08/03/16

FISIOPATOLOGÍA

1ra Clase: SISTEMA INMUNOLÓGICO.

SISTEMA INMUNE:

Este sistema nos está defendiendo frente a cualquier patógeno que nos quiera enfermar. No incluso algún patógeno
porque de repente hay compuestos que no son considerados de esta manera pero el cuerpo reacciona de igual forma
para tratar de eliminarlos. Ej.: polen (alergias).

Definición: Protección frente a las enfermedades infecciosas.

Pero no solamente enfermedades infecciosas sino que depende del cuerpo que va a ir reaccionando frente a distintos
compuestos que son llamados antígenos.

Las células y moléculas responsables de la inmunidad constituyen todo el sistema inmunitario y la respuesta global y
coordinada ante las sustancias extrañas es lo que se llama respuesta inmunitaria.

Funciones del sistema inmune:

 Defensa de nuestro cuerpo frente a sustancias ajenas o a M.O hostiles mediante la desactivación y eliminación en
el aparato circulatorio o a los tejidos.
 Conservar la integridad del cuerpo limpiando su medio interno de los resto de células o materia extraña porque
en el cuerpo no solamente va a entrar noxa y agente infeccioso sino que Uds., saben que las células por otro lado
van a sufrir procesos en los cuales se van degradando, y siempre van a ir quedando restos celulares que el S.I es el
encargado de eliminarlos.
 Promover la reparación de los tejidos después de una lesión: la activación del sistema inmune entonces tiene por
un lado el reconocimiento inicial del agente extraño.

Clasificación del S.I: Respuesta Inmune Innata - Respuesta Inmune Adquirida.

 Repuesta innata: es inespecífica e

inmediata. O sea el agente que ingresa a nuestro
cuerpo, como este está preparado, ataca
inmediatamente.
 Respuesta adquirida: es más específica y
más lenta. O sea, primero se desencadena la
respuesta innata y después ésta respuesta. Se
encuentra mediada por linfocitos y células
presentadoras de antígeno más otros
compuestos que son de tipo proteico que ya
vamos a ir viendo.
 Acá hay un esquema en donde se ve que la primera
reacción que ocurre es la respuesta innata y esta está
mediada por una barrera de tipo epitelial que no deja
ingresar al agente infeccioso en nuestro cuerpo, por ej. En
este caso una bacteria pero si este agente logra entrar de
alguna forma, es reconocido por algún tipo celular por ej.
fagocitos y se empieza a desarrollar dentro de los
segundos hasta las 12 hora la respuesta innata para atacar
este agente infeccioso y eliminarlo. Posteriormente si esto
no es capaz de eliminarlo, se empieza a desarrollar la
respuesta adquirida después de las 12 h y se activan las
células que participan en esta reacción como los linfocitos
B y T.

 Inmunidad innata: se refiere a los mecanismos de defensa que están presentes en el cuerpo e incluso antes de la
infección, o sea, todos estos componentes se encuentran en el cuerpo siempre, no necesariamente se activan
cuando hay un agente infeccioso. Y han evolucionado para reconocer específicamente a los m.o y proteger a los
individuos.
 Inmunidad adquirida: está formada por mecanismos que son estimulados, o sea, se adaptan a los m.o y permiten
reconocer sustancias microbianas como no microbianas.

Pasos de la respuesta inmunitaria:

1. Reconocimiento de lo propio contra no propio.

2. Activación del sistema inmune.
3. Expansión (proliferación)
4. Mantención de la homeostasis (apoptosis).
5. Memoria inmunológica (adaptativa).
 Células y mediadores del S.I:

Por un lado tenemos:

 Linfocitos, hay de diversos tipos:

- Linfocitos B.
- Linfocitos T.
Todos participan en la respuesta inmune adaptativa pero son parte de
- NK (Natural Killer).
los llamados Leucocitos. Dentro de los leucocitos que son las células
 Fagocitos:
sanguíneas de la serie blanca, tb encontramos fagocitos, tb las células
- Mononucleares auxiliares y las epiteliales.
- Neutrofilos.
- Eosinofilos
- Células dendríticas.
 Células auxiliares:
- Basofilos
- Plaquetas
- Mastocitos.

Todas estas células participan en la respuesta inmune pero aparte de estas células se van secretando otros mediadores
solubles que ya les había mencionado. Pero por el momento que dentro de estos mediadores son los anticuerpos, CK,
complemento, mediadores inflamatorios, CK como interferón.
 De dónde provienen estas células?

Se generan en la medula ósea a partir de una célula

indiferenciada llamada célula pluripotencial, a partir de
esta célula se genera un progenitor mieloide y un
progenitor linfoide.

