Alberto Gómez Esteban

Tema 6. Metabolismo y excreción de fármacos

Introducción
El CICLO INTAORGÁNICO (ADME o LADME) consiste en la liberación de un fármaco del resto de los
componentes mecánicos (eficientes), la distribución y metabolismo.

El METABOLISMO (biotransformación) es el proceso en el que el fármaco se convierte en otra

molécula más inactiva que el fármaco original, y más excretable.

La EXCRECIÓN es expulsar el metabolito inactivo del organismo.

Un determinado fármaco lo podremos encontrar en las siguientes situaciones:

 Excreción sin metabolismo, en el que se excreta directamente la sustancia activa.

 Metabolismo completo y excreción del metabolito inactivo

 Metabolismo y excreción mixta, siendo expulsados tanto el fármaco activo como el

metabolito inactivo.

Metabolismo
El metabolismo lo que hace en la mayor parte de los casos es inactivar los fármacos y facilitar su
excreción.

La ELIMINACIÓN de un fármaco es un concepto en el que se engloban los conceptos de

metabolismo y excreción.

El metabolismo se realiza en su mayor parte en el hígado, pudiendo en casos extremos llegar al

fenómeno de PRIMER PASO (ver tema 5).

El metabolismo sea hepático o extrahepático se lleva a cabo en dos fases:

 FASE 1. Se dan una serie de reacciones que introducen grupos funcionales nucleofílicos
(OH, NH2, SH)

También en vez de introducirlos se pueden desenmascarar si la molécula ya los

presentaba.

El objetivo es hacer las sustancias más polares para mejorar su excreción.

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Los metabolitos además son más reactivos y son sustratos para sufrir reacciones que los
inactivarán más todavía en pasos subsiguientes.

En general esta fase genera metabolitos más inactivos, aunque también pueden darse otros
dos casos:

 Producción de metabolitos activos (a veces más activos que el original).

También a veces administramos fármacos inactivos (profármaco) que deben ser

metabolizados para su activación.

 Producción de metabolitos tóxicos, por ejemplo metabolitos muy oxidativos.

Un ejemplo es el paracetamol, muy susceptible de ocasionar hepatotoxicidad, la cual

es muy peligrosa en patologías hepáticas de base (de hecho es causa de mortalidad)

 FASE 2. Se producen más reacciones sobre los metabolitos de fase I y en más raras
ocasiones son directamente sobre el fármaco activo.

Los metabolitos de fase II son más inactivos y excretables, aunque con excepciones, que
son las mismas que las de fase I.

Reacciones de fase I

Las reacciones oxidativas vienen mediadas por el sistema del CITOCROMO P450 que trabaja en
cascada junto con otras enzimas, siendo la oxidasa terminal de una cascada de reacciones
enzimáticas.

El citocromo P450 (CYP) coge al fármaco de forma reducida y le transfiere oxígeno para dar lugar a
un fármaco oxidado.

Partiendo de un fármaco reducido, obtenemos un fármaco con un grupo funcional polar que
además es el sustrato para una reacción siguiente de fase II.

El citocromo P450 tiene varias isoenzimas con distinta especificidad de sustrato:

 CYP3A (forma más inactivadora)  CYP2C

 CYP2E1  CYP1A2

 CYP2D6

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Estas enzimas son enormemente importantes para el metabolismo de fármacos y son un punto de
interacción farmacológica.

Hay otro tipo de reacciones metabólicas inactivadoras de fármacos:

 REDUCCIÓN:

 HIDRÓLISIS. Son muy importantes en fármacos con enlaces éster o amida.

Reacciones de fase II

Se lleva a cabo mediante la unión a sustratos endógenos y se consiguen metabolitos más polares
de eliminación más fácil.

En pocas ocasiones se producen fármacos activos, aunque no es lo común

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Inducción enzimática

Se trata de un fenómeno importante en el que a veces ocurre que aumenta la actividad de enzimas
microsomales.

Si nosotros cogemos un trozo de hígado, lo homogeneizamos y centrifugamos podemos separar

distintas fracciones del tejido, y hay una fracción que es la microsomal.

El CYP se encuentra en la fracción microsomal, debido a que se encuentra en el retículo

endoplásmico, y forma parte del SISTEMA MICROSOMAL OXIDATIVO HEPÁTICO (MEOS).

