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Luis Ignacio Martinez Amezaga (Iñaki)

CAPÍTULO 5: ENFERMEDADES GENÉTICAS


La frecuencia durante la vida de enfermedades genéticas se estima de 670 por 1000.

Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las enfermedades
genéticas.
Se pueden clasificar en 3 categorías:
Mutaciones del genoma: Suponen la pérdida o ganancia de cromosomas enteros
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material genético y dan lugar a cambios estrucutrales
visibles en el cromosoma. La mayoría son incompatibles con la vida.
Mutaciones genéticas: Forma parte de la gran mayoría de las enfermedades hereditarias.
 Mutaciones puntuales en las secuencias de codificación: Sustitución de una única base por otra en un exón.
o Silenciosa: Cambia la 3° base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminoácido, para la misma
proteína.
o Conservadora: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada del triplete, codificando otro aminoácido, para otra
proteína pero con la misma función.
o No conservadora:
 Missense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, codificando otro aminoácido muy diferente, para otra
proteína y con diferente función.
 Nosense: Cambia la 1° o 2° base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, así cambiando la
longitud de la proteína traducida.
 Mutaciones en las secuencias de no codificación: Sustitución de una base por otra en un intrón, ya sea en un
sitio de inicio o regulación de transcripción, dando lugar a una reducción marcada o a una falta total de
transcripción.
 Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen, causando un corrimiento
en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traducción de otra proteína, salvo que sea un cambio de bases
múltiplo de 3, en la cual se traducirá una proteína parecida con 1 o varios Aa de más o de menos.
 Mutaciones por repetición de trinucleótidos: Pertenecen a una categoría especial ya que se caracterizan por la
amplificación de una secuencia de tres nucleótidos.

Enfermedades Mendelianas o Monogénicas


Patrones de transmisión:
 Enfermedades autonómicas dominantes:
o Características
 Siempre existe un padre afectado (salvo mutación de espermatozoide u óvulo)
 Afecta por igual hombres y mujeres
 Penetrancia: 50%
 Incidencia: 50%
 Recurrencia: 50%
 Presenta expresividad variable
 La edad de inicio de los signos y síntomas suele estar retrasada
 No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomático)
o Mecanismos bioquímicos
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas enzimáticas, el alelo defectuoso se
comporta como recesivo por compensación del alelo sano, es decir que el heterocigoto suele ser sano.
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas relacionadas con la regulación de las vías
metabólicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el alelo sano no llega a compensar la falla
del alelo mutante.
 Cuando la mutación se da en un gen que codifica proteínas estructurales, la enfermedad se manifiesta
ya que el alelo mutante altera la función del alelo normal, por negatividad dominante (una subunidad
cambiada, basta para alterar la estructura de la proteína entera).

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o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas dominantes
Sistema Enfermedad
Nervioso Enfermedad de Huntington
Neurofribromatosis
Distrofia miotónica
Esclerosis tuberosa
Urinario Enfermedad renal poliquística
Gastrointestinal Poliposis colónica familiar
Hematopoyético Esferocitosis hereditaria
Enfermedad de vos Willebrand
Esquelético Síndrome de Marfan
Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteogénesis imperfecta
Acondroplasia
Metabólico Hipercolesterolemia familiar
Porfiria intermitente aguda

 Enfermedades autonómicas recesivas:


o Características:
 No suele haber un padre afectado, ya que comúnmente son portadores
 Afecta por igual a hombres y mujeres
 Penetrancia: Frecuentemente completa
 Incidencia: 25%
 Recurrencia: 25%
 No presenta expresividad variable
 El inicio suele presentarse precozmente
 Existen saltos generacionales
o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades autosómicas recesivas
Sistema Enfermedad
Metabólico Fibrosis quística
Fenilcetonuria
Galactosemia
Homocistinuria
Enfermedades por almacenamiento
lisosomales
Deficiencia de a1-antitripsina
Enfermedad de Wilson
Hemocromatosis
Enfermedades por almacenamiento de
glucógeno
Hematopoyético Anemia de células falciformes
Talasemias
Endócrino Hiperplasia suprarrenal congénita
Esquelético Síndrome de Ehlers-Danlos (algunas
variantes)
Alcaptonuria
Nervioso Atrofias musculares neurogénicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal

 Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*:


*La mayoría son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o portadoras, puede inactivarse
el cromosoma X sano en la mayoría de las células, dando lugar a la expresión de la enfermedad.
o Características:
 Generalmente no hay un padre afectado
 Afecta más a hombres que a mujeres
 Penetrancia: Frecuentemente completa
 Incidencia: Depende del caso
 No presenta expresividad variable
 El inicio suele presentarse precozmente
 Existen saltos generacionales

