Introduction

Ocular drug delivery is one of the most intriguing and challenging endeavors pharmaceutical scientists
have faced during the past 10-20 years (1). For the ophthalmic drug-delivery systems, the physiological
restrictions imposed by the protective mechanisms of the eye results in the low absorption of drugs
leading to the short duration of action. The bioavailability of conventional ocular drug delivery systems
like eye drops is little observed, since eye is protected by a number of complex defense mechanisms that
restricts achieving an effective drug concentration within the target area of the eye.

For ophthalmic use, a number of new preparations have been developed in order not to prolong the
contact time of the vehicle on the ocular surface, but to reduce the drug elimination speed. Successful
results have been recorded for inserts. Another approach to optimize the bioavailability is the
implementation of mucoadhesive concept. To this end, suitable polymers come into interaction with the
mucus layer and coat the external surface of the eye.

Advantages of ocular drug delivery systems are: easy, convenient, and needle free drug application
without need for trained personnel assistance for the application, and self medication; thus improving
patient compliances compared to parenteral routes. Good penetration of hydrophilic, low molecular
weight drugs can be obtained through the eye. Further, rapid absorption and fast onset of action is
achieved because of large absorption surface area and high vascularisation. Ocular administration of
convenient drugs would therefore be influencing in emergency therapy as an alternative to other
administration routes. Accordingly, avoidance of hepatic first pass metabolism and thus potential for
dose reduction is influencing compared to the oral delivery.

A series of approaches have been developed to tackle the problem in recent decades, of which colloidal
drug delivery system has attracted much attention. As an example, sol to gel phase transition on ocular
surface such as carbopol and hydroxypropylmethyl cellulose have been recognized as effective ocular
drug carries. This problem can be solved by applying gel systems and ophthalmic inserts. Gel is knows as
a network of polymer chains that are water-insoluble, sometimes found as a colloidal gel in which water
is the dispersion medium. Gels are superabsorbent (containing more than 99% water) natural or
synthetic polymers. They also possess a degree of flexibility very akin to natural tissue, owing to their
significant water content. Gel systems can be formulated in a liquid phase suitable to be administrated
by instillation into the eye cavity. Upon exposure to the stimuli such as pH, temperature, ion activation,
etc. they change to the gel phase and thus improve the residence time and corneal bioavailability of the
drug.

Ocular inserts films (as erodible gels) are the most logical delivery systems that are aimed to remain for a
long period of time in the front of eye. These polymeric delivery systems do the sustaining and
controlling drug release and thus avoiding pulsed entry characterized by a transient overdose. Then
process is followed by a relative short period of acceptable dosing, which is in turn followed by a
prolonged period of under dosing. Inserts have been a success in the improvement of accurate dosing,
and drug bioavailability, the reduction of systemic absorption, and consequently side effects.
Topical administration of drugs is the most preferred route that manages the ocular inflammations as it
provides higher ocular drug concentrations and avoids the systemic side effects associated with the oral
administration. However considering the physiologic constraints of the eye, only few anti-inflammatory
agents representing particular physicochemical properties could be formulated in an appropriate dosage
form that could be effective for the management of ocular inflammations. In increasing evidence,
prostaglandins have been recognized as leading mediators of the inflammatory process in the eye and in
other tissues, as well. They have been clearly implicated in postsurgical inflammation and anterior uveitis
and are possibly responsible for most of the clinical features seen in these conditions. The recognition of
important role of prostaglandins has led to an interest in the use of non-steroidal anti-inflammatory
agents as potential alternatives to the long established steroid therapy.

One such non-steroidal anti-inflammatory drug that has had widespread usage as a systemic treatment
for the rheumatoid arthritis and allied conditions is tolmetin (Tol). This compound, which is a pyrrole
acetic acid derivative without indole nucleus present in indomethacin, is a potent inhibitor of
prostaglandin synthesis and has been developed as an ophthalmic solution. Tolmetin is highly effective
as a topical anti-inflammatory agent in an experimental model of immunogenic uveitis. Tolmetin
ophthalmic solution has also been shown to be fruitful in comparison with saline, in a small group of
patients treated after cataract surgery

The ocular anti-inflammatory activity of aqueous Tol (0.5%) ophthalmic solution was assessed and
compared with a mucoadhesive formulation of Tol in sodium arachidonate-induced ocular inflammation
in rabbits. The treatment with Tol resulted in the significant reduction of the signs and symptoms of
ocular inflammation. A significant reduction in sodium arachidonate-induced aqueous humor PGE2
levels, polymorphonuclear leukocytes, protein concentration and IOP rise was also observed in eyes
treated with Tol.

