Metabolismul trigliceridelor

- Trigliceridele sunt compusi lipidici ce contin glicerol de care se leaga prin legaturi esterice
acizi grasi. De obicei cei 3 acizi grasi esterificati la o molecula de glicerol nu sunt de acelasi
tip, acidul gras atasat la C1 este de regula saturat, cel atasat la nivelul C2 este nesaturat iar
cel atasat la C3 poate fi de orice tip.

- TG - Forma de depozitare a excesului caloric cu energia cuprinsa in catenele bogate in

hidrogen ale resturilor acil.

In organism exista doua mari fluxuri plasmatice de TG:

A. Transportul trigliceridelor alimentare (exogene) de la intestin in restul organismului

B. Circulatia TG de origine endogena de la ficat la tesuturi extrahepatice.

Sinteza trigliceridelor
Sinteza trigliceridelor are loc in celule prin doua cai:

a. Calea monoacilglicerolului
b. Calea glicerol-fosfatului

Calea monoacilglicerolului

- In enterocite sinteza trigliceridelor are loc pe calea monoacilglicerolului, cale rapida si

economica de resinteza a trigliceridelor din compusii de digestie absorbiti din intestin.
- Trigliceridele din sursa exogena (alimentara) ajung in intestin de unde trebuie sa fie
absorbite. Moleculele de trigliceride sunt prea voluminoase pentru a fi captate de enterocite
(celule intestinale) insa lipaza pancreatica actioneaza la nivel intestinal indepartand
preferential acizii grasi de la atomii de carbon 1 si 3. Astfel TG vor fi absorbite in enterocit
sub forma de acizi grasi si monoacil-glicerol.
- Amestecul de lipide absorbite la nivelul enterocitelor migreaza la nivelul reticulului
endoplasmatic unde are loc resinteza acestora. In cazul resintezei de trigliceride aceasta are
loc pe calea monoacilglicerolului din monoacil-glicerol si acizi grasi activati de catre acil
gras-CoA sintetaza la acil CoA. Sinteza are loc prin interventia a doua enzime (acil-CoA-
monoacilglicerol aciltransferaza si acil-CoA diacilglicerol aciltransferaza).
 - Trigliceridele resintetizate impreuna cu alte lipide si apoproteina B-48 sunt secretate sub
forma de chilomicroni si ajung in circulatia sanguina prin cea limfatica.

Calea glicerol-fosfatului

Sinteza trigliceridelor endogene are loc in ficat si tesutul adipos printr-o cale ce contine ca
intermediar acidul fosfatidic rezultat din glicerol-3-P si doi acizi grasi activati la acil-CoA.
Ficat (sediul primar al sintezei TG) - In calea de sinteza a trigliceridelor, glicerol 3-P provine fie
prin 1. fosforilarea glicerolului cu glicerol-kinaza fie prin 2. reducerea dihidroxiaceton fosfatului
rezultat din glicoliza.

Tesut adipos – in acest tesut lipseste glicerol-kinaza asadar, glicerol-3-P provine doar din
dihidroxi acetonfosfat rezultat din glicoliza (tesutul adipos depoziteaza acizi grasi in conditiile
activarii glicolizei cum este cazul dupa un pranz glucidic).

Atat in ficat cat si in tesutul adipos glicerol-3-P obtinut reactioneaza cu acil-CoA pentru a forma
acid fosfatidic ce prin defosforilare va forma diacil glicerol.
Sinteza trigliceridului are loc prin atasarea unui alt acid gras activat la acil-CoA la nivelul
diacilglicerolului cu ajutorul unei acil-transferaze.

Hidroliza triacilglicerolilor
- Furnizeaza tesuturilor acizi grasi utilizati drept combustibil. Hidroliza TG in tesutul adipos
– proces metabolic fundamental- mobilizeaza rezervele calorice prin lipoliza.
- Enzima cheie a lipolizei este ’’lipaza hormon sensibila’’, enzima convertibila prin
fosforilare/defosforilare (forma fosforilata prezinta activitate catalitica ridicata).
- Conversia in forma fosforilata este catalizata de protein kinaza A, AMPc dependenta si de o
protein fosfataza specifica.
- Factori hormonali (glucagon, epinefrina) ce activeaza adenilat ciclaza (determina formare de
AMPc – vezi si figura de mai jos) avand drept rezultat fosforilarea lipazei hormon sensibile
(triacilglicerol lipaza adipocitara) cu efect lipolitic important.
- Insulina, metilxantine (cofeina, teofilina) – actiune lipogenetica.