El fenómeno de INDUCCION ENZIMÁTICA indica que algún tipo de estimulo incrementa la

actividad de la enzima, los estímulos son de origen ambiental, farmacológico…

Este fenómeno fundamentalmente incrementa la biotransformación de todos los fármacos que

vayan a ser metabolizados por la enzima inducida.

El alcohol produce inducción enzimática y por lo tanto este se metaboliza mucho más rápido en
bebedores crónicos y al usuario le cuesta mucho más emborracharse que antes.

Al final se produce insuficiencia hepática y se produce el efecto contrario a la inducción.

Inhibición enzimática

Se trata de un fenómeno que produce la inhibición de enzimas que metabolizan fármacos.

Hay dos mecanismos distintos:

 Inhibición de la síntesis de la enzima

 Inhibición de la enzima (competencia por sitio activo)

Además la inhibición puede ser:

 INHIBICIÓN ESPECÍFICA. Se da en enzimas muy concretas (como aldehído deshidrogenasa,

para alcohólicos), desencadenando el sistema ¿antabus?

 INHIBICIÓN INESPECÍFICA. Familias enteras de CYP y otras enzimas

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Excreción
Fundamentalmente se produce de dos formas:

1. FORMA RENAL

2. FORMA BILIAR

También hay otras formas que suelen ser menos importantes cualitativamente, aunque también
son de interés por otros motivos (análisis, etc…)

3. Vía pulmonar, sirve para sustancias volátiles

4. Leche materna, para sustancias liposolubles, bases débiles, etc…

Excreción renal

Encontramos distintos procesos que van a estar encargándose de la eliminación:

1. FILTRACIÓN RENAL:

Aproximadamente el 20% del flujo de sangre renal llega a las nefronas produciendo filtración
por presión hidrostática

Se filtra cualquier cosa que sea lo bastante pequeña (peso molecular < 20.000)

Se trata de un MECANISMO PASIVO en el que no solemos encontrar ningún tipo de

transportador que excrete ninguna sustancia.

Pasan todo tipo de sustancias (hidrófilas, hidrófobas…)

Depende de la VELOCIDAD DE FILTRACIÓN GLOMERULAR y de si esta unido a proteínas

plasmáticas (que impiden la filtración)

2. SECRECIÓN TUBULAR:

Los capilares peritubulares bombean mediante TRANSPORTE ACTIVO a la luz tubular

determinados fármacos.

Se transportan:

 Aniones orgánicos (ácidos, incluidos glucurónidos y glucuronoconjugados)

 Cationes orgánicos (bases)

Son transportes muy efectivos, pero muy poco selectivos

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3. REABSORCIÓN:

Se opone a los dos anteriores, y vuelve a introducir sustancias desde la orina en formación a la
sangre.

Generalmente es un PROCESO PASIVO, aunque también existe minoritariamente la

reabsorción activa con gasto energético (como la del ácido úrico).

Sirve para equilibrar las concentraciones de sustancia entre la orina y el plasma.

Solo se pueden reabsorber sustancias liposolubles, y por eso estos fármacos se excretan
mucho peor, ya que aunque se secreten en los túbulos renales, se reabsorben en su mayor
parte.

Aclaramiento renal

Es el volumen de plasma que se depura de una sustancia por unidad de tiempo, y se calcula
mediante la fórmula de la excreción (generalizable a otras vías de excreción):

 Clr = Aclaramiento renal

 Cu = Concentración urinaria
 Vu = Volumen urinario
 Cp = Concentración en plasma

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1. FILTRACIÓN GLOMERULAR. Es importante conocer que cada minuto pasan 120 mL de sangre
por los glomérulos renales.

Un fármaco que tenga un Clr = 120 mL/min indica que dicho fármaco se filtra por completo en
el glomérulo renal, es decir, que 120 mL de plasma se depuran por minuto, y ya no es
fisiológicamente posible filtrar más.

La INULINA es un fármaco que se filtra completamente (Clr = 120) y por tanto se utiliza para
medir el filtrado renal, ya que si el valor sale inferior a 120, es que ese riñón no funciona bien.

