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Mecanismo de acción.
Los anticoagulantes orales son antagonistas de la vitamina K. Los factores de coagulación II,
VII, IX y X y las proteínas anticoagulantes C y S se sintetizan sobre todo en el hígado y son
biológicamente inactivas a menos que se carboxilen los residuos de glutamato de la amino
terminal 9 a 13 para formar los residuos de carboxiglutamato γ (Gla) que unen Ca2. Esta
reacción de la proteína descarboxi precursora requiere dióxido de carbono, oxígeno
molecular y vitamina K reducida y es catalizada por glutamilcarboxilasa γ en el retículo
endoplásmico rugoso. La carboxilación es acoplada de manera directa a la oxidación de la
vitamina K en su epóxido correspondiente. La vitamina K reducida debe regenerarse a partir
del epóxido por carboxilación sostenida y síntesis de proteínas con capacidad biológica. La
enzima que cataliza el paso anterior, la reductasa de epóxido de vitamina K, se inhibe por
dosis terapéuticas de warfarina. La vitamina K (no así el epóxido de vitamina K) también
puede convertirse en la hidroquinona por medio de una segunda reductasa, la DT-diaforasa.
Esta última enzima requiere concentraciones altas de vitamina K y es menos sensible a los
fármacos tipo cumarina, lo que puede explicar por qué la administración de suficiente
vitamina K puede contrarrestar incluso dosis grandes de anticoagulantes orales. Las dosis
terapéuticas de warfarina disminuyen hacia 30 a 50% la cantidad total de cada factor de la
coagulación dependiente de vitamina K sintetizado por el hígado; además, las moléculas
que se secretan están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremento de la actividad
biológica (10 a 40% de lo normal). Las carencias congénitas de las proteínas procoagulantes
a esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves.
Los anticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de moléculas por completo
carboxiladas en la circulación. Así, el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
factor en el plasma alcance un nuevo estado estable después que se inicia o ajusta el
tratamiento depende de su tasa de depuración individual. Las semividas aproximadas (en
horas) son como sigue: factor VII, 6; factor IX, 24; factor X, 36; factor II, 50; proteína C, 8, y
proteína S, 30. Debido a la semivida prolongada de algunos de los factores de la coagulación,
en particular el factor II, el efecto antitrombótico completo después del inicio del
tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días, aun cuando el tiempo de
protrombina puede estar prolongado poco después de la administración, debido a la
reducción más rápida de factores de semivida más breve, en particular el factor VII. No hay
selectividad evidente del efecto de la warfarina sobre algún factor particular de la
coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el beneficio antitrombótico y el riesgo
hemorrágico del tratamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de protrombina
y, en menor grado, de factor X (Zivelin et al., 1993).
Posología.
Absorción.
Distribución.
La warfarina está unida casi por completo (99%) a proteínas plasmáticas, principalmente
albúmina, y el fármaco se distribuye con rapidez en un volumen equivalente al espacio de
albúmina (0.14 L/kg). Las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a las cifras
maternas, pero no se encuentra warfarina activa en la leche (al contrario de otras cumarinas
e indandionas).
Biotransformación y eliminación.
La lista de fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los anticoagulantes
orales es prodigiosa y está en expansión (Hirsh et al., 2003). Cualquier sustancia o
padecimiento es potencialmente peligroso si altera: 1) la captación o el metabolismo del
anticoagulante oral o la vitamina K; 2) la síntesis, función o depuración de cualquier factor
o célula comprendido en la hemostasia o la fibrinólisis, o 3) la integridad de cualquier
superficie epitelial. Es necesario pedir a los pacientes que informen la adición o eliminación
de cualquier medicamento, incluso fármacos no prescritos y complementos alimenticios.
Algunos de los factores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto disminuido
de los anticoagulantes orales son absorción reducida del fármaco causada por unión a
colestiramina en el tubo digestivo; incremento del volumen de distribución y semivida
breve, a consecuencia de hipoproteinemia, como en el síndrome nefrótico; aumento de la
depuración metabólica del medicamento por inducción de enzimas hepáticas (en especial
CYP2C9) por barbitúricos, carbamazepina o rifampicina; ingestión de grandes cantidades de
alimentos o complementos con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de
factores de la coagulación durante el embarazo. Por tanto, el PT estará acortado en casi
todas esas situaciones. Las interacciones citadas con frecuencia que aumentan el riesgo de
hemorragia en pacientes que toman anticoagulantes son disminución del metabolismo
debido a inhibición de CYP2C9 por amiodarona, antimicóticos del azol, cimetidina,
clopidogrel, cotrimoxazol, disulfi ram, fl uoxetina, isoniazida, metronidazol, sulfi npirazona,
tolcapona o zafi rlukast y desplazamiento de los sitios de unión de proteínas causados por
diuréticos de asa o valproato. La carencia relativa de vitamina K puede resultar de una dieta
inadecuada (p. ej., pacientes en posoperatorio que reciben líquidos parenterales), en
especial cuando se aúna a eliminación de la flora intestinal por antimicrobianos. Las
bacterias del intestino sintetizan la vitamina K y en consecuencia son una fuente importante
de la misma. Por ello, los antibióticos pueden causar una prolongación excesiva del PT en
pacientes que reciben warfarina controlados de manera adecuada. Además de tener un
efecto en la disminución de la flora intestinal, las cefalosporinas que contienen cadenas
laterales heterocíclicas también inhiben pasos en el ciclo de la vitamina K. Las
concentraciones bajas de factores de coagulación pueden resultar del deterioro de la
función hepática, insuficiencia cardíaca congestiva o estados hipermetabólicos, como el
hipertiroidismo. Por lo general, estos estados prolongan más el tiempo de protrombina (PT).