Reglarea metabolismului trigliceridelor

- In perioada postprandiala, cresterea insulinei duce pe de-o parte la intrarea glucozei in celula
adipoasa cu formare de glicerol-3-fosfat din dihidroxi aceton fosfat rezultat din glicoliza iar
pe de alta parte insulina stimuleaza lipoprotein lipaza (lipaza atasata la suprafata celulelor
endoteliale din capilare) cu formare de acizi grasi si respectiv acil-CoA care impreuna cu
glicerol-3-fosfat sintetizeaza trigliceride.
In tesutul adipos trigliceridele sunt stocate la nivelul citosolului si functioneaza ca „grasime de
rezerva”. In ficat este stocata o cantitate mica de TG, marea majoritate este exportata sub forma
unor particule lipoproteice cu densitate foarte joasa (VLDL) la tesuturile periferice.

- In cursul perioadelor interprandiale are loc scaderea insulinei si cresterea glucagonului si

epinefrinei. Legarea la receptori ai acestor hormoni determina activarea adenilat ciclazei si
formare de AMP ciclic (AMPc) avand drept rezultat stimularea lipolizei. AMPc activeaza
prin fosforilare lipaza hormon-sensibila, determinand desprinderea acizilor grasi de pe
trigliceride eliminandu-se in circulatie glicerol si acizi grasi.

La nivelul adipocitului glicerolul nu poate fi activat (lipsa glicerol kinazei) si ajunge la ficat unde
poate fi angajat in sinteza de TG sau, prin transformare in dihidroxiaceton fosfat, in glicoliza,
gluconeogeneza. Acizii grasi liberi sunt eliberati si ajung la ficat si tesuturile extrahepatice pentru a
furniza energie prin beta oxidare (exceptii: hematia - nu are mitocondrie si creierul - bariera
hematoencefalica impermeabila pentru acizi grasi).
Corpi cetonici
Calea principala de catabolizare a acizilor grasi este numita beta-oxidare si are loc in
mitocondria celulelor avand drept rezultat producerea de acetil-CoA, FADH2 si NADH.
Mitocondriile hepatice au capacitatea de a transforma acetil-CoA rezultata prin beta-oxidare in
corpi cetonici. Sunt sintetizati cand se produce un exces de acetil-CoA din beta oxidare si nu exista
suficient oxalacetat care sa dirijeze toate moleculele de acetil-CoA in ciclul Krebs.
Compusii care intra in categoria corpilor cetonici sunt: acetoacetatul, beta-
hidroxibutiratul si acetona.

Daca acetona este un compus nemetabolizabil si volatil, acetoacetatul si beta-

hidroxibutiratul sunt transportati pe cale sanguina la tesuturile periferice unde pot fi reconvertiti la
acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs. Asadar corpii cetonici reprezinta surse de
energie pentru tesuturile periferice (muschi scheletic, cardiac, cortex renal, creier) aspect care este
important in perioadele de post si inanitie cand exista un consum crescut al acizilor grasi prin beta
oxidare pentru producerea energiei, cantitatea de acetil-CoA fiind in exces fata de cantitatea de
oxalacetat (sintetizat prin carboxilarea piruvatului) disponibila.

Sinteza corpilor cetonici

Locul de sinteza a corpilor cetonici este mitocondria hepatocitului. Procesul de sinteza

porneste de la condensarea a doua molecule de acetil-CoA cu producerea unei molecule de
acetoacetil-CoA cu ajutorul enzimei tiolaza. Atasarea unei alte molecule de acetil-CoA la
acetoacetil-CoA duce la formarea beta-hidroxi beta-metilglutaril CoA cu ajutorul enzimei hidroxi-
metil-glutaril-CoA-sintetazei - HMG-CoA-sintetaza mitocondriale (exista HMG-CoA sintetaza
citoplasmatica necesara in sinteza colesterolului).
Ulterior, HMG-CoA liaza determina eliberarea unei molecule de acetil-CoA cu formarea
acetoacetatului. Printr-o reactie de reducere cu ajutorul enzimei hidroxibutirat dehidrogenaza
acetoacetatul formeaza beta-hidroxibutirat iar prin decarboxilarea acetoacetatului se obtine
acetona (figura de mai jos).
 In sinteza corpilor cetonici reactia catalizata de HMG-CoA sintetaza este limitanta de viteza,
iar aceasta enzima se gaseste preponderent in ficat – explica sinteza corpilor cetonici in ficat.
Acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul formati în ficat trec în sânge, apoi sunt captati de
diverse ţesuturi si reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs.
 La tesuturile periferice beta-hidroxibutiratul se transforma in acetoacetat. Pentru
transformarea acetoacetatului in molecule de acetil-CoA, acesta trebuie activat la acetoacetil-CoA.
Activarea are loc printr-o reactie de schimb cu succinil-CoA (intermediar al ciclului acizilor
tricarboxilici) cu ajutorul enzimei numita TIOFORAZA. Acetoacetil-CoA în prezenţa unei tiolaze
formează acetil ̴ CoA care se angajeaza în Ciclul Krebs.
Acetoacetatul nu poate fi activat la acetoacetil-CoA in ficat deoarece lipseste TIOFORAZA
(echipament enzimatic necesar activarii acetoacetatulul), dar este utilizat cu scop energetic de către
tesuturi extrahepatice (creier, miocard, muşchiul scheletic etc); prin cetogeneză creierul devine apt
să utilizeze energogen rezervele lipidice ale organismului.
O situatie patologica in care se sintetizeaza corpi cetonici in cantitati mari este diabetul
zaharat tip I (insulin-dependent); cauza dezechilibrului consta in inabilitatea metabolizarii glucozei
cu formare de oxalacetat, concomitent cu degradarea acizilor grasi prin beta oxidare si producere de
acetil-CoA. In diabetul zaharat tip I netratat (cu insulina) cu cetogeneza exacerbata este depasita
capacitatea tesuturilor extrahepatice de a arde corpii cetonici si apare cetonuria la o cetonemie de
aproximativ 70 mg/dl.
Pe de alta parte acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul sunt substante cu grupari carboxil (pK
de cca. 4) ceea ce face ca la pH sangelui de 7,3-7,4 sa cedeze protonii si sa acidifieze mediul ducand
la o stare de acidoza (cetoacidoza). Acetona este o substanta volatila a carui miros ar putea fi
detectat in respiratia pacientilor diabetici neechilibrati medicamentos.

