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Aula II de Farmacologia Odontológica (08/08/2014)

2. Modelos Experimentais de Inflamação e Fármacos Antiinflamatórios

O modelo experimental é um exemplo biológico reproduzido em laboratório capaz de ser


controlado por fármacos, o que permite verificar a eficácia e até mesmo a possibilidade de melhoria para
essas drogas. Existem dois tipos de modelos experimentais: in vitro e in vivo. O modelo in vitro consiste
basicamente na utilização de tubos de ensaios e demais aparelhagens, além de usar de partes de seres
mortos tais como tecidos, células, enzimas, etc., sendo uma técnica relativamente simples e controlável.
Já o modelo in vivo é bem mais complexo, uma vez que utiliza de seres inteiros e vivos, no qual o
controle é mais difícil já que se lida com um sistema altamente refinado, o organismo.

1. Modelos in vitro da inflamação

Mais especificamente para a inflamação, esse modelo atesta que uma droga é eficaz quando não
há produção de prostaglandinas (extremamente importantes no processo inflamatório, uma vez que
promovem vasodilatação, possuem ação pirogênica, potencializam o efeitos de mediadores da
inflamação, geram hiperalgesia, etc.).Essa não formação das PG’s se dá pela inativação de enzimas COX,
mais especificamente a COX-2. Portanto, para o modelo in vitro são necessárias as seguintes premissas:

 Devem conter kits COX-2


 Todas as células ali presentes devem ser capazes de produzir COX-2 (com exceção das plaquetas
que não são células e produzem COX-1)
 Deve permitir uma representação gráfica dos dados obtidos com a pesquisa.

2. Modelos in vivo da inflamação

O modelo in vivo mais utilizado para estudo de drogas antiinflamatórias é o modelo “Edema da
pata do rato x anti-inflamatório, que consiste na aplicação de uma substância conhecida como carregenina
(potencialmente inflamatória para ratos) na patas de ratos. O teste consiste na aplicação de carregenina na
pata de ratos previamente tratados com o antiinflamatório a ser testado, e também em ratos sem
tratamento prévio algum. Dessa forma é possível observar se essa droga tem de fato atividade
antiinflamatória.

Obs.: A carregenina é utilizada, porque ela é capaz de desenvolver o processo inflamatório na


pata de rato e gera um edema dose-dependente (quando maior a concentração de carregenina, maior é o
edema) e também porque seu efeito é reversível (o que é extremamente importante para verificar a
efetividade do antiinflamatório em questão).

3. Antiinflamatórios Não – Esteroidais (NSAID’s)

Os AINE’s estão entre os fármacos mais utilizados em todo mundo, e são de grande importância
para a Odontologia. Trata-se de ácidos fracos, o que facilita a sua absorção frente o pH estomacal. Podem
ser seletivos para COX-2, não seletivos e seletivos. Suas ações farmacológicas são as seguintes:

 Antiinflamatória: são capazes de modificar a reação inflamatória, uma vez que age
sobre isoformas enzima COX (ciclooxigenase);
 Analgésica: reduzem certos tipos de dores, especialmente as relacionadas a inflamação.
 Antipirética: é capaz de reduzir temperatura corporal patogênica (ex: febre).

O principal mecanismo de ação dessas drogas não esteróides, é a inibição das enzimas COX para
o ácido araquidônico, o que resulta na não produção de prostaglandinas e tromboxanos (compostos
extremamente importantes na a reação inflamatória). Há duas principais enzimas dessa classe, a COX-1 e
a COX-2. A COX-1 é produzida pelas plaquetas e está envolvida principalmente na manutenção e
homeostase dos tecidos, sendo presente em condições fisiológicas no organismo e que é responsável, por
exemplo, pela produção de tromboxano (um importante agente de agregação plaquetária), além de
promover a citoproteção da mucosa gástrica e a autorregulação do fluxo sanguíneo renal. Já a COX-2, é
induzida nas células inflamatórias quando são ativadas sendo importante nesse processo o fator de
necrose tumoral (TNF)-α, a Interleucina, etc. A COX-2 é responsável, portanto, pela produção de
mediadores prostanóides na inflamação.