The results of the pharmacokinetic evaluation represented significantly higher aqueous humor drug
concentrations in eyes inflamed as compared to uninflamed eyes. Furthermore, the mucoadhesive
formulation of Tol provided 2.6- and 2.0-fold higher aqueous humor area under the concentration-time
curve (AUC) values compared to the aqueous formulation in uninflamed and inflamed eyes, respectively.

Typical polymers that have been used as mucoadhesive drug carriers are poly acrylic acid, poly
methacrylic acid, cellulose derivatives, poly ethylene oxide, lectin and chitosan, PAA and its cross-linked
commercial forms.

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) is an odorless and tasteless, white to slightly off-white, fibrous or
granular, and free-flowing powder that is a synthetic modification of the natural polymer, cellulose (7).
This polymer rarely interacts with colorants. HPMC closely approaches the desired attributes of an ideal.
When used alone, the polymer has the tendency to bridge or fill the debossed tablet surfaces. A mixture
of HPMC with other polymers or plasticizers is utilized to resolve the bridging or filling problems.

Several polymeric systems are worked out to fabricate ocular inserts for better ocular bioavailability and
retention of drugs. Ocular in situ gelling systems offer the advantage of convenient administration and
increased contact time. These systems undergo sol-to-gel phase transition at ocular surface due to main
three mechanisms, namely pH triggered system such as carbopol.

Pendahuluan

Penghantaran obat okuler adalah salah satu upaya yang paling sulit dan menantang yang dihadapi para
ilmuwan farmasi selama 10-20 tahun terakhir. Untuk sistem pemberian obat tetes mata, pembatasan
fisiologis yang dikenakan oleh mekanisme pelindung mata menyebabkan rendahnya penyerapan obat
yang menyebabkan durasi kerja yang singkat. Bioavailabilitas sistem pengiriman obat okular
konvensional seperti tetes mata sedikit diamati, karena mata dilindungi oleh sejumlah mekanisme
pertahanan kompleks yang membatasi pencapaian konsentrasi obat yang efektif dalam area target mata.

Untuk penggunaan mata, sejumlah persiapan baru telah dikembangkan agar tidak memperpanjang
waktu kontak kendaraan di permukaan okular, tetapi untuk mengurangi kecepatan eliminasi obat. Hasil
yang sukses telah direkam untuk sisipan. Pendekatan lain untuk mengoptimalkan bioavailabilitas adalah
implementasi konsep mukoadhesif. Untuk tujuan ini, polimer yang sesuai berinteraksi dengan lapisan
lendir dan melapisi permukaan luar mata.

Keuntungan dari sistem pengiriman obat okular adalah: mudah, nyaman, dan aplikasi obat bebas jarum
tanpa perlu bantuan personil terlatih untuk aplikasi, dan pengobatan sendiri; sehingga meningkatkan
kepatuhan pasien dibandingkan dengan rute parenteral. Penetrasi yang baik dari obat berat molekul
rendah hidrofilik dapat diperoleh melalui mata. Selanjutnya, penyerapan cepat dan onset aksi cepat
dicapai karena luas permukaan penyerapan besar dan vaskularisasi tinggi. Pemberian okular obat yang
nyaman akan mempengaruhi terapi darurat sebagai alternatif untuk rute administrasi lainnya. Dengan
demikian, penghindaran metabolisme lambung pertama hati dan dengan demikian potensi pengurangan
dosis mempengaruhi dibandingkan dengan pemberian oral.