 Progenitor mieloide: a partir de este, se siguen

diferenciando a través de la señal que van
recibiendo y se genera los megacariocitos que
dan paso a la formación de:
 Plaquetas.
 Eritroblatos (glóbulos rojos maduros).
 Mieloblastos (formación de la serie blanca
como: basofilos, eosinofilos, neutrofilos y
monocitos).
 Monoblastos (macrófagos y células
dendríticas).

 Progenitor linfoide: dan paso a:

 Precursores de la célula T: son generados en medula ósea pero se van al timo en dd ahí maduran. Origina linfocito T
maduro y NK.
 Precursores de la célula B: que maduran en la misma médula ósea. Origina linfocito B maduro

Todas estas células participan en el sistema inmune a excepción de los eritrocitos.

Diferencias entre i. Innata - i. Adquirida

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA

 No es específica: reconoce estructuras compartidas
por grupos de patógenos.
 Participa en la respuesta inmune inflamatoria inicial
de la infección. Es la primera en reaccionar desde los
segundos hasta las 12 h y ahí sigue no es que se detenga,
hay como una ''mezcla de los dos tipos de inmunidad.
 Sistema de vigilancia que responde en forma
inmediata a los patógenos, las células ya están
preparadas para atacar (alerta).
 Primera línea de defensa frente a agentes
infecciosos, no genera memoria inmunológica.
 Es específica ya sea para el microbiano o no microbiana.
 Es estimulada por antígenos específicos eso es ya
transcurrido desde la infección (desde 12 h en adelante
aprox.)
 Se desarrolla en forma más tardía después de la
exposición al antígeno (linfocitos se activen,
reconociendo el patógeno, proliferen y de ahí se
produzca la rx de atacar).
 Habilidad o capacidad de aprender y recordar, memoria
inmunológica

Antígeno: Sustancia extraña que inducen respuestas inmunitarias.

especificas o son dianas de tales respuestas

 Inmunidad Innata:

Corresponde a la primera línea defensiva de nuestro organismo.

Su respuesta ante un agente patógeno no es específica, es decir, ataca a todos de la misma
manera.
Constituye una barrera que no permite la entrada de materiales extraños al cuerpo.
Las células que participan se hallan activas siempre ante cualquier infección.
Se genera una respuesta inmune que no se incrementa frente a una segunda exposición al
mismo antígeno.

Componentes de la I. innata.

Primera Barrera: Físicas y químicas:

 Físicas
- Piel
- Mucus, Saliva y Lágrimas
- Cilios
- Flora Microbiana
- Tos, estornudo.

 Químicas
- pH
- Sales biliares
- Lisozima
- Espermina
- Lactoperoxidasa
- Microflora normal.
¿Qué pasa cuando los patógenos logran vencer la primera barrera de la inmunidad innata?

Se rompe la primera barrera y aquí vienen otras celulas a atacar. Aquí comienza una segunda linea defensiva.

Segunda barrera: Células y componentes proteicos.

 Células: Fagocitos que remueven los restos celulares que van quedando, entra en apopteo, necrosis y tb a los
patogenos que ingresaron a nuestros cuerpo
- Macrofagos fijos (celulas de Kupffer en higado; microglias en cerebro)
- Macrofagos libres que provienen de los neutrofilos (parte activa)
- Eosinofilos: si se encuentran en alta concentracion, es porque la persona está pasando por una alergia.
- Monocitos o Mastocitos: producen inflamacion.
- Celulas dendriticas
- Funcion principal: es identificar M.O y destruirlos.

 Células: Linfocitos.
- NK que destruye celulas anormales como las tumorales.

Los Neutrófilos son las primeras células Luego se produce la maduración de los macrófagos,
inflamatorias en ser reclutadas al sitio de segundas células inflamatoria s en ser reclutadas al
inflamación (primeras 6-24 horas) sitio de inflamación (primeras 24 horas).
  Celulas: Fagocitos
Extravasacion:

Estas células viajan porque les llega una llamada que es un ligando que se va a unir a un receptor y los va a activar y les va
a decir: ''oye tienes que ir a ese lugar porque hay una infeccion y tienes que ayudar''. Cómo ocurre eso? Cuando la
bacteria ingresa al organismo, es reconocida por macrofagos que se encuentran cercana a ella. Estos macrofagos lo que
hacen es fagocitar y aparte empiezan a secretar unas proteinas llamadas CK como interleuquinas e interferonres. Estas
proteinas activan el endotelio vascular. Qué sucede cuando el endotelio vascular se activa? Se empiezan a expresar
moleculas de adhesión como la P-selectina y la E-selectina, estas mismas CK y otras que son expresadas tb por el
endotelio que está activo, va a llamar a otros leucocitos que se encuentran en otros lugares para ayudar en la infeccion.

