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Facultad de Medicina Departamento de Dermatología Curso Clínicas Integradas Módulo Acné Hiperandrogenismo : Clínica y

Facultad de Medicina Departamento de Dermatología Curso Clínicas Integradas Módulo Acné

Hiperandrogenismo:

Clínica y estudio

Residente: Dr. Nelson Lobos Tutor: Dra. Verónica Araya Coordinadores:

Dra. María Teresa Molina

Dra. Andrea Cortés

Junio 2013

I.

Introducción

Los andrógenos corresponden a hormonas esteroideas producidas por las glándulas suprarrenales, gónadas y otros tejidos periféricos. Están involucrados en la regulación de muchos procesos sistémicos y juegan un importante rol en la piel siendo una de las clases de hormonas más implicadas en la fisiopatología del acné. El hiperandrogenismo, definido como un estado de aumento de la producción androgénica o de la actividad androgénica en la mujer, constituye uno de los trastornos endocrinológicos

más frecuentes, sobre todo durante el inicio de la etapa reproductiva. Este síndrome puede exteriorizarse a través de cambios cosméticos (hirsutismo, acné, seborrea y alopecia), alteraciones metabólicas (obesidad

e insulinorresistencia), disfunción ovárica (alteraciones del ciclo menstrual, anovulación crónica y esterilidad) y además, puede desencadenar importantes complicaciones. Por todo lo anterior, es fundamental hacer un estudio minucioso y realizar un manejo multidisciplinario.

II. Producción de andrógenos (esteroidogénesis)

En un individuo normal, los andrógenos se producen en 3 niveles:

1)

Gónadas

2)

Suprarrenal

3)

Conversión periférica o extraglandular de testosterona por acción de la 5α-reductasa

La esteroidogénesis sigue un patrón similar en todos estos niveles, pero sus productos finales se diferencian por la expresión de enzimas esteroidogénicas, nivel de gonadotropinas y de receptores gonadotrópicos.

1)

El ovario tiene la capacidad de producir estrógenos, progesterona y andrógenos (esteroides ováricos) y al carecer de las enzimas 21 y 11 hidroxilasas, normalmente no sintetizan glucocorticoides ni mineralocorticoides. Al igual que los testículos, el ovario puede sintetizar colesterol de novo, pero también

utiliza el que obtiene de las lipoproteínas circulantes como sustrato para la síntesis de hormonas esteroideas. El ovario produce principalmente androstenediona (50% del total sérico). Además, forma dihidroepiandrosterona o DHEA (10% del total sérico) y aporta el 25% de la testosterona sérica total (surge principalmente del tejido estromal derivado de la teca), siendo el 50% restante el proveniente de la conversión periférica de androstenediona. La LH actúa fundamentalmente regulando la primera etapa esta biosíntesis, es decir, la conversión de colesterol a pregnenolona e induce asimismo las enzimas posteriores de esta misma vía. La FSH actúa regulando el proceso final por el que los andrógenos son aromatizados a estrógenos (Anexo n°1)

Producción ovárica (1):

2)

Mientras que la médula se encarga de formar las catecolaminas, la corteza suprarrenal junto con regular la producción de mineralocorticoides y glucocorticoides, es un lugar secundario de síntesis de andrógenos aportando 25% de la testosterona sérica total, 50% del total de androstenediona y 90% de la DHEA (Anexo n°2). Este fenómeno ocurre en la zona reticular.

Producción suprarrenal (2):

3)

Explica el 50% del total de testosterona producida y cobra gran importancia en la mujer postmenopáusica. Con excepción de la -dihidrotestosterona (DHT) y la testosterona, las demás hormonas androgénicas secretadas por la corteza adrenal y el ovario (DHEA y androstenodiona) son en realidad prohormonas y necesitan transformarse en los órganos diana para ejercer su acción. La piel, glándulas sebáceas y tejido adiposo son llamados órganos potenciadores de andrógenos, ya que son capaces de sintetizar testosterona y DHT a partir de la DHEA. En ellos, la testosterona no es la forma activa de la hormona, por lo tanto, se convierte en DHT por la acción de la enzima 5α-reductasa (adosada a membrana celular). De esta forma, DHT sirve como mediador intracelular para la mayor parte de los efectos hormonales uniéndose al receptor intracelular de andrógenos de manera más estrecha que la testosterona, ya que el complejo receptor-DHT es más estable que el complejo receptor-testosterona. Lo

Conversión periférica (3):

anterior explica la mayor potencia androgénica de la DHT. Mediante la medición plasmática de 3‐α androstenediol glucuronido (metabolito del androstenediol), puede evaluarse el nivel de actividad periférica de conversión de testosterona a DHT. Existen dos subtipos de 5α-reductasa:

Tipo I: predomina en hígado y toda la piel del cuero cabelludo y cara

Tipo II: que se localiza predominantemente en la próstata, piel genital de ambos sexos, hígado y vaina de los folículos.