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o Casos:
 En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia:
 Hombre: 50%
 Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
 En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia:
 Hombre: 0%
 Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
 En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia:
 Hombre: 50%
 Mujer: poco más del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas)
 En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia
 Hombre: 100%
 Mujer: baja (100% de mujeres portadoras)
o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X
Sistema Enfermedad
Musculoesquelético Distrofia muscular de Duchenne
Sangre Hemofilia Ay B
Enfermedad granulomatosa crónica
Deficiencia de glucosa-6P DH
Inmunitario Agammaglobulinemia
Síndrome de Woskott-Aldrich
Metabólico Diabetes insípida
Síndrome de Lesch-Nyhan
Nervioso Síndrome del cromosoma X frágil

Bases bioquímicas y moleculares de las enfermedades monogénicas:


 Defectos enzimáticos: Las mutaciones pueden darse debido a la síntesis de una enzima defectuosa o una actividad
desminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las consecuencias bioquímicas pueden dar lugar a:
o Acumulación de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompañarse de acumulación del precursor,
los productos de vías intermediarias o productos de vías alternativas, los cuales, si dicha acumulación es tóxica
puede producir lesión.
o Bloqueo metabólico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para el funcionamiento
normal.
o Fracaso en la inactivación de un sustrato que lesiona los tejidos
 Defectos en los receptores y sistemas de transporte
 Alteraciones en la estructura función o cantidad de proteínas no enzimáticas
 Reacciones adversas a fármacos determinadas genéticamente
Enfermedades con herencia multifactorial
Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o más genes mutantes que tienen efectos aditivos
o Características:
 El riesgo de expresión de una enfermedad multifactorial está condicionado por el número de genes
mutantes heredados. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de los pacientes que tienen
expresiones graves de la enfermedad.
 La tasa de recurrencia de la enfermedad, la cual es del 2 al 7%, es la misma para todos los parientes de
primer grado (padres, hermanos e hijos). Por lo tanto, si nos padres han tenido un hijo afectado, el riesgo
de que el próximo hijo también lo sea está entre el 2 y el 7%.
 La probabilidad de que 2 gemelos idénticos estén afectados es del 20 al 40%.
 El riesgo de recurrencia de la anomalía depende de embarazos posteriores, depende de la evolución de
embarazos previos. Luego de 1 niño afectado, el riesgo del 2° es del 7% y después de 2 niños afectados,
el riesgo sube hasta casi el 9% para un posible futuro 3° hijo.
 A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son infrecuentes, el grupo
multifactorial incluye algunas de las enfermedades más comunes de las que padecen los seres humanos.

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o Enfermedades más frecuentes:
Enfermedades Multifactoriales
Enfermedad Capítulo
Labio leporino y/o fisura palatina 10
Cardiopatía congénita 12
Cardiopatía coronaria 12
Hipertensión 11
Gota 27
Diabetes mellitus 24
Estenosis pilórica 17

Enfermedades citogenéticas o Cromosomopatías


Alteraciones Numéricas*: Son aquellas alteraciones en el número de cromosomas
 Euploidía: número normal (2n) equivalen a 46 cromosomas, 44 somáticos y 2 sexuales.
 Poliploidía: Múltiplos distintos de 2 de números haploides (no compatibles con la vida).
o Triploidía: (3n) equivalen a 69 cromosomas.
o Tetraploidía: (4n) equivalen a 92 cromosomas.
 Aneuploidía: Presencia de 1 cromosomas de más o de menos en 1 par (origina síndromes).
o Trisomías: 47 cromosomas.
o Mososomías: 45 cromosomas.
 Mosaicismos: 2 o más poblaciones de células en un mismo individuo dada por errores mitóticos.
*Las alteraciones numéricas suelen darse por mecanismos básicos que implican la NO disyunción de cromosomas homólogos y/o
cromátides durante una división. Durante la mitosis genera mosaicismos y durante la meiosis aneuploidías.
Alteraciones Morfológicas:
 Deleciones: Pérdida de una porción de un cromosoma.
o Intersticiales: Pérdida de una porción del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo, seguida de la fusión
de los extremos fracturados.
o Terminales: Pérdida de un telómero por 1 corte.
o Céntricas: Afectan al centrómero.
o Acéntricas: No afectan al centrómero.
 Cromosoma en anillo: Es una forma especial de deleción en la cual se produce la rotura de ambos extremos de
un cromosoma con fusión de los extremos dañados.
 Inversión: Doble rotura dentro de un único cromosoma con reincorporación invertida de los segmentos.
o Paracéntrica: Afecta sólo al brazo
o Pericéntrica: Afecta a los 2 brazos
 Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que queda está duplicado,
lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos sólo, o por 2 brazos largos.
 Translocación: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro.
o Translocación recíproca equilibrada: Existen roturas únicas en uno de los cromosomas con intercambio de
material.
o Translocación Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocéntricos, en las cuales las roturas se producen cerca
de los centrómeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma muy largo, formado por los 2 brazos
largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos cortos, que eventualmente se pierde. La pérdida no es tan
importante ya que estos brazos poseen información genética redundante (RNA ribosomal)
o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN
o Duplicatoria: Dada por la duplicación de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra porción de ADN.
Enfermedades más frecuentes que afectan a los autosomas:
 Trisomía 21: Síndrome de Down
o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos
 1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 años.
 1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 años.
o Cariotipos:
 Tipo trisomía 21 (95%): 47,XX, +21
 Tipo translocación (4%): 46,XX,der(14;21)(q10;q10), +21
 Tipo mosaico (1%): 46 XX/47,XX, +21
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
 Aplanamiento facial.
 Hendiduras palpebrales oblicuas.
 Pliegues epicándricos.
 Hipotonía
 Surco simiesco
 Abundante piel en el cuello