Estas CK van a ayudar a activar este leucocito y éste va a empezar a expresar dos tipos de proteinas que son:
glicoproteinas SL y las integrinas; las glicoproteinas hacen que este leucocito vaya hacia el endotelio y empiece rodar. Las
glicoproteinas van reaccionando con las selectinas que son las moléculas de adhesión y van permitiendo que este
leucocito vaya rodando a través del endotelio, este proceso se le denomina Rolling o Rodamiento. Llega un momento en
que el leucocito no puede seguir rodando por todo el endotelio, tiene que ingresar al lugar de la infección y en ese
momento el endotelio empieza a secretar otras proteínas que unen a las integrinas (receptores de integrinas). Que hace la
integrina? Hace que el leucocito ya no siga radando sino que se quede fijo en un sector y ahí se expresan otras proteínas
que hace que el leucocito pueda atravesar el endotelio. Una vez que ingresa se produce su maduracion y activacion como
macrofago activado y pueda ayudar a combatir la infección y fagocitar la bacteria (la senal se va amplificando).
Cómo este macrofago reconoce una bacteria/ antigeno? A través de receptores.

Cuáles son los receptores que existen en estas células para reconocer a los antígenos? Son receptores de tipo Toll. Estos
receptores se encuentran en la mb del leucocito, reconoce a la bacteria y eso hace que se produzca la transducción de
senales y finalmente se produce la activacion, fagocitosis, citotoxicidad y la expresion de la CK.

El receptor Toll reconoce las bacterias y qué reconocen? Patrones moleculares asociado a los patogenos, que se llama
PAMPs, esas son las firmas de las bacterias/virus/parasitos que son reconocidos por estos receptores para que puedan
producir una activación y transducción de senales.

Los polisacaridos de los hongos no son reconocidos por estos receptores tipo Toll, son reconocidos por receptores tipo
Lectina. Existen muchos receptores que reconocen a distintos compuestos, no es solamente 1 receptor que vaya a
reconocer todo sino que hay varios receptores que reconocen distintos patrones moleculares asociados a patogenos.

Uds. Saben que existen bacterias intracelulares? Les convendría a los leucocitos para esas bacterias intracelulares que
tengan receptores de mb externos? No, entonces tb existen receptores internos que reconocen bacterias intracelulares. El
sistema inmune a traves de todo este tiempo se ha adaptado, combatiendo de una u otra forma los patógenos que han
ingresado al organismo.
 Entonces tenemos receptores intracelulares y tb endosomas que
por ej. Reconocen ADN virales porque uds. Saben que una de las
estrategias de los virus es ingresar al cuerpo y utilizar la maquinaria
del organismo para poder sintetizar sus propias proteinas.
Entonces para los virus tp les convendria tener receptores en mb
hacia el lado extracelular.

Los receptores entonces se encuentran tanto en mb (internos) y en

endosomas (externos).

En este endosoma hay tres tipos de receptores Toll distintos que unos reconocen:

- Virus de cadena simple: monocatenario. (SS)

- Virus de cadena doble: DS (doble cadena)
- LPS de bacterias
- Flagelos de las bacterias, etc.

Todo esto genera una cascada de transducción gigantezca, en la cual está involucrado miles de proteínas y finalmente eso
lleva a que? A que se active la respuesta inmune:

 Estimulación de linfocitos T.
 Mediadores de inflamación
 Respuesta inmune antiviral dependiente del estímulo que se esté recibiendo.

EN RESUMEN

No solamente el receptor tipo Toll reconoce a la bacteria y va a generar respuesta para poder eliminarlo sino que en un
principio vamos a tener activación de la celula, y esta activacion por qué está dada? Por proteinas. Entonces hay
citoquinas, mediadores, etc que se unen a ciertos receptores que están en las mbs de la celula y que van a producir
cambios en su citoesqueleto y finalmente van a llevar al aumento de la actividad por la integrina: proceso de Rolling y de
llamado del fagocito hacia el lugar de ataque y quimiotaxis (llevar a los fagocitos hacia el lugar). Entonces las primeras
senales que deberia recibir el macrofago que está en un lugar dd no se necesita y tiene que viajar al lugar dd se está
generando la inflamación, es esta, activarse e inmigrar al tejido y para ello primero tiene que generar estas moleculas de
adhesión celular, etc y ahí llega. Cuando llega a través de estos receptores que ya expresó porque sabe cual es la bacteria,
va a producir mediador inflamatorio, enzimas que se necesitan para lisar la bacteria , tb interleuquinas y estos llevan a la
amplificación de la reacción inflamatoria. Yo les dije que primero va un macrofago y ese macrofago secreta CK, llama a
otro y ese otro reconoce la bacteria y ahí llega más CK y así se produce un aumento de esta reacción.