La testosterona puede circular de tres maneras: libre (forma activa), unida a albúmina y unida a SHBG (Sex Hormone Binding Globulin). Esta última es una proteína ligante sintetizada en el hígado con una alta afinidad por esteroides. Sus niveles pueden correlacionarse con la fracción libre de testosterona. Factores que influyen en la concentración de SHBG (11):

Aumentan la SHBG

Disminuyen la SHBG

Estrógenos exógenos

Hiperandrogenismo* (Ej: Andrógenos exógenos)

Embarazo

Esteroides anabólicos

Hipertiroidismo

Progestinas sintéticas (tienen propiedades androgénicas)

 

Hipotiroidismo, hiperinsulinismo, obesidad, hiperprolactinemia y postmenopausia

*Por esto los hombres poseen menor capacidad de unión a proteínas que las mujeres y por ende, hay mayor fracción libre de testosterona.

Finalmente los niveles séricos totales de DHEA, DHEAS y androstenediona reflejan su actividad biológica ya que se unen principalmente a albúmina, que tiene poca afinidad de unión.

III. Hiperandrogenismo: definición, fisiopatología y causas (3, 4)

Hiperandrogenismo se puede definir como aquella circunstancia en que la acción biológica de los andrógenos está aumentada y constituye uno de los trastornos endocrinológicos más frecuentes en la mujer, sobre todo durante el inicio de su etapa reproductiva. Muchas veces este término se utiliza para describir los signos clínicos más comunes de las mujeres que sufren de hiperandrogenemia: hirsutismo, acné y alopecia.

Clasificación de los mecanismos fisiopatológicos implicados en el hiperandrogenismo:

Aumento de la producción endógena de andrógenos (suprarrenal, gónada, periférico).

Aumento de la biodisponibilidad de los andrógenos (reducción de SHBG)

Bloqueo de la transformación de andrógenos en estrógenos (carencia de aromatasa)

Aumento de la sensibilidad periférica a andrógenos.

Administración exógena de andrógenos.

Dentro de las principales causas se encuentran:

Causas más frecuentes:

Síndrome de ovario poliquístico (causa más frecuente de mujer en edad reproductiva)

Hiperplasia suprarrenal congénita

Hirsutismo idiopático o primario

Causas menos frecuentes:

Hipertecosis

Neoplasia secretora de andrógenos (adrenal u ovárico)

Administración exógena de esteroides

HAIR-AN (hiperandrogenismo, insulinorresistencia y acantosis nigricans)

Existen patologías como el Síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, exceso de GH (acromegalia) e hipotiroidismo que pueden dar manifestaciones cutáneas como acné e hirsutismo pero, no debido a un aumento de andrógenos circulantes, sino que por acción directa de la hormona en exceso sobre la UPS.

IV. Enfermedades que provocan hiperandrogenismo

Patología ovárica

a) Síndrome de Ovario poliquístico (SOP) (5-10)

Es la principal causa de hiperandrogenismo en la mujer, alcanzando hasta un 85% de los casos. Su prevalencia es de 5 10% de mujeres en edad reproductiva. Aproximadamente el 60% de las mujeres con SOP son hirsutas y alrededor del 70% presenta insulino resistencia. Su cuadro clínico es muy polimorfo, pero por lo general las manifestaciones se inician en el período perimenárquico con la aparición de alteraciones menstruales principalmente oligomenorrea alternadas con períodos de amenorrea secundaria

(5).

Los elementos fisiopatológicos base son la hipersecreción de LH e hipersecreción de insulina como consecuencia de la insulinorresistencia (Anexo 3) El aumento de la biosíntesis de andrógenos ováricos en el SOP resulta de alteraciones en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El favorecimiento de la producción de LH por sobre la FSH en el SOP, parece ser el resultado de un aumento de la frecuencia de pulsos de GnRH. Cualquiera sea el mecanismo, el aumento relativo de la secreción por la hipófisis de LH, conduce a un aumento en la producción de andrógenos por las células de la teca a nivel de ovario, lo cual conduce a una mayor producción de androstenediona, que luego se convierte en testosterona por acción de la 17-βHSD o a estrona por acción de la aromatasa. Dentro de las células de la granulosa, la estrona se convierte a continuación en estradiol por 17βHSD. Numerosos factores autocrinos, paracrinos y endocrinos modulan los efectos tanto de la LH como de la insulina en la producción de andrógenos en las células de la teca. Ambas actúan sinérgicamente para aumentar la producción de andrógenos. La insulina también inhibe la síntesis hepática de la SHBG, por lo tanto, aumenta la proporción de la testosterona libre, biológicamente

disponible.(6)

