità delle MDSC è un indice prognostico negativo per
l'andamento tumorale.

MECCANISMI DI EVASIONE IMMUNITARIA ATTUATI DAI TUMORI


I meccanismi di elusione del sistema immunitario da parte dei tumori comprendono:
-­‐ Perdita dell’espressione di MHC I;
-­‐ Perdita dell’espressione Ag tumorali;
-­‐ Mancanza di molecole costimolatorie;
-­‐ Produzione di citochine soppressorie;
-­‐ Mascheramento, in genere con mucine, di Ag tumorali e MHC I. Spesso gli antigeni tumorali sono
tollerogenici, ossia sono espressi a livelli così bassi da indurre l'ignoranza immunologica.
Ciò che determina l’insorgenza di un tumore è l’equilibrio tra le strategie vincenti antitumorali rispetto alle
strategie che controllano il sistema immunitario.

RUOLO DELL’INFIAMMAZIONE
L'infiammazione pro-tumorale è spesso presente in una infiammazione cronica e promuove l’insorgenza di
autoimmunità e di cellule tumorali. Ad esempio le infezioni croniche dovute a Helicobacter pylori,
Papillomavirus, HBV e HCV di per sé non favoriscono una mutazione, ma determinano l’instaurarsi di
condizioni croniche che quindi inducono trasformazione tumorale. L’incidenza delle infezioni ricopre un
grande ruolo nell’insorgenza dei tumori.
Il processo infiammatorio è strettamente associato all’insorgenza di tumori attraverso:
1. Via estrinseca, che comporta il richiamo cellule del sistema immunitario che producono fattori
infiammatori, per la presenza ad esempio di un’infezione;
2. Via intrinseca, che comporta la produzione di fattori proinfiammatori per la presenza di una
modificazione a livello genetico, che determina l’attivazione di geni proinfiammatori.

IMMUNOTERAPIA
È nata circa 30 anni fa, tuttavia non ha portato a grandi risultati.
Il tentativo iniziale è stato quello di attivare l’immunità innata somministrando citochine o adiuvanti
batterici, ma questi approcci hanno rivelato avere una tossicità associata estremamente elevata. Si è così
cercato di attivare l'immunità specifica ed il metodo maggiormente attuato prevede di prelevare dal paziente
precursori delle cellule dendritiche, fare in modo che in vitro diventino cellule dendritiche, unire ad esse
antigeni tumorali come DNA o RNA di cellule tumorali oppure fonderle con le cellule tumorali e dopo la
loro maturazione, in seguito all’espressione di CCR7, inocularle nel paziente. Questa tecnica tuttavia
funziona nel 30-40% dei pazienti selezionati, infatti la procedura è molto complicata e l'aplotipo del soggetto
deve essere adatto.
Il principale motivo, però, per cui questi approcci non hanno portato a risultati soddisfacenti è connesso al
fatto che le ricerche sono state rivolte per anni alla stimolazione del sistema immunitario, che è però
influenzato da due meccanismi, per la presenza di molecole costimolatorie, ma anche di molecole inibitorie,
detti check point inhibitors. Dunque la svolta si è avuta quando si è compresa la necessità di rimuovere il
blocco del sistema immunitario esercitato dalle molecole inibitorie, e non solamente di stimolarlo.
L'ultima categoria di farmaci biologici studiata si basa proprio su questo principio, infatti il target di questi
farmaci sono i ligandi espressi dalle molecole inibitorie.
Sta inoltre emergendo, grazie anche allo studio della correlazione tra il tumore della mammella e la
condizione del microbiota intestinale, il ruolo di quest’ultimo nello sviluppo dei tumori e nel loro esito.
Somministrando antibiotici in un topo e quindi uccidendo la flora batterica, l’effetto della chemioterapia è
inferiore, dunque la flora batterica influenza la sopravvivenza.
Le principali cause di morte per tumore includono:
-­‐ Consumo di tabacco (30%);
-­‐ Dieta errata ed obesità (30%);
-­‐ Vita sedentaria (5%);
-­‐ Storia familiare, dunque fattori genetici (5%);
-­‐ Lavoro (5%);
-­‐ Infezioni virali (5%);
-­‐ Fattori prenatali (5%);
-­‐ Alcol (3%);
-­‐ Fattori riproduttivi (3%);
-­‐ Ambiente (2%);
-­‐ Medicamenti (1%).