Tb hay otros receptores de fagocitosis, esos los vamos a revisar después.. y qué hace esto? Que se produzca la fagocitos
de un microbiano a través de un fagosoma y finalmente se lleve a la muerte el microbio. Esto es una mezcla de miles de
reacciones en una célula para finalmente llegar a la destrucción de la bacteria.
 Producción de ROS y enzimas lisosomales.

Qué son los ROS? Son especies reactivas del O2 que son muy daninas en el cuerpo. Por ej: ion superoxido, este ion es uno
de los más daninos, o sea, aparte de que se activen para poder ir a eliminar la bacteria, aparte se generan otros procesos
que igual van a producir dano en el lugar de la infeccion porque este proceso tp es tan limpio, igual se produce Pus, hay
muerte celular, estos ROS que mata tejido que estaba vivo, etc. Todo este proceso tb involucra que se vayan muriendo
celulas en el lugar dd se produce la infeccion.

Cuales son las etapas de la fagocitosis?

Primero tenemos el microbio que va a ser reconocido

por esos receptores que les mostré recién y va a ser
fagocitado por esta celular. Posteriormente este
fagosoma se une a los lisosomas que están dentro del
macrofago y se van a fusionar y ahí se forma finalmente
el fagosoma maduro.

Qué hay dentro de los lisosomas? Hay enzimas y éstas

van a lisar la bacteria para destruirla. Después de que la
bacteria se una al fagosoma, se libera la enzima y hace
que la bacteria se destruya. Cuando el material ya está
digerido se va a liberar nuevamente, ahí se libera junto
con otras proteinas:

- Prostaglandinas y Leucotrienos
- Liberación de enzimas lisosomales
- Eliminación de desechos
- Citoquinas proinflamatorias

Esto no es un proceso ''tan limpio'' porque igual se generan otros compuestos que hace que se produzca inflamación,
otros que producen fiebre, etc.

Procesos:
1. Quimiotaxis, reconocimiento y adherencia del microbio al fagocito.
2. Ingestión del microbio por elfagocito.
3. Formación del fagosoma.
4. Fusión del fagosoma con el lisosoma para formar el fagolisosoma.
5. Digestión del microbio por enzimas lisosomales y mecanismos
dependientes de oxígeno.
6. Formación de cuerpos residuales conteniendo material no digerido.
7. Eliminación de material de desecho.
Cuáles son las proteínas lisosomales que se encuentran y participan en la ruptura de la bacteria?

•Proteína bactericida de aumento de

la permeabilidad.
•Lisozima.
•Lactoferrina.
•Proteína básica mayor.
•Defensinas.
•Elastasa.
•Catepsina (daña membrana
microbiana).

Les mencioné que dentro de las células que participan en la respuesta inmunitaria innata, estaban tanto los macrofagos
como los NK. Acá tenemos, ahora hablaremos un poco de los asesinos naturales.

 Linfocitos: Natural Killer.

Participan en la vigilancia inmune contra células

tumorales: Este punto es importante porque las
células ya empiezan a modificarse y convertirse en
células tumorales, y los NK las reconocen y las
comienzan a atacar y destruir. Cuando ya se sobrepasa
eso, se empiezan a generar los tumores.

Secretan CK como:

•Interferones gama (INF-)

•Factores disimuladores de colonias de macrocitos y
macrófagos.
•Proteínas citoliticas: Perforina y Granzimas.

Cuál es el mecanismo de reconocimiento de estos NK?