Todos los protocolos de criterios diagnósticos a la fecha están basados en “opiniones de expertos” (Rotterdam, NICHD, AES), que representan el menor nivel de evidencia, y ninguno de ellos se ha basado en procesos de consensos formales (5, 7). El diagnóstico debe ser planteado clínicamente y confirmado con parámetros bioquímicos estableciéndose en base a la combinación de sus diversos hallazgos:

Clínicos: amenorrea u oligomenorrea (≤8 menstruaciones en 1 año) y manifestaciones cutáneas como el acné, seborrea, acantosis nigricans, hirsutismo y alopecia androgenética

Marcadores bioquímicos:

Aumento de LH y disminución relativa de FSH con un aumento de la relación LH/FSH

Testosterona libre, total e índice de andrógenos libres elevados

Niveles de SHGB disminuidos

Disminución de la sensibilidad periférica a la insulina

Características ultrasonográficas: volumen ovárico > 10 ml y/o >12 folículos menores a 9 mm de tamaño por lo menos en 1 ovario (Concenso Eshme/ASRM)(10).

Es un elemento complementario pero no diagnóstico

b) Hipertecosis (8)

Es una condición ovárica benigna caracterizada por un aumento en la producción de testosterona por parte de las células tecales luteinizadas del estroma, las cuales presentan hiperplasia. Se presenta habitualmente como hirsutismo de inicio gradual, a veces difícil de diferenciar de un SOP que progresa

a intensa virilización. Presentan altos niveles de andrógenos (testosterona total mayor a 200 ng/dl) con una disminución de LH y FSH circulante.

c) Tumores ováricos secretores de andrógenos (8)

Corresponde a menos del 5% del total de tumores ováricos siendo el más frecuente el Tumor de células Sertoli-Leydig (arrenoblastomas). A diferencia del SOP, este cuadro se presenta más tardíamente en la vida pudiendo progresar rápidamente y dar origen a virilización. Desde el punto de vista hormonal se caracterizan por presentar testosterona muy elevada (superior

a 150 -200 ng/dl) con DHEA-S normal. Se diagnostican principalmente con USD transvaginal y TAC. Su tratamiento definitivo es la cirugía.

Patología suprarrenal

a) Hiperplasia suprarrenal congénita (11)

Es una etiología relativamente frecuente de hirsutismo y corresponde a un defecto en la biosíntesis del cortisol que disminuye sus niveles circulantes, lo que aumenta la secreción de CRH y ACTH con la consecuente hiperproducción esteroidal. Puede estar producida por un déficit de la 21 hidroxilasa (más frecuente), 11 β-hidroxilasa y 3 β-oldeshidrogenasa.

Existen 2 formas:

Clásica (HAC-C): se diagnostica habitualmente en el periodo neonatal presentando además bajos niveles de aldosterona. Puede presentarse como virilización durante o también asociarse a la forma perdedora de sal. Durante la infancia puede manifestarse como pubertad precoz y virilización.

No clásica (HAC-NC): es de inicio tardío. Se presenta en mujeres después de la pubertad como cuadros caracterizados por acné, diversos grados de hirsutismo y trastornos menstruales (incluso amenorrea).

El elemento crítico para el diagnóstico bioquímico del déficit de 21-hidroxilasa es la elevación de la

17-hidroxiprogesterona

b) Tumores suprarrenales (8, 12)

Es una causa muy poco frecuente de Hiperandrogenismo. Se caracterizan por secretar solamente andrógenos (altos niveles de testosterona). La mayoría corresponde a carcinomas que secretan especialmente DHEA y DHEA-S. También se han descrito adenomas suprarrenales que secretan

andrógenos, principalmente testosterona. En relación al diagnóstico, sugiere la presencia de un tumor adrenal secretor de andrógenos la existencia de niveles elevados de testosterona y DHEA-S. Sin embargo, la confirmación es

imagenológica

Otras patologías

a) Hirsutismo idiopático (Hiperandrogenismo periférico) (4, 8)

Corresponde al 15-30% de las mujeres con hirsutismo y se caracteriza por hirsutismo sin alteración de la ciclicidad menstrual y sin una causa identificable del trastorno. Las concentraciones de andrógenos están frecuentemente normales y cuando se las encuentra elevadas son de magnitud moderada y de origen ovárico. Su mecanismo patogénico más importante sería una hiperrespuesta de los tejidos periféricos a los andrógenos provocados por aumento de actividad de la 5-α reductasa, que genera niveles elevados de DHT. Su marcador es la medición de 3-α androstenediol glucuronido.