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 Espacio entre el primer y segundo dedo del pie
 Neurológicas:
 Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50
 A partir de los 40 años desarrollan cambios neuropatológicos característicos de la enfermedad
de Alzheimer
 Cardiológicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatías congénitas.
 Defectos de los cojinetes endocárdicos
 Defectos del tabique interauricular
 Malformaciones de las válvulas auriculoventriculares
 Defectos del tabique interventricular
 Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a:
 Infecciones graves, especialmente de los pulmones
 Autoinmunidad tiroidea
 Otras:
 Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces más que los niños normales de desarrollar leucemia
agudo
 Estenosis intestinal
 Hernia umbilical
 Trisomía 18: Síndrome de Edwards
o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayoría muere en semanas o meses)
o Cariotipos
 Tipo trisomía 18: 47,XX, +18
 Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +18
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
 Occipucio prominente
 Micrognatia
 Implantación baja de las orejas
 Cuello corto
 Superposición de los dedos de la mano
 Abducción de la cadera limitada
 Pie en mecedora
 Neurológicas:
 Retraso mental
 Otras
 Defectos cardíacos congénitos
 Malformaciones renales
 Trisomía 13: Síndrome de Patau
o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos
o Cariotipos:
 Tipo trisomía 13: 47,XX, +13
 Tipo translocación: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10)
 Tipo mosaico: 46,XX/47,XX,+13
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
 Microcefalia
 Microftalmia
 Polidactilia
 Labio leporino y fisura palatina
 Pie en mecedora
 Otras
 Defectos cardíacos
 Hernia umbilical
 Defectos renales
 Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2: Comprende un pequeño espectro de enfermedades que derivan
de una deleción pequeña de la banda 11.2 del brazo largo del cromosoma 22.
o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos
o Manifestaciones Clínicas:
 Síndrome de DiGeorgeg
 Hipoplasia tímica (inmunodeficiencia de células T)
 Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia)
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 Malformaciones faciales leves
 Síndrome velocardiofacial
 Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia)
 Fisura palatina
 Anomalías cariovasculares
 Problemas de aprendizaje
Enfermedades más frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales
o Datos a tomar en cuenta:
 Con respecto al cromosoma X
 Sólo 1 cromosoma X es activo genéticamente.
 El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta una heteropicnosis y se
vuelve inactivo.
 La inactivación del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aleatoria entre todas
las células del blastocisto aproximadamente hacia el día 16 de vida embrionaria.
 La inactivación del mismo cromosoma X persiste en todas las células derivadas de cada célula
precursora.
 Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de células.
 El cromosoma inactivo se observa en un núcleo en interfase, como una pequeña masa teñido de
color oscuro en contacto con la membrana nuclear, conocida como corpúsculo de Barr o
cromatina X.
 La base molecular de la inactivación del cromosoma implica un gen especial denominado Xist,
cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al cromosoma X inactivo e inicia un proceso
de silenciado.
 Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivación.
 Con respecto al cromosoma Y
 Independientemente del número de cromosomas X, la presencia de un único cromosoma T
determina el sexo masculino.
 Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales
 En general, causan problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la
fertilidad.
 Suelen ser difíciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se reconocen por primera vez
en el momento de la pubertad.
 En general, cuanto mayor es el número de cromosomas X, tanto en el varón como en la
hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental.
 Síndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o más cromosomas X y uno o
más cromosomas Y.
o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones
o Cariotipos:
 Tipo trisomía (82%): 47,XXY
 Tipo mosaicismo normal/trisomía: 46,XY/47,XXY
 Tipo mosaicismo trisomía/tetrasomía: 47,XXY/48,XXXY
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
 Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis
 Aspecto corporal eunucoide
 Testículos atróficos pequeños
 Generalmente pene pequeño
 Falta de características sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello facial y corporal,
distribución romboidal del vello púbico, predomino del ancho biacromial, etc)
 Puede haber ginecomastia
 Reproductivas:
 Espermatogénis reducida o infertilidad
 En algunos casos los túbulos testiculares están atrofiados y sustituidos por tractos colágenos
hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con túbulos aparentemente normales
 En otros casos los túbulos parecen embrionarios, formados por cordones de células
 Otras
 CI usualmente menor al normal.
 Mayor probabilidad de desarrollar cáncer de mama.
 Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.