Serangkaian pendekatan telah dikembangkan untuk mengatasi masalah dalam beberapa dekade terakhir,
dimana sistem pengiriman obat koloid telah menarik banyak perhatian. Sebagai contoh, sol untuk
transisi fase gel pada permukaan okular seperti karbopol dan hidroksipropilmetil selulosa telah diakui
sebagai pembawa obat okular yang efektif. Masalah ini dapat diatasi dengan menerapkan sistem gel dan
sisipan ophthalmic. Gel dikenal sebagai jaringan rantai polimer yang tidak larut dalam air, kadang-kadang
ditemukan sebagai gel koloid dimana air adalah medium dispersi. Gel adalah superabsorben
(mengandung lebih dari 99% air) polimer alami atau sintetis. Mereka juga memiliki tingkat fleksibilitas
yang sangat mirip dengan jaringan alami, karena kandungan airnya yang signifikan. Sistem gel dapat
diformulasikan dalam fase cair yang cocok untuk diadministrasikan dengan berangsur-angsur ke dalam
rongga mata. Setelah terkena rangsangan seperti pH, suhu, aktivasi ion, dll mereka berubah ke fase gel
dan dengan demikian meningkatkan waktu tinggal dan bioavailabilitas kornea obat.

Okuler sisipan film (sebagai gel yang dapat tererosi) adalah sistem pengiriman yang paling logis yang
bertujuan untuk tetap untuk jangka waktu yang lama di depan mata. Sistem pengiriman polimerik ini
melakukan pelepasan obat penunjang dan pengontrol dan dengan demikian menghindari masuknya
pulsasi yang ditandai oleh overdosis transien. Kemudian proses diikuti oleh waktu yang relatif pendek
dari dosis yang dapat diterima, yang pada gilirannya diikuti oleh jangka waktu yang lama di bawah dosis.
Sisipan telah berhasil dalam peningkatan dosis yang akurat, dan ketersediaan obat bio, pengurangan
penyerapan sistemik, dan akibatnya efek samping.

Pemberian obat topikal adalah rute yang paling disukai yang mengelola radang mata karena
menyediakan konsentrasi obat okular yang lebih tinggi dan menghindari efek samping sistemik yang
terkait dengan pemberian oral. Namun mengingat keterbatasan fisiologis mata, hanya beberapa agen
anti-inflamasi yang mewakili sifat fisikokimia tertentu dapat diformulasikan dalam bentuk sediaan yang
tepat yang dapat efektif untuk pengelolaan radang mata. Dalam meningkatkan bukti, prostaglandin telah
diakui sebagai mediator utama proses inflamasi pada mata dan jaringan lain juga. Mereka telah jelas
terlibat dalam peradangan pascaoperasi dan uveitis anterior dan mungkin bertanggung jawab untuk
sebagian besar fitur klinis yang terlihat dalam kondisi ini. Pengakuan peran penting prostaglandin telah
menyebabkan minat dalam penggunaan agen anti-inflamasi non-steroid sebagai alternatif yang potensial
untuk terapi steroid yang sudah lama.

Salah satu obat anti-inflamasi non-steroid yang telah digunakan secara luas sebagai pengobatan sistemik
untuk rheumatoid arthritis dan kondisi sekutu adalah tolmetin (Tol). Senyawa ini, yang merupakan
turunan asam asetat pirola tanpa inti indol hadir dalam indometasin, adalah penghambat sintesis
prostaglandin yang poten dan telah dikembangkan sebagai larutan mata. Tolmetin sangat efektif sebagai
agen anti-inflamasi topikal dalam model eksperimental uveitis imunogenik. Larutan tetes mata Tolmetin
juga telah terbukti berbuah dibandingkan dengan saline, dalam kelompok kecil pasien yang dirawat
setelah operasi katarak.

Aktivitas anti-inflamasi okular dari Larutan Tol berair (0,5%) dinilai dan dibandingkan dengan formulasi
mukoadhesif dari Tol pada inflamasi okular yang diinduksi natrium arakidonat pada kelinci. Perawatan
dengan Tol menghasilkan pengurangan signifikan dari tanda-tanda dan gejala peradangan okular.
Penurunan yang signifikan pada kadar arganidonat yang diinduksi natrium arakidonat, kadar leukosit
polimorfonuklear, konsentrasi protein dan peningkatan TIO juga diamati pada mata yang diobati dengan
Tol.

Hasil evaluasi farmakokinetik mewakili konsentrasi obat humor berair yang tinggi secara signifikan pada
mata yang meradang dibandingkan dengan mata yang tidak terinflamasi. Selanjutnya, formulasi
mukoadhesif dari Tol menyediakan area humor berair 2.6 dan 2.0 kali lebih tinggi di bawah kurva
konsentrasi-waktu (AUC) dibandingkan dengan formulasi berair pada mata yang tidak terinflamasi dan
meradang.