V.

Manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo

En la edad puberal y postpuberal las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo son:

Hirsutismo

Acné

Alopecia androgénica

Irregularidades menstruales

Infertilidad

Virilización: voz gruesa, atrofia mamaria, aumento de la líbido y aumento de musculatura

Algunos aspectos de las manifestaciones más frecuentes son:

a) Hirsutismo (13)

Es una afección propia de la mujer y se define como un exceso de pelo terminal (o sexual), grueso y pigmentado, distribuido según el patrón masculino adulto. Esta distribución lo distingue de la hipertricosis, caracterizada por el aumento del vello fino no terminal, distribuido por toda la superficie corporal. El hirsutismo, junto con el acné y la calvicie, son manifestaciones cutáneas del efecto

aumentado de los andrógenos sobre el folículo piloso. Por el contrario, la hipertricosis no está mediada por los andrógenos y suele ser familiar o secundaria a tratamientos farmacológicos o a alteraciones secundarias. Es una entidad clínica que se observa frecuentemente en las adolescentes y está presente en el 70-80% de las pacientes con Hiperandrogenismo. A su vez, el 90% de las pacientes hirsutas tienen Hiperandrogenismo. El hirsutismo se debe a alteraciones androgénicas que pueden responder a 2 mecanismos patogénicos:

un exceso de andrógenos libres circulantes (Hiperandrogenismo) y una mayor sensibilidad de los folículos pilosos a los andrógenos. Para una mejor comprensión del tema, es necesario tener presente algunos conceptos respecto a la fisiología de la unidad pilosebácea (UPS)(14):

La UPS es una estructura compleja y dinámica de la piel, formada por el folículo piloso con su pelo o tallo y la glándula sebácea, que está regulada por numerosos factores hormonales y factores de crecimiento.

Los folículos pilosos se desarrollan en la vida intrauterina y por lo tanto su número queda definido ya en esa etapa. Posteriormente sólo hay un mayor o menor desarrollo de ellos, pero no la aparición de nuevos folículos.

En el momento del nacimiento la piel está cubierta de un vello fino o lanugo, el cual se hace más o menos evidente en el curso de la vida, cubriendo todo el cuerpo a excepción de las palmas y plantas.

Por acción de los andrógenos, parte del vello fino se transforma en uno grueso y pigmentado, que es el denominado vello terminal o sexual. Esto ocurre en las zonas sensibles a andrógenos prolongándose la duración del anágeno en pelos terminales corporales, mientras que se acorta la fase anágena de los pelos del cuero cabelludo. Finalmente, en la exploración clínica habrá que valorar el grado de hirsutismo. Para ello se debe seguir la graduación de Ferriman-Gallwey modificada (Anexo 4), puesto que de las 11 localizaciones propuestas inicialmente se han eliminado antebrazos y piernas, ya que las mujeres pueden tener en estas localizaciones mayor pilosidad que el varón, además de no ser pelos dependiente de andrógenos. Así, solo quedan 9 zonas a graduar: labio superior, mentón, tórax, abdomen superior (línea alba), abdomen inferior, brazos, muslos, espalda superior y espalda inferior (región sacra y glúteos). La puntuación de cada parámetro es entre 1 y 4. Siempre que la suma de las puntuaciones esté por encima de “6” se considera hirsutismo, que puede ser funcional, pero si está por encima de 15 se considera hirsutismo orgánico por lo cual deben efectuarse investigaciones bioquímicas y diagnósticos por imagen (4, 15, 16)

b) Acné (3, 17, 18)