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 Síndrome de Turner: Se debe a la monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza
principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotípicas.
o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres.
o Cariotipo:
 Pérdida de un cromosoma X (57%)*: 45,X
 Formación de un isocromosoma de brazo largo: 46,X,i(X)(q10)
 Formación de cromosoma en anillo: 46,X,r(X)
 Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp)
 Mosaicismos: 1)45,X/46,XX;
2)45,X/46,XY
3)45,X/47,XXX
4)45,X/46,X,i(X)
*recientes estudios sugieren la verdadera monosomía del cromosoma X no es compatible con la vida, sugiriendo que todos los pacientes
con Síndrome de Turner tendrían grados diferentes de mosaicismos.
o Manifestaciones Clínicas:
 Externas:
 En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca
 Cuello palmeado (producto del edema de nuca)
 Implantación del pelo posterior baja
 Baja talla
 Tórax ancho y pezones separados
 Cúbito valgo
 Nevus pigmentado
 En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios (genitales infantiles, escaso
vello púbico)
 Cardiovasculares:
 Puede haber coartación de aorta
 Puede haber válvula aórtica bicúspide
 Reproductivas:
 Amenorrea primaria
 Cintillas ováricas (bandas fibrosas atróficas)
 Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovárico y testicular.
o Incidencia: Extremadamente raro
o Cariotipo:
 Aparentemente normal*: 46,XX
 Mosaicismo: 46,XX/46,XY
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenaría el desarrollo testicular en
principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del cromosoma Y. También se han descubierto
translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
o Manifestaciones Clínicas: En algunos casos existe un testículo de un lado y un ovario del otro, en otros casos
existen tejidos ovárico y testicular combinados (ovotestes).
 Pseudohermafroditismo femenino:
o Cariotipo: 46,XX
o Causas: Exposición excesiva e inapropiada a esteroides androgénicos durante una etapa precoz de la gestación,
derivados habitualmente de las glándulas suprarrenales fetales, afectadas por una hiperplasia suprarrenal
congénita, que se transmite como un rasgo autosómico recesivo.
o Manifestaciones Clínicas: Gónadas y órganos genitales internos femeninos, órganos genitales externos
ambiguos o virilizados.
 Pseudohermafroditismo masculino:
o Cariotipo: 46,XY
o Causas: Defectos determinados genéticamente en la síntesis y/o la acción de los andrógenos. La forma más
frecuente es el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, debida a mutaciones en el gen del receptor
de andrógeno, localizado en Xq11-Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X.
o Manifestaciones Clínicas: Poseen testículos, pero sus conductos genitales o los genitales externos están
incompletos en cuanto a su diferenciación con el fenotipo masculino.