El linfocito NK no es activado, no hay destrucción celular, por qué? Porque este linfocito tiene un receptor que está
activado y tiene un receptor que es de tipo inhibidor. Cuando la célula está normal (MHC) eso lo vamos a ver
después.. porque para que una célula reconozca sobretodo lo vamos a ver en inmunidad adquirida porque para
activar los linfocitos, ellos tienen que reconocer el Ag, que debe ser presentado por una molécula y ese es el MHC.
Entonces en este MHC de una célula normal, le está presentando un Ag propio, entonces que dice el NK? Este AG es
propio, entonces no debo destruirlo. Entonces el receptor inhibidor está ocupado, y así el NK no destruye la célula y la
célula sigue viva. Pero qué sucede cuando la célula por ej. Está infectada por un virus? El virus va a inhibir la expresión
de este MHC o aquí es Célula Presentadora de AG, por eso es CPH (en inglés es MHC: Complejo Mayor de
Histocompatibilidad). Esto aumenta la expresión del ligando activador para los linfocitos NK, y como este receptor ya
no está (el inhibitorio) y el receptor activador está ocupado por el virus que infecto la célula, hace que se expresen
proteínas que no son propias del cuerpo, entonces este receptor activador va a reconocer esa proteínas nuevas que
son extrañas y qué va a hacer? Las va a matar. El linfocito activado va a producir la destrucción de las células
infectadas.
 Existen 4 mecanismos por el cual el linfocito NK puede matar a la célula:

 Apoptosis por activación de Fas (fas de define como una vía de señal de muerte). Acá tenemos el linfocito NK que va a
expresar el ligando de Fas y la célula que tiene que morir, tiene un receptor de Fas. Cuando el receptor interacciona
con el ligando, se activa apoptosis por una vía…. Recordando, cuales son las vías de la apoptosis?
- Via.intrínseca
- Vía extrínseca

Bueno esta vía es a través de la extrínseca y la apoptosis qué es finalmente? Muerte celular mediada por caspasas, o
sea, la unión de Fas ligando con receptor activa estás caspasas y, finalmente llevan a la muerte celular.

 Apoptosis por secreción de granzima B: Las granzimas son proteasas que, una vez en el citoplasma de la célula
“diana”, inducen muerte celular por apoptosis.
 Necrosis por perforinas: la perforina se acopla a la mb. plasmática y mediante la formación de poros calcio-
dependientes, desestabiliza osmóticamente a la célula ocasionándole la muerte por medio de lisis osmótica

La perforina sintetizada por NK, se une a la mb de la celula que debe morir, forma poros que son dependientes de
Ca++ que hacen que la mb de la célula se desestabilice y empiecen a ingresar a las células otros compuestos y hace
que esta célula explote. Ahí se muere por necrosis.

 Necrosis por citotoxicidad mediada por anticuerpos (ADCC)

Cuál es la diferencia entre apoptosis y necrosis? La apoptosis es una muerte celular programa y es más limpia, en cambio,
en la necrosis se destruye y quedan los restos celulares, etc.
 Dentro de las proteínas que están involucradas en de la segunda barrera porque vimos que tenia por células:
macrófagos; NK y ahora tenemos proteínas.

 Componentes proteicos.

Las proteínas plasmáticas pueden ser: Interferones, sistemas del complemento y respuesta inflamatoria.

Interferones: participan en un montón de reacciones,

son como moléculas de llamadas por ej. de llamadas a
los macrófagos, células infectadas por virus, etc.
Incrementan la resistencia de las células en la infección
y frenan propagación de la enfermedad.

Dentro de las proteínas más importante está la del

sistema de complemento. Es una serie de proteínas
que lo que hace es unirse a la mb de la bacteria y
forma poros, de esta forma la destruye provocando la
lisis porque ingresan otros compuestos como h2o.

Los mastocitos son encargados de generar distintos

compuestos que finalmente van a producir:

1. Flujo sanguíneo incrementado.

2. Fagocitos activados.
3. Permeabilidad capilar incrementada.
4. Complemento activado.
5. Activación del sistema de coagulación.
6. Incremento de la temperatura regional.
7. Activación de la respuesta específica.

Cuáles son las CK que genera cada célula?

Células que promueven el desarrollo de reacciones inflamatorias y secretan citokinas:

 Eosinofilos:
- Sintetizan IL-3, IL-5 y GM-CSF.
 Células dendríticas:
- Sintetizan IFN-α e IFN-β.
 Mastocitos:
- Sintetizan citoquinas quimiotácticas.
- Secretan IL-4 anti-inflamatoria.
 Células endoteliales:
- Reclutan neutrófilos.
- Secretan IL-8 pro-inflamatoria.
 Cuál es la función de la CK?

Las citoquinas poseen numerosas actividades biológicas que favorecen el desarrollo de la respuesta inflamatoria local de
carácter defensivo, pero que, además se puede acompañar de daño tisular local y sistémico.

Por qué algunas proteínas aumentan y otras disminuyen? Estas son producidas en el hígado, tiene que haber un
equilibrio. Si el hígado está produciendo las proteínas normales 100% y de repente hay una infección, el 100% de las
proteínas ya no podrá ser las normales sino que van a tener que empezar a sintetizar otras proteínas, entonces unas
disminuyen para empezar a producir las otras que se necesitan.