Es una enfermedad crónica, frecuente y multifactorial de la UPS. Los andrógenos estimulan la proliferación de sebocitos, causando hipertrofia glandular e hiperproducción de sebo, lo que es un requisito para el desarrollo de acné. Durante la adolescencia aumenta el acné por acción de los

andrógenos adrenales durante la adrenarquia y luego por efecto de los andrógenos de origen gonadal durante la pubertad. La habilidad de la UPS de producir sebo en respuesta a los andrógenos es un mecanismo común a todos ellos que conduce al acné independiente del origen del andrógeno. La producción de sebo no sólo depende del nivel de andrógenos sino que también de la actividad

de la 5α-reductasa. Debido a la alta concentración de esta enzima en la glándula sebácea, se presume que la DHT es el principal andrógeno implicado en este efecto. En la mujer, el desarrollo de acné en presencia de hirsutismo es atribuible al hiperandrogenismo en

el 80% de los casos. La aparición de acné aislado sin otras manifestaciones cutáneas no constituye un

signo de hiperandrogenismo. No se han demostrado diferencias en el nivel de andrógenos entre las mujeres que presentan acné e hirsutismo de las que presentan acné exclusivo, ni tampoco entre la severidad del acné e hiperandrogenemia. Estas observaciones sugieren que frente a un estímulo androgénico similar, la glándula sebácea y el folículo piloso responden de diferente manera a pesar de

que constituyen una sola unidad. Como se mencionó previamente la mayoría de los andrógenos circulantes se produce en la zona reticular de la glándula suprarrenal y de las gónadas, pero estos también pueden generarse en las glándulas sebáceas a partir del DHEAS (Anexo 5). Tres isoenzimas predominantes de las enzimas metabolizadoras de esteroides se expresan en las glándulas sebáceas: 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD), 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (7β-HSD) y 5α- reductasa. Se ha planteado la hipótesis de que los pacientes con acné tienen más activa la 5α-reductasa tipo 1 en el infra infundíbulo y los que no tienen el acné tienen una mayor actividad de la deshidrogenasa 17β-HSD. El aumento de actividad de la 5α-reductasa tipo 1 se asocia con la hiperproliferación anormal de queratinocitos que conduce a la formación de microcomedones (17). Finalmente, el mecanismo exacto por el cual los andrógenos aumentan el tamaño y la secreción de glándulas sebáceas es aún desconocido (17). Debemos sospechar en hiperandrogenismo al enfrentarnos a un acné: de inicio tardío, severo, refractario, mandibular, que presenta reactivación premenstrual frecuente y frente a presencia de otras manifestaciones de hiperandrogenismo.

c) Alopecia androgénica (3)

Corresponde a la forma más común de alopecia en la mujer. Su primera expresión es la presencia de recesos temporales frontoparietales prematuros (antes de los 30 años). Alrededor de un 15% de las

mujeres en edad fértil con alopecia, sin otros signos de hiperandrogenismo, tienen hiperandrogenemia El cuero cabelludo tiene zonas andrógeno-sensibles y andrógeno-insensibles, lo que explica la distribución particular de la alopecia androgénica. En las zonas andrógeno sensibles (fronto-parietal), el folículo piloso responde a los andrógenos acortando la fase anágena (fase de crecimiento) de manera que se miniaturizan provocándose una regresión del pelo. Con los sucesivos ciclos, los folículos se vuelven cada vez más pequeños, cortos y existe un reemplazo de los pelos terminales por vellos. Puede

o no asociarse a hirsutismo y por si sola no constituye un hallazgo revelador de Hiperandrogenismo. El estudio hormonal y bioquímico se debe reservar para aquella paciente que además de presentar alopecia androgenética presente otros síntomas o signos de hiperandrogenismo como menstruaciones irregulares, hirsutismo, virilización o acné de difícil manejo.

d)

Virilización (3)

La virilización es poco frecuente y generalmente se asocia a niveles de andrógenos altamente elevados. Se caracteriza por: Acné e hirsutismo (invariablemente presentes), alopecia androgenética (muy marcada, de patrón masculino con recesos de las líneas de implantación temporales e incluso frontal), clitoromegalia (se define como el producto entre el diámetro sagital y transverso del glande del clítoris >35 mm), voz grave, aumento de la masa muscular, amenorrea (casi un hallazgo de regla en la mujer virilizada) y disminución del tamaño mamario. ** Siempre se debe descartar la presencia de alguna neoplasia secretora de andrógenos ante una

paciente que desarrolla signos de virilización.

VI. Complicaciones del hiperandrogenismo (3)

a) Cardiovasculares: La hipertensión arterial y otros factores de riesgo cardiovasculares como la arteriosclerosis y la predisposición a enfermedad coronaria se han asociado a hiperandrogenemia. En el SOP existe evidencia de un aumento del riesgo de presentar eventos cardiovasculares al compararlas con mujeres sanas. Asimismo, las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de sufrir otras enfermedades metabólicas como:

Intolerancia a la glucosa: ocurre en el 60-80% de las mujeres con SOP.

Diabetes mellitus tipo 2: 40% de las pacientes.

Dislipidemia: hasta en el 70% de las pacientes.