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Enfermedades monogénicas con herencia no clásica
Mutaciones con repetición de triplete
 Síndrome del X frágil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutación se caracteriza por una larga
secuencia de repetición de 3 nucleótidos, afectando principalmente a los varones.
o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.
o Causas: Múltiples repeticiones nucleotídicas de CGG (200 - 4000) en la región no promotora del gen FMR-1
(gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa metilación de la región no promotora que se
extiende a la región traductora, dando lugar a su supresión transcripcional. La ausencia de la proteína del retraso
mental familiar (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocará retraso mental, entre otros
síntomas.
o Transmisión: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotípicos, depende de la posición del
individuo en el árbol genealógico. Por ejemplo El 20% de los varones que poseen mutación, son clínicamente
normales. Estos transfieren el trastorno a sus nietos, con 40% de incidencia, a través de sus hijas mujeres también
clínicamente normales. Sin embargo sus hijos sólo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la siguiente
serie de hechos:
 En la población normal el número de repeticiones CGG es entre 10 y 55
 Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200 repeticiones o expansiones
llamadas premutaciones, y son clínicamente normales
 Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones completas.
 Durante el proceso de ovogénesis, pero no de espermatogénesis, se puede dar amplificación de la
repetición del triplete
 Entonces sólo las premutaciones se pueden expandir a través de la madre y no del padre, dando lugar
a mutaciones verdaderas en futuras generaciones
 Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras están afectadas, por la
lyonización desfavorable (mayor cantidad de células en las que el cromosoma X sano se inhibe).
o Manifestaciones Clínicas:
 Neurológicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60)
 Externas:
 Cara larga
 Mandíbula grande
 Orejas evertidas grandes
 Macroorquidia
 Articulaciones hiperextensibles
 Otras enfermedades con repeticiones de nucleótidos inestables:
Resumen de enfermedades por repetición de trinucleótidos
Enfermedad Gen Locus Proteína Repetición Normal Enfermedad
Expansiones que afectan a
regiones no codificantes
Síndrome X frágil FMRI Xq27.3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre); >
(FRAXA) 230 (completo)
Ataxia de Friederich X25 19q13-21.1 Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre); > 100
(completo)
Distrofia miotónica DMPK 91q13 Proteinasa de la distrofia CTG 5-37 50
miotónica (DMPK)
Expansiones que afectan a
regiones codificantes
Atrofia muscular espinobulbar AR Xq13-21 Receptor de andrògeno CAG 9-36 38-62
(enfermedad de Kennedy)
Enfermedad de Hungtington HD 4p16..3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121
Atrofia dentatorrubral- DRLA 12p13.31 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88
Palidoluisiana (síndrome de
Haw river
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24.1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 SCA3 14q32.1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84
(Enfermedad de Machado-
Joseph)
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad 1a del canal de CAG 4-18 21-33
calcio dependiente del voltaje
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306
o Expansiones que afectan a regiones no codificantes:
 La mutación se manifiesta por ausencia de transcripción debido a la metilación del gen.
 Afectan diferentes sistemas.
o Expansiones que afectan a regiones codificantes:
 Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, dando lugar a un aumento
tóxico de la función de la proteína.
 Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.

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Mutaciones en los genes mitocondriales:
 Características:
o La herencia sólo se da por vía materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe a que los óvulos
contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.
o Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar órganos dependientes de la fosforilación oxidativa: Como el sistema
nervioso central, el músculo estriado esquelético y cardíaco, el hígado y los riñones.
o La expresión de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye aleatoriamente a las células
hijas.
o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular.
 Ejemplo:
o Neuropatía óptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como pérdida
progresiva de la visión central, observada por primera vez entre los 14 y los 25 años de edad y dando lugar, con
el tiempo, a ceguera.
Impronta Genómica
Proceso epigenético que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el alelo materno o
paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento transcripcional del alelo materno, mientras que
la impronta paterna supone que el alelo paterno está inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades
poco frecuentes.
El síndrome de Prader-Willi y el síndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones clínicas diferentes pero
que se dan ambos, a causa de una deleción intersticial del cromosoma 15(q11.2q13). Se demostró que en realidad los
genes afectados en el sector delecionado, son diferentes, pero que dichos genes se expresan, en un individuo normal
selectivamente, pertenezcan al padre o a la madre. El silenciado o impronta se da en la gametogénesis, en el caso del gen
del síndrome de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del síndrome de
Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre. Es por esto que, cuando se deleciona el único gen
que supuestamente se expresaría en el nuevo individuo, por ejemplo el perteneciente a la madre en el síndrome de
Angelman, habrá una ausencia de transcripción proteica, ya que el del padre estaría imprentado o metilado.
 Síndrome de Prader-Willi
o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, talla baja, hipotonía, obesidad, manos y pies pequeños,
hipogonadismo.
o Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) paterno.
 Síndrome de Angelman
o Manifestaciones Clínicas: Retraso mental, marcha atáxica, convulsiones y risa inapropiada.
o Causa: Deleción del (15)(q11.2q13) materno.
Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutación en el cigoto, de las células destinadas a formar las gónadas. Es decir que
mientras que las células somáticas del individuo son normales, los gametos producidos por dicho individuo portarán
mutaciones, que se transmitirán a futuras generaciones.

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