A. Farmacodinâmica dos AINE’s

As isoformas da COX atuam em duas fases: a primeira denominada dioxigenase, constitui-se na


adição de duas moléculas de oxigênio, uma no C11 e outra no C15, do ácido araquidônico o que gera um
composto extremamente instável, a segunda denominada peroxidase, promove a adição de uma hidroxila
em C15, fazendo com que agora o composto possa sofrer a ação de outras enzimas para que por fim, seja
transformado em outros compostos prostanóides.

A principal forma de ação dos antiinflamatórios não esteroides se dá por meio da inibição da
oxidação do ácido araquidônico pela COX. Os AINE’s atuam normalmente, inibindo a fase dioxigenase,
sendo em geral inibidores reversíveis, salvo exceção da Aspirina (que será discutida mais adiante). Para
inibir a COX, os antiinflamatórios não esteroidais entram no canal hidrofóbico dessa enzima e impedem
que o ácido araquidônico entre no domínio catalítico dessa enzima.

Outro fator importante, é que há uma diferença entre a estrutura da COX-1 e da estrutura da
COX-2. A COX-1 possui no seu domínio ativo o aminoácido Isoleucina, já a COX-2 possui a Valina. Tal
fato faz com que o bolso lateral da COX-2 seja bastante volumoso, em relação ao da Cox-1, e é
justamente baseado nessa diferença, que muitos laboratórios conseguem elaborar AINE’s seletivos para
COX-2, uma vez que drogas maiores só conseguem entrar no sítio ativo dessa enzima, já que são muito
grandes para a COX-1.

B. Ação Farmacológica

 Efeito Antipirético

O hipotálamo é o centro regulador da temperatura corporal. O AINE’s agem impedindo a formação de


prostaglandinas no hipotálamo. Quando há um processo inflamatório instalado, há liberação de agentes
pirogênicos que estimulam a produção de PGE no hipotálamo, o que eleva a temperatura corporal.

 Efeito Analgésico

Os AINE’s são eficazes contra dores leves a moderadas e são de grande importância para a Odontologia.
No caso de inflamações neurogênicas, esses fármacos atuam diminuindo a produção de prostaglandinas
que sensibilizam os nocioceptores e potencializam o efeito de mediadores da dor, como por exemplo, a
Bradicinina.

 Efeito Antiinflamatório

Como os AINE’s atuam diretamente na inibição da produção de prostaglandinas, eles vão levar a uma
diminuição dos sinais e sintomas da reação inflamatória, tais como vasodilatação e consequentemente
edema, dor, etc. Porém, esses fármacos não são capazes de diminuir a migração de leucócitos, não
impedem a liberação de enzimas lisossômicas, entre outros.

3. Efeitos Adversos

Normalmente, os efeitos adversos desses fármacos se correlacionam como o bloqueio da COX-1, agindo
principalmente:

 Efeitos Adversos no sistema circulatório

A COX-1 é produzida pelas plaquetas, e tem a habilidade de transformar o ácido araquidônico em


tromboxano, um mediador capaz de promover a agregação plaquetária. Como alguns fármacos AINE’s
são capazes de inibi-la, não haverá a produção de tromboxano e consequentemente a agregação
plaquetária estará prejudicada, o que pode ocasionar doenças como tromboses, derrames, infartos, etc.

 Efeitos gastrointestinais
A COX-1 também produz prostaglandinas responsáveis pela citoproteção gástrica, inibição da secreção de
ácido e ainda promovem a contração da musculatura lisa. Com a inibição dessa enzima, essas
prostaglandinas não serão sintetizadas o que levará a problemas de irritação da mucosa gástrica (uma vez
que essa secreção não será mais inibida) além da diminuição de sua citoproteção, o que é extremamente
perigoso para pessoas com problemas de úlcera por exemplo. Ocorrerá também, relaxamento da
musculatura gástrica, gerando diarreia, etc.