Síndrome metabólico: 33-47% de las pacientes

b) Psicológicas: muchas de las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, como el acné quístico, el hirsutismo y la alopecia, pueden tener efectos psicológicos para las pacientes, asociándose a ansiedad y depresión. Además, síntomas del síndrome premenstrual, como la disforia son frecuentes en pacientes con disfunción ovulatoria, especialmente cuando se asocia a hiperandrogenemia.

c) Neoplasias: se ha visto que mujeres con SOP presentan mayor riesgo de desarrollar neoplasias endometriales, debiendo controlarse activamente su presencia

d) Infertilidad: La anovulación es la causa predominante de la baja fertilidad en SOP. Las mujeres con hiperandrogenemia tienen una menarquia normal o retrasada seguida durante la etapa reproductiva por distintos grados de disfunción ovulatoria, que pueden llevar a trastornos de la fertilidad. Además, algunas pacientes con SOP presentan alteraciones del desarrollo del ovocito, sobre todo las pacientes obesas, con altos niveles de andrógenos e hiperinsulinemia. Algunos autores plantean que hasta un 75% de las pacientes con SOP presentan infertilidad principalmente anovulatoria o por pérdidas tempranas del embarazo.

VII. Enfoque diagnóstico y esquema de estudio

Las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo son variadas y afectan a diversos sistemas. Dependen de la edad de aparición, sexo, etiología, asociación a otros trastornos hormonales y factores individuales de susceptibilidad. Una correcta evaluación del hiperandrogenismo debe incluir:

a) Historia clínica

Anamnesis (13) Dentro de la anamnesis debemos consignar antecedentes y datos importantes como:

Edad de pubarquia y menarquia

Ritmo de ciclos menstruales

Infertilidad, abortos y muerte neonatal

Antecedentes de virilización fetal

Presencia de galactorrea

Historia personal y familiar de SOP e hiperplasia suprarrenal

Uso de fármacos (Inducen hirsutismo: minoxidil, fenitoína, andrógenos o derivados, diazoxide y ciclosporina)

Cambios de la líbido

Hirsutismos rápidamente progresivos (asociado a amenorrea): orientan a causa tumoral

Examen físico (13) En la inspección debe buscarse dirigídamente:

Distribución de la grasa y musculatura, clitoromegalia, acné, seborrea y calvicie (orientan a la existencia de virilización)

Presencia de pelo terminal en la línea media del tórax, hombro y epigastrio delata Hiperandrogenismo importante

Estrías cutáneas e hiperfragilidad (orientan a Sindrome de Cushing)

Masas abdominales (tumores ováricos)

Galactorrea (hiperprolactinemia)

Exploración ginecológica completa si existen trastornos menstruales

b)

Exámenes de laboratorio

Establecer la causa del hiperandrogenismo puede convertirse en un proceso complejo, ya que ninguno de los andrógenos circulantes en la mujer tiene un único origen y a menudo el exceso de

producción es mixto e interdependiente.

Evaluación hormonal (8, 13):

Permite identificar el exceso de andrógenos y deben efectuarse durante la fase folicular temprana (días 3 5) del ciclo menstrual en las pacientes que presenten ciclos menstruales regulares o con oligomenorrea e indistintamente en las pacientes con amenorrea. Deben suspenderse las terapias hormonales, por lo menos durante 2 ciclos espontáneos previo a la evaluación. Además, las extracciones de sangre deben efectuarse antes de las 9 AM, ya que la mayoría de los andrógenos presentan ritmos circadianos de secreción.

1. Testosterona plasmática. Es el principal andrógeno causante de hirsutismo en la mujer y su origen en ellas es mayoritariamente ovárico. Su valor normal es de 20 80 ng/dL. Valores superiores a 200 ng/dL obligan a descartar una causa tumoral. El encontrar un valor normal en una paciente hirsuta no descarta la participación de este esteroide en la patogenia del trastorno. Es sabido que el aumento de testosterona produce una disminución de la SBHG, lo que se traduce en un aumento de la fracción libre de la hormona, que es biológicamente activa; en contraste, la fracción de testosterona total, que representa más del 95% puede aparecer normal debido a que el transportador específico está disminuido. Una forma de obviar este problema sería medir directamente los niveles de testosterona libre, pero los métodos de laboratorio utilizados no son suficientemente exactos ni confiables. De esta forma, actualmente se prefiere utilizar el índice de andrógenos libres que, aunque no es una medición directa de la fracción libre de hormona, constituye una aproximación adecuada basada en la relación entre testosterona total y la SHBG.