Polimer khas yang telah digunakan sebagai pembawa obat mukoadhesif adalah asam poli akrilat, asam
metakrilat poli, turunan selulosa, poli etilena oksida, lektin dan kitosan, PAA dan bentuk komersialnya
yang saling terkait.

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) adalah bubuk yang tidak berbau dan tidak berasa, putih hingga
sedikit off-white, berserat atau granular, dan bebas-mengalir yang merupakan modifikasi sintetis dari
polimer alami, selulosa. Polimer ini jarang berinteraksi dengan pewarna. HPMC erat mendekati atribut
ideal yang diinginkan. Ketika digunakan sendiri, polimer memiliki kecenderungan untuk menjembatani
atau mengisi permukaan tablet debossed. Campuran HPMC dengan polimer atau pemlastis lainnya
digunakan untuk menyelesaikan masalah menjembatani atau mengisi.

Beberapa sistem polimerik bekerja untuk membuat sisipan okular untuk bioavailabilitas okular dan
retensi obat yang lebih baik. Sistem pembuang okular in situ menawarkan keuntungan dari administrasi
yang nyaman dan waktu kontak yang meningkat. Sistem ini mengalami transisi fasa sol-ke-gel di
permukaan okular karena tiga mekanisme utama, yaitu sistem yang dipicu pH seperti karbopol.

Asam poliakrilat silang menunjukkan sifat mukoadhesif yang sangat baik yang menyebabkan peningkatan
yang signifikan dalam bioavailabilitas okular. Carbopol 934 P adalah polimer akrilik yang dapat larut
dalam air yang tinggi dan memiliki berat molekul sekitar 3000000 Da. yang membuatnya layak untuk
digunakan dalam industri farmasi. Park Robinson dan Ponchel dkk. dilaporkan dalam penelitian mereka
bahwa asam poly akrilik berinteraksi dengan kelompok fungsional protein lendir glikol melalui kelompok
karboksilat.

Carbopol, yang merupakan polimer asam akrilat dengan berat molekul sangat tinggi, telah digunakan
terutama dalam formulasi farmasi cair atau semi-padat, seperti gel, suspensi dan emulsi, sebagai agen
pengental, untuk mengubah karakteristik aliran. Baru-baru ini, mereka juga telah digunakan untuk sifat
mukoadhesif mereka. Carbopol 934P (CP) adalah polimer mukoadhesif yang telah diteliti sebagai adjuvan
yang berguna dalam sistem pengiriman obat bioadhesive. Alasan utama untuk penambahan polimer
mukoadhesif ke sistem adalah kemungkinan perpanjangan waktu tinggal di organ dan pada gilirannya
meningkatkan waktu kontak dengan menyerap mukosa, sehingga mengakibatkan peningkatan
penyerapan obat. CP adalah polimer mukoadhesif dan telah diteliti secara luas oleh industri farmasi
karena viskositasnya yang tinggi pada konsentrasi rendah dan toksisitas rendah. CP adalah polimer asam
poliakrilat, yang bersilangan dengan allyl sucrose. Kelompok karboksilat asam ini sebagian terdisosiasi
dalam larutan berair, menghasilkan struktur koil fleksibel. Ini adalah fakta bahwa gel carbopol
dipersiapkan dengan mendispersikan polimer dalam air, di mana ia membengkak hingga 1000 kali dari
volume aslinya sambil menetralisir sistem. Ini memungkinkan ionisasi kelompok karboksilat, dan
hasilnya, terbentuk gel yang kuat. Formasi gel CP sangat bergantung pada repulsi elektrostatik antara
gugus-gugus karboksil anionik. Dalam larutan berair, gel CP menunjukkan perilaku berikut: 1) gel terdiri
dari partikel bengkak yang dikemas rapat; 2) gel membentuk lapisan tebal yang menghambat penetrasi
air.

Tujuan dari pekerjaan ini adalah untuk menyediakan pengiriman obat yang terkontrol dan
berkesinambungan. Terapi okuler dalam efek anti-inflamasi akan meningkat secara signifikan jika waktu
tinggal pra-temporer obat dapat ditingkatkan. Selanjutnya, sejumlah pekerjaan yang relevan telah
dilakukan pada potensi bioadhesive dari polimer karbopol dan HPMC.