 Efeitos renais

Como a síntese de PGE2 e PGI2 não ocorrem, a vasodilatação compensatória que ocorre frente a ação da
angiotensina II por exemplo, também não acontece o que gera aumento da pressão arterial, danos aos
capilares renais, um sistema de filtração deficiente, etc.

Obs.: Aspirina- conhecida também como ácido acetil salicílico, encontra-se predominantemente
protonada no pH estomacal o que facilita sua passagem pela mucosa gástrica e posterior absorção no íleo.
Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível COX-2, por meio da acetilização do domínio
ativo da enzima. Não deve ser indicada para pós-operatório de cirurgias odontológicas.
Paracetamol- é tratado como uma anomalia dos AINE’s. Isso porque, ainda que tenha excelentes
atividades analgésica e antipirética, possui fraca atividade anti-inflamatória e não causa efeitos gástricos
indesejados.
Coxibes- é um AINE’s seletivo para COX-2.

4. Antiinflamatórios Esteroidais (SAID’s) - Glicocorticóides

Os SAID’s são fármacos que agem no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Quando o cortéx recebe
aferências do meio externo percebendo que há alguma alteração, ele se comunica com o hipotálamo,
estimulando-o, que libera então o CRF (fator liberador de corticotrofina) que atua na adenohipófise. Essa
glândula estimulada pelo CRF, permite a produção e liberação do ACTH (hormônio adenocorticotrófico)
na corrente sanguínea. Esse hormônio chega então ao córtex da adrenal e lá, estimula a produção do
cortisol, que em seguida é lançado na corrente sanguínea e migra no sentido das células alvo. O aumento
da concentração de cortisol plasmático, controla negativamente sua produção (feed back negativo).

A. Farmacodinâmica dos SAID’s

Os glicorticóides são derivados do colesterol, tendo, portanto grande facilidade para atravessar a
membrana lipídica das células. Ao entrar no interior dessas células, ele se ligará a receptores específicos
esse complexo (glicocorticoide-receptor) irá modificar a transcrição gênica e assim, irá inibir a produção
de proteínas inflamatórias tais como diversas interleucinas (IL), TNF-α, interferon γ, moléculas de
adesão, anticorpos, etc. Além disso, agem nas histonas. Nas células inflamatórias (neutrófilos,
macrófagos, etc.) se ligam ainda a outro receptor específico fazendo como esse perda sua função, dessa
forma não haverá a liberação de fatores inflamatórios. Além disso, são capazes de inibir o gene
responsável pela produção da COX-2. Dessa forma, tromboxanos, prostaglandinas e a bradicinina não
serão sintetizadas. Isso resulta no processo da imunossupressão , além da ação anti-inflamatória.

Por terem que agir no DNA, o efeito desses fármacos é demorado uma vez que compreende
complexos fenômenos. Além disso, não atuam diretamente na dor, não sendo indicados como analgésicos.
Como são imunossupressores, jamais devem ser utilizados sozinhos no tratamento da inflamação já que o
organismo fica muito vulnerável a ação de agentes oportunistas.

B. Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais vão depender do tempo de uso, da indicação inadequada, etc. Mas o mais
comum é a atrofia da adrenal. A liberação de cortisol é controlada por meio de feed back
negativo. Quando se faz uso desses glicocorticoides durante tempo prolongado, a hipófise
receberá sinais constantemente de que há altas concentrações de cortisol no plasma, diminuindo
cada vez mais a produção desse hormônio. Quando o individuo parar de tomar o remédio, poderá
até não voltar a produzir mais esse hormônio, podendo inclusive vir a óbito.