Índice de andrógenos libres (IAL):

SHBG (nmol/L) Para su cálculo se debe convertir de ng/dL a nmol/L multiplicándose el valor por 0.03467. El valor normal del IAL es menor a 4,5.

Testosterona total (nmol/L)

x 100

2. SHBG.

Se debe solicitar junto a la testosterona plasmática. Permite sospechar resistencia insulínica cuando su concentración es baja y además, calcular el índice de andrógenos libres y la testosterona libre. Su

valor normal es de 9,3-100 nmol/l.

3. 17 hidroxiprogesterona (17-OHP) Su utilidad radica en el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21- hidroxilasa. Consideraciones sobre la forma de su determinación: se debe realizar entre las 8-9 AM, en fase folicular del ciclo y tomar en ayunas. Su valor normal en estas condiciones es inferior a 2 ng/ml. Valores superiores a 6 ng/ml son indicadores de bloqueo enzimático. Cifras medias entre 2 y 6 no constituyen diagnóstico y hacen necesario efectuar un test de ACTH: consiste en la toma de una muestra de sangre a las 8 AM para 17- OHP, seguido de la administración de 0,25 ug de ACTH sintético por vía endovenosa o intramuscular, tomando una nueva muestra de sangre a la hora después. Valores de 17-OHP superiores a 10 ng/ mL post ACTH son diagnósticos de la enfermedad

4. Sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) Al ser una hormona de origen exclusivamente suprarrenal, esta se constituye como el mejor marcador de participación suprarrenal en el hiperandrogenismo. Pueden existir valores normales en pacientes con déficit de 21-hidroxilasa o estar elevada en pacientes con SOP. Se pueden ver niveles altos en: HAC-NC, SOP y en los tumores androgénicos adrenales. No es un examen de primera línea y solo debe solicitarse frente a sospecha de tumor suprarrenal donde se observan niveles muy elevados (>700 ug/dL)

5. Otras hormonas

Androstenediona: solo se puede solicitar como marcador complementario de hiperandrogenismo. No

se solicita de forma habitual

Estudio metabólico

1. Resistencia a insulina (8, 19)

En general no se incluye en el estudio habitual de un hirsutismo. Podría solicitarse en caso de infertilidad o antes de usar un anticonceptivo que pudiera agravarla. Lo más sencillo, pero poco sensible es la determinación de glicemia e insulina en ayunas. Una forma más adecuada es el test de tolerancia a glucosa con mediciones de glicemias e insulinas(8). Esto es lo que se pide habitualmente para estudiar una eventual insulinorresistencia. Actualmente, el más usado como marcador de resistencia a la insulina en la mayoría de los estudios de

mujeres con SOP son las pruebas sencillas no dinámicas como el HOMA. Este es el indicador clínico más utilizado para la evaluación inicial de la insulino resistencia en el SOP y su valor normal debe ser menor a 2.5 (19). Sin embargo, en la práctica solo se pide para screening y no para evaluación de pacientes con SOP. HOMA: Glicemia en ayunas mg/dl x insulinemia en ayunas uUI/ml

405

2.

Perfil lipídico (8):

Las mujeres con hiperandrogenismo presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares, siendo la dislipidemia un importante factor de riesgo. En mujeres con SOP se debe obtener un perfil lipídico completo que incluya: colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos. Evitar uso de anticonceptivos orales combinados, dado que los estrógenos por vía oral estimulan de forma manifiesta la síntesis hepática de VLDL y triglicéridos, pudiendo agravar el cuadro metabólico

3. Otros estudios (8, 13). Son de resorte del especialista

- Exploración morfológica:

Ecotomografía ginecológica transvaginal: permite el estudio de la anatomía de los genitales internos, y en especial, de los ovarios.

Ecografía pélvica: en alteraciones del ciclo menstrual o cuando la analítica indica que puede tratarse de un proceso ovárico, aunque su normalidad no permite afirmar la ausencia de anomalías.

TAC y RNM: útiles en el estudio de las glándulas suprarrenales, pero también resultan de utilidad en el diagnóstico de las afecciones ováricas.

- Laparoscopía:

Puede ser útil para visualizar los ovarios, aunque ante la sospecha de un tumor ovárico no visible por otros métodos, lo más indicado es practicar una laparotomía exploradora

Si el dermatólogo desea iniciar un estudio por hiperandrogenismo cuando un paciente presente acné con algunas de las características previamente descritas en este seminario debe solicitar: testosterona total, SHBG, 17 hidroxiprogesterona, prueba tolerancia glucosa oral y curva de insulina. Además, si se sospecha tumor suprarrenal solicitar DHEA-S y estudio imagenológico, luego derivar a endocrinología. De forma habitual no se pide PRL para este estudio.