Normalmente en clínica se utiliza el filtrado de CREATININA que es una sustancia endógena y

sirve también para valorar la función renal sin administrar ningún fármaco.

2. FLUJO PLASMÁTICO RENAL. Se trata de toda la sangre que llega al total del riñón, y en un
organismo sano es de 700 mL/min.

Cada minuto 700 mL de sangre llegan al riñón y parte de ellos van a los glomérulos (120 mL)
donde se produce el FILTRADO RENAL y el resto a los capilares peritubulares, donde
encontramos los mecanismos de SECRECIÓN TUBULAR.

Si tenemos un fármaco que tenga un aclaramiento de 700 mL/min sabemos que el fármaco se
filtra y además se secreta activamente por los túbulos, es decir, el fármaco se excreta
completamente.

Para valorar esta función tenemos el ÁCIDO PARAAMINOHIPÚRICO (PAH) que tiene un Clr = 700
y nos sirve para valorar el flujo sanguíneo renal.

Es imposible conseguir un aclaramiento superior a 700 mL/min, ya que no llega más sangre al
riñón.

El aclaramiento puede bajar en caso de una sustancia liposoluble, ya que estas se pueden
reabsorber en un proceso pasivo a favor de gradiente en el caso de que la sustancia sea capaz
de atravesar membranas y retornar a la circulación.

3. VELOCIDAD DE FORMACIÓN DE ORINA. Cada minuto se forma 1 mL de orina, la cual es la

velocidad que podemos esperar para fármacos que se filtren y secreten, pero luego se
reabsorban antes de ser orina.

Si un fármaco se filtra y se secreta, pero luego se reabsorbe por completo se equilibran las
concentraciones con el plasma, ya que la reabsorción va a favor de gradiente, es decir,
encontraríamos la misma concentración de fármaco en orina que la que se esperaría encontrar
en plasma.

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Los BARBITÚRICOS a medida que se filtran, se van reabsorbiendo, que encontramos en la orina
en formación en buenas cantidades, pero luego se reabsorben hasta llegar a un valor de
aclaramiento de 1 mL/min.

Los fármacos liposolubles tienen un aclaramiento tan bajo que es necesario que se
metabolicen para poder eliminarlos adecuadamente.

Estos fármacos si no se metabolizan se acumulan en el tejido adiposo, y se van liberando poco

a poco.

La variación de las cifras de aclaramiento nos da una idea aproximada de los procesos que sufre un
determinado fármaco en todo el proceso de formación de orina

Excreción biliar

Es bastante parecida a la excreción renal.

Existen mecanismos de transporte activo que hacen que tanto aniones como cationes se excreten
con la misma eficacia y además de forma poco selectiva (como ocurría en el riñón).

También hay transporte activo de otro tipo de sustancias en las vías biliares.

Todo lo que se excrete por la bilis, se elimina por las heces.

En la vía biliar también hay REABSORCIÓN, como ocurre con los glucuronoconjugados, que vuelven
a reabsorberse ya que se desconjugan en el intestino gracias a la acción bacteriana.

Parte de lo que se absorbe se redistribuye minoritariamente por todo el organismo e incluso

eliminarse por vía renal, pero la mayor parte se dirige de nuevo a la bilis para reiniciar el proceso
en la RECIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA.

El fármaco recirculante no se encuentra en heces ni en ningún lugar analizable (sangre, orina,

tejidos…) ya que se encuentra continuamente circulando desde el intestino a la bilis, etc…

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Semivida de eliminación
Se trata de un parámetro que sirve para cuantificar la capacidad que existe para deshacernos de
determinado fármaco, y sirviéndonos de dicho valor, calcular las dosis que debemos administrar
para conseguir un determinado valor de concentración.

Se trata del tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad.

Se suele calcular para la vía intravenosa, para eliminar de este parámetro la velocidad de absorción
(ya que en vía intravenosa NO existe absorción).

Cuando tenemos la concentración inicial (C 0) reducida a la mitad (C0/2) si correlacionamos este

valor con el tiempo, obtendremos la semivida de determinado fármaco.

Se calcula por esta ecuación:

 t1/2 = Semivida
 Cp = Concentración plasmática
 C0 = Concentración inicial
 Ke = Constante de disociación
 t = Tiempo