Las interacciones importantes que no alteran el PT incluyen inhibición de la función de las
plaquetas por medicamentos como la aspirina y la gastritis o ulceración franca inducida por
antiinflamatorios. Los medicamentos pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el
clofibrato aumenta el índice de recambio de factores de coagulación e inhibe la función de
las plaquetas. Los pacientes de edad avanzada son más sensibles a los anticoagulantes
orales.
Resistencia a la warfarina.
Algunos enfermos requieren más de 20 mg/día de warfarina para lograr una INR
terapéutica. Estos pacientes suelen consumir en exceso vitamina K de la dieta o
complementos parenterales. Otras causas de aparente resistencia a la warfarina son falta
de adaptabilidad y errores de laboratorio. Se han publicado unos cuantos pacientes con
resistencia hereditaria, en quienes concentraciones en plasma muy altas de warfarina se
acompañaron de depresión mínima de la biosíntesis de factores de coagulación
dependientes de la vitamina K; en algunos de estos enfermos se identifi caron mutaciones
en el gen de reductasa de epóxido de vitamina K (Rost et al., 2004).
Sensibilidad a la warfarina.
Alrededor de 10% de los pacientes requiere menos de 1.5 mg/día de warfarina para alcanzar
una INR de 2 a 3. Estas personas tienen más probabilidades de poseer uno o dos alelos
variantes de CYP2C9, que es la principal enzima que se encarga de convertir la warfarina S
en sus metabolitos inactivos (Daly y King, 2003). En comparación con el alelo CYP2C9*1
natural, se ha mostrado que los alelos variantes CYP2C9*2 y CYP2C9*3 inactivan a la
warfarina S con mucho menor efi ciencia in vitro. Los alelos variantes se encuentran en 10
a 20% de los caucásicos, pero en en <5% de los afroestadounidenses o los asiáticos.
Toxicidad.
Hemorragia.
Defectos congénitos.
Necrosis de la piel.
Presenta buena absorción oral, aunque inferior a la de la warfarina. Al igual que aquélla,
se elimina principalmente por metabolización. Su semivida es inferior a la de la warfarina
y tiene como ventaja la menor persistencia del efecto anticoagulante en caso de
sobredosificación.
Efectos adversos.
Hemorragias, reacciones de hipersensibilidad, efecto teratógeno (contraindicados en el
embarazo), fenómenos de necrosis cutánea (raro). El manejo de las complicaciones
hemorrágicas varía según la importancia de ésta: a) hemorragias graves, se requiere
normalizar el tiempo de protrombina lo antes posible mediante la infusión de 2-3 U de
plasma fresco congelado o factores de coagulación (complejo protrombina activado); b)
hemorragias de menor gravedad (hematomas), puede ser suficiente la administración
intravenosa de vitamina K, teniendo presente que su acción será efectiva pasadas 12-
36 h (en ambos casos es necesario interrumpir la administración de anticoagulantes
orales). Si se produce una sobredosificación de vitamina K, el paciente puede volverse
refractario a la acción de los anticoagulantes orales durante varios días o semanas; c)
complicaciones hemorrágicas menores (epistaxis, púrpura, etc.), puede ser suficiente
con interrumpir o disminuir la dosis de Sintrom® o Sinthrome®. Los pacientes que
reciben Sintrom® que necesitan ser sometidos a cirugía precisan la sustitución del
anticoagulante oral por heparina durante varios días antes de la intervención
quirúrgica, e interrumpir su administración varias horas antes de la intervención; d)
cirugía menor (extracciones dentarias, etc.), es suficiente interrumpir la administración
de Sintrom® uno o varios días antes para permitir un acortamiento del tiempo de
protrombina en el momento de la intervención (aunque no llegue a la total
normalización). Tras la práctica quirúrgica se reanuda la anticoagulación con heparina
y/o anticoagulantes orales. El período entre la cirugía y la reanudación de la
anticoagulación depende del equilibrio entre riesgo de hemorragia y riesgo de
trombosis. La presencia de hemorragias activas o situaciones de riesgo hemorrágico
potencial son contraindicaciones absolutas o relativas para el tratamiento
anticoagulante. Cada caso debe ser individualizado valorando el riesgo y el beneficio
para decidir el inicio de la anticoagulación y el grado de intensidad.
2. Inhibidores directos de trombina
Uno de ellos es el dabigatrán, que inhibe forma directa y reversible a la trombina,
eliminación vía renal. Tiene una vida media de 14 horas, su actividad anticoagulante es
predecible y no necesita monitorización. No se metaboliza por las isoenzimas
del citocromo P450, teniendo escasas interacciones farmacológicas.
Otros fármacos de este grupo: deshirudina, lepirudina, argatrobán.
3. Inhibidores directos del factor Xa
Este grupo en la actualidad recoge los siguientes anticoagulantes Rivaroxaban, Apixaban
y Edoxaban. Los tres actúan uniéndose al centro activo del factor Xa y lo inhiben de
manera reversible y competitiva. Su efecto es predecible y no hay que monitorizarlos,
tienen escasas interacciones farmacológicas, vida media corta y un mejor perfil
riesgo/beneficio que los antagonistas de la vitamina K. Se eliminan vía renal y por heces.
Los inhibidores directos de la trombina y del factor Xa, se denominan en su conjunto
Anticoagulantes orales directos (ACODs) o Nuevos Anticoagulantes orales (NACOS) y
constituyen una alternativa para la prevención de ictus y otros fenómenos
tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV).
Su uso adecuado sigue siendo un reto en la práctica diaria, lo cual ha dado lugar a la
publicación de diversas guías sobre la anticoagulación en general y los ACODs en
particular. De forma reciente se ha publicado un artículo que podemos considerar como la
última actualización de la European Heart Rhythm Association (EHRA) sobre la utilización
de ACODs en pacientes con FANV.