VIII. Medidas generales para el manejo de la hiperinsulinemia en el SOP (9, 10)

Las dos intervenciones terapéuticas no farmacológicas fundamentales en el manejo del SOP son la reducción de peso y la actividad física. El tratamiento de los trastornos metabólicos asociados al SOP se basa en el tratamiento de la obesidad, pues ésta agrava la disminución de la SHBG, insulino resistencia, HTA y dislipidemia. Debe indicarse una dieta hipocalórica y de bajo índice glicémico, dividido en 4 6 comidas diarias. Además, en algunos casos seleccionados, debe considerarse el uso de Metformina para aumentar la sensibilidad tisular a la insulina. Por tanto, frente a una paciente con disfunción menstrual, IAL elevado e hiperinsulinemia la primera medida terapéutica es dieta y actividad física.

IX. Conclusiones

Como en todas las patologías endocrinas, el diagnóstico de los cuadros clínicos asociados al hiperandrogenismo se basan en la realización de una minuciosa historia clínica acompañada de un examen físico completo y una adecuada selección de las marcadores bioquímicos de laboratorio, las que deben incluir determinaciones hormonales y estudios por imágenes si corresponde. Una vez realizada esta exploración, la estrategia de manejo debe ser necesariamente multidisciplinaria, pues como se vio previamente, existe una multiplicidad de sistemas involucrados en sus manifestaciones clínicas que pueden llegar a generar complicaciones permanentes. Asimismo, debe realizarse un continuo seguimiento y educación para así lograr una buena adhesión al tratamiento farmacológico y no farmacológico.

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XI. Anexos

Anexo n°1: Esteroidogénesis ovárica

XI. Anexos Anexo n°1 : Esteroidogénesis ovárica Pasos de la esteroidogénesis ovárica : a) Ingreso del

Pasos de la esteroidogénesis ovárica:

a)

Ingreso del colesterol hacia la membrana interna de la mitocondria para iniciar el proceso.

b)

Escisión de la cadena lateral del colesterol y conversión a pregnenolona

c)

Luego pueden seguirse 2 posibles vías:

Síntesis directa de 17‐ hidroxipregnenolona y posteriormente DHEA

Síntesis de progesterona y posteriormente 17‐hidroxiprogesterona.

d)

Ambas vías forman androstenediona, la cual puede reducirse a testosterona (conversión bidireccional)

e)

Finalmente, androstenediona es convertida en estrona y testosterona en estradiol gracias a la acción de las aromatasas. Estas últimas son las encargadas de formar los estrógenos y se encuentran en ovarios, placenta y en tejido adiposo.

Anexo n°2: Esteroidogénesis suprarrenal

Anexo n°2: Esteroidogénesis suprarrenal Anexo 3 . Eje hipotálamo-hipofisiario-ovárico y el rol de la insulina Anexo

Anexo 3. Eje hipotálamo-hipofisiario-ovárico y el rol de la insulina

Eje hipotálamo-hipofisiario-ovárico y el rol de la insulina Anexo 4. Escala de 9 grados de Ferriman-Gallwey

Anexo 4. Escala de 9 grados de Ferriman-Gallwey modificada

Hirsutismo > 6
Hirsutismo > 6

Anexo 5. Metabolismo de las hormonas esteroides en la glándula sebácea

de las hormonas esteroides en la glándula sebácea Hay 2 formas de 3β -HSD. El tipo

Hay 2 formas de 3β-HSD. El tipo 1 es activo en la piel, la placenta y el tejido mamario, mientras que el tipo II se concentra en las gónadas y las glándulas suprarrenales. La enzima 17β-HSD reversible es responsable de convertir la androstenediona a testosterona. La testosterona se absorbe por la célula y se convierte rápidamente a través de la 5α- reductasa (tipo 1) a 5α-dihidrotestosterona (DHT). Hay 11 isoenzimas de deshidrogenasa 17β-HSD, que varían en su localización tisular y la capacidad de reducir u oxidar los andrógenos y los estrógenos. Esto puede representar un punto de regulación en el metabolismo de los andrógenos y estrógenos dado que la isoenzima tipo 2 parece ser la más activa en la glándula sebácea, donde prefiere oxidar testosterona de vuelta a androstenediona. El efecto neto de la actividad de estas dos enzimas es la mayor producción de andrógenos potentes, tales como la testosterona y DHT, dentro de las glándulas sebáceas de la zona facial, lo que puede explicar parcialmente el desarrollo de acné en estas áreas.