Reglarea cetogenezei
In conditii cetogenice (insulina scazuta) are loc degradarea trigliceridelor cu eliberare de
acizi grasi (vezi figura de mai sus de la reglarea metabolismului TG) (1)

Citratul este activator al acetil-CoA carboxilazei, enzima ce favorizeaza formarea malonil

CoA, inhibitor al enzimei carnitil acil transferazei I (CATI) (vezi cursul cu sinteza acizilor grasi si
beta oxidarea). In conditii cetogenice, cand cantitatea de oxalacetat este scazuta datorita scaderii
cantitatii de piruvat provenit din glicoliza, formarea citratului este deficitara. Scaderea cantitatii de
citrat activator al acetil-CoA carboxilazei duce la scaderea cantitatii de malonil-CoA, conditii in
care CAT I este activa favorizand astfel beta oxidarea acizilor grasi cu formare de acetil-CoA si
respectiv scaderea sintezei de TG (acetil-CoA carboxilaza este inactiva si datorita fosforilarii sub
actiunea glucagonului) (2). La al 3-lea nivel de reglare (3) in conditiile cetogenice, oxalacetatul
format este dirijat spre gluconeogeneza (care este activata in starile de post si inanitie) iar pe de alta
parte NADH obtinut din beta-oxidare inhiba cele trei enzime cheie din ciclul Krebs scazandu-i
intensitatea si favorizand astfel dirijarea acetil-CoA spre cetogeneza.
Metabolismul fosfolipidelor
Acizii grasi sintetizati in celule sau proveniti din alimentatie sunt utilizati in tesuturi:
1. pentru sinteza de trigliceride (forma de stocare a energiei)- ficat, tesut adipos
2. pentru sinteza de glicerofosfolipide si sfingolipide (componente esentiale a membranelor
celulare)- in toate celulele cu exceptia hematiei
Structura
- Glicerofosfolipide = diacilglicerol+ un alcool
- Sfingolipide = sfingozina + un alcool
Glicerofosfolipidele şi sfingolipidele sunt principalele lipide polare din membrana celulară si
70% din componenta lipidică membranară este reprezentată de fosfolipide .
- Principalele glicerofosfolipide din țesuturile animale sunt :
- fosfatidil - etanol – amină (cefalină)
- fosfatidil - colină (lecitină)
- fosfatidil - serină
- fosfatidil – inozitol
- Principalul sfingolipid este sfingomielina.

Structura glicerofosfolipidelor

Etapele sintezei glicerofosfolipidelor:

- Sinteza digliceridelor (aceeasi ca la sinteza TG)
- Precursor acid fosfatidic
- Sinteza fosfatil-colinei (lecitina) si fosfatidil-etanolaminei are loc prin activarea la CDP-
colina si CDP-etanolmina cu participarea citidin difosfatului (CDP)
- In final, colin-fosfatul si etanolamin-fosfatul sunt transferate pe o molecula de diacil glicerol
cu formarea fosfatidil-colinei si fosfatidil-etanolaminei.
Pentru sinteza fosfatidil-inozitolului se activeaza cu CDP diacilglicerolul; astfel ca moleculei de
CDP-diacilglicerol i se ataseaza inozitolul cu formare de fosfatidil-inozitol.

Scindarea unui glicerofosfolipid sub actiunea fosfolipazelor A1, A2, C si D.

Degradarea glicerofosfolipidelor se realizeaza prin activarea fosfolipazelor membranare prin

actiunea unor stimuli externi. Importante sunt PLA2 cu eliberare de acid arahidonic (precursor ai
eicosanoizilor) si fosfolipaza C cu scindarea fosfatidil inozitolilor la DAG si inozitol fosfat-
mesageri secunzi ai semnalelor extracelulare.
Sfingolipide

• Structura sfingomielinei

- Sfingolipidele sunt componente fosfo-lipidice ce predomina in membranele si teaca de

mielina de la nivelul sistemului nervos central. Sinteza sfingozinei are loc prin
condensarea serinei si palmitoil-CoA. Reducerea acestui compus si atasarea unui al doilea
acid gras duce la formarea ceramidei.
- Atasarea unei grupari glucidice la ceramida determina formarea glicolipidelor de tipul
cerebrozidelor si gangliozidelor, iar atasarea fosfocolinei duce la formarea sfingomielinei.
- Deficiente enzimatice in calea de degradare a sfingolipidelor pot provoca boli grave (boala
Niemann-Pick, Tay-Sachs, Gucher).
Metabolismul eicosanoizilor si inhibitori

- Cel mai comun precursor pentru eicosanoizi este acidul arahidonic (acid eicosatetraenoic),
acid gras polinesaturat cu 20 atomi de carbon si 4 duble legaturi. Acidul arahidonic este
present in fosfolipidele membranare si este eliberat datorita activarii unor fosfolipaze cum ar
fi fosfolipaza A2 care ataca hidrolitic legatura esterica din pozitia 2 a glicerofosfolipidelor
(fosfatidil-colina, fosfatidil-inozitol) eliberand un acid gras, de regula acidul arahidonic.
- De la acidul arahidonic pornesc doua cai biosintetice dupa cum asupra acestuia actioneaza
ciclooxigenaza (PG - sintaza) sau lipoxigenaza.
Acid arahidonic [Acid eicosatetrenoic (ώ6,20:4,5,8,11,14)]

Grupul eicosanoizilor cuprinde:

- prostaglandine
- prostaciclina
- tromboxanii
- leucotrienele.

a) Calea ciclooxigenazei

Ciclooxigenaza este o enzima cu activitate dubla:

-dioxigenazica (incorporeaza o molecula de O2)
-peroxidazica (descompune peroxidul).
Prin activitatea dioxigenazica si peroxidazica a ciclooxigenazei din acidul arahidonic se obtin
endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2 din care rezulta ulterior prostaglandinele clasice, prostaciclina
si tromboxanii.

Prostaciclina (PGI2)

- Este produs la nivelul celulelor endoteliale vasculare

- Inhiba agregarea plachetara
- Determina vasodilatatie

Tromboxan (TXA2)

- Produs de plachete
- Stimuleaza agregarea plachetara
- Determina vasoconstrictie
- Bronhoconstrictie
b) Calea lipoxigenazei

Sinteza leucotrienelor incepe cu formarea acidului hidro-peroxi-eicosa tetraenoic (HPETE) in urma

actiunii lipoxigenazei asupra acidului arahidonic. Acest compus este fie redus la metabolitul
hidroxilat, HETE, fie este metabolizat si formeaza leucotriene cu ajutorul enzimei 5-lipooxigenaza.
(fig)
Leucotrienele au roluri importante ca: bronhoconstrictie, cresterea permeabilitatii vasculare precum
si cresterea agregarii leucocitare.

- Profilul enzimatic specific fiecarui tesut determina predominanta uneia sau alteia dintre
aceste cai.
- Prostaglandinele joaca un rol important in generarea raspunsului inflamator de aceea
agenti care interfera cu sinteza lor sunt folositi ca medicamente antiinflamatorii.
- Cascada de sinteza a eicosanoizilor poate fi intrerupta la diferite niveluri prin actiunea unor
inhibitori, unii dintre acestia fiind agenti medicamentosi. Corticoizii inhiba fosfolipaza A2
si intrerup cascada de reactii in etapa initiala. Medicamente antiinflamatoare nonsteriodiene
ca aspirina inhiba ireversibil ciclooxigenaza prin acetilare a proteinei (fig de mai jos).
- In terapie mai exista si inhibitori ai 5-lipooxigenazei care inhiba formarea leucotrienelor
recomandati in boli ce se insotesc de bronhoconstrictie (astm bronsic).
- Aspirina in cantitati mici inhiba formarea de TXA2 si este folosita ca antiagregant
plachetar.