TUMORES DEL ESTOMAGO

Definición
Tumor epitelial maligno de la mucosa estomacal con diferenciación
glandular. Su etiología es multifactorial; lo más común es que se desarrolle
después de un largo período de gastritis atrófica.

Epidemiología
Distribución geográfica
El cáncer gástrico fue el segundo cáncer más común en el mundo en 1990, con
un estimado de 800,000 nuevos casos y 650,000 muertes por año; 60% de ellos
ocurrieron en países en desarrollo.
Las áreas con las tasas de incidencia más altas (> 40 / 100,000 en los hombres)
se encuentran en Asia Oriental, las regiones andinas de América del Sur y
Europa del Este. Las tasas bajas (<15 / 100,000) se encuentran en América del
Norte, el norte de Europa y la mayoría de los países en África y en el sudeste de
Asia. Hay aproximadamente una diferencia de 20 veces en las tasas de
incidencia cuando se comparan las tasas en Japón con las de algunas
poblaciones blancas de los EE. UU. Y las de algunos países africanos. El
predominio del tipo de adenocarcinoma intestinal ocurre en áreas de alto riesgo,
mientras que el tipo difuso es relativamente más común en áreas de bajo riesgo.

Tendencias de tiempo
En las últimas décadas se ha observado una disminución constante en las tasas
de incidencia y mortalidad del carcinoma gástrico en todo el mundo, pero el
número absoluto de nuevos casos por año está aumentando principalmente
debido al envejecimiento de la población. El análisis de las tendencias
temporales por tipos histológicos indica que la disminución de la incidencia es el
resultado de una disminución en el tipo intestinal de carcinoma.

Distribución por edad y sexo

El carcinoma gástrico es extremadamente raro debajo de la edad de 30; a partir
de entonces, aumenta rápidamente y de manera constante para alcanzar las
tasas más altas en los grupos de mayor edad, tanto en hombres como en
mujeres. El tipo intestinal aumenta más rápido con la edad que el tipo difuso; es
más frecuente en hombres que en mujeres.
El carcinoma difuso tiende a afectar a individuos más jóvenes, principalmente
mujeres; frecuentemente tiene características hereditarias, tal vez modulada por
influencias ambientales.

Etiología
Dieta
Los estudios epidemiológicos en diferentes poblaciones muestran que la
asociación más consistente es la dieta. Esto es especialmente cierto para los
carcinomas de tipo intestinal. Una ingesta adecuada de frutas y verduras frescas
disminuye el riesgo, debido a sus efectos antioxidantes. El ácido ascórbico,
carotenoides, folatos y tocoferoles se consideran ingredientes activos. El
consumo de sal se asocia fuertemente con el riesgo de carcinoma gástrico y sus
lesiones precursoras.
Otros alimentos asociados con alto riesgo en algunas poblaciones incluyen
carnes o pescados ahumados o curados, verduras encurtidas y chiles.
El alcohol, el tabaco y la exposición ocupacional a nitrosaminas y polvos
inorgánicos se han estudiado en varias poblaciones, pero los resultados han sido
inconsistentes.

Reflujo biliar
El riesgo de carcinoma gástrico aumenta 5-10 años después de la cirugía
gástrica, especialmente cuando se realizó la operación Bilroth II, que aumenta el
reflujo biliar.

Infección por Helicobacter pylori

El desarrollo más importante en la epidemiología del adenocarcinoma es el
reconocimiento de su asociación con la infección por Helicobacter pylori. La
fuerte evidencia epidemiológica provino de tres estudios de cohorte prospectivos
independientes que informaron un riesgo significativamente mayor en sujetos
que 10 o más años antes del diagnóstico de cáncer tenían anti-H. anticuerpos
pylori, demostrables en muestras de suero almacenadas. A nivel patológico, se
ha demostrado que H. pylori induce los cambios fenotípicos que conducen hasta
el desarrollo de adenocarcinoma (es decir, atrofia de la mucosa, metaplasia
intestinal y displasia) tanto en humanos como en animales de experimentación.
Un proceso precanceroso prolongado, que dura décadas, precede a la mayoría
de los cánceres gástricos. Incluye los siguientes pasos secuenciales: gastritis
crónica, atrofia multifocal, metaplasia intestinal y neoplasia intraepitelial. La
gastritis y la atrofia alteran la secreción de ácido gástrico, elevando el pH
gástrico, cambiando la flora y permitiendo que las bacterias anaeróbicas
colonicen el estómago. Estas bacterias producen reductasas activas que
transforman el nitrato de los alimentos en nitrito, una molécula activa capaz de
reaccionar con aminas, amidas y ureas para producir compuestos N-nitrosos
cancerígenos.
H. pylori actúa como un patógeno gástrico y es importante en varios pasos en la
cascada carcinogénica. H. pylori es la causa más frecuente de gastritis
crónica. Disminuye la secreción de ácido pepsina e interfiere con las funciones
antioxidantes al disminuir las concentraciones de ácido ascórbico (AA)
intragástrico. Los organismos predominantemente ocurren en la capa de moco
que recubre el epitelio gástrico normal. Están ausentes en áreas que cubren la
metaplasia intestinal donde se origina la neoplasia.
Por lo tanto, las influencias carcinogénicas de H. pylori se ejercen a distancia, a
través de productos bacterianos solubles o la respuesta inflamatoria generada
por la infección.
Genoma de H. pylori. H. pylori es genéticamente heterogéneo, y todas las cepas
pueden no jugar el mismo papel en el desarrollo de malignidad. Las cepas que
contienen un grupo de genes denominado isla de patogenicidad, inducen un
mayor grado de inflamación que las cepas que carecen de estos genes. El
mecanismo implica la producción epitelial de interleucina 8 a través de una vía
de factor nuclear KappaB . Existe una asociación entre una infección con una
cepa positiva de H. pylori y el desarrollo de carcinoma gástrico.
La determinación de la secuencia de ADN completa de dos cepas de H. pylori
ha demostrado que otras "islas" similares también están presentes en el genoma
de H. pylori. Se están realizando investigaciones para determinar si los genes
específicos de la cepa localizados en una de estas islas nombran la zona de
plasticidad, o fuera del resto del cromosoma, podría estar asociado con la
carcinogénesis gástrica. H. pylori también puede producir una citotoxina
vacuolizante llamada VacA . Esta citotoxina, responsable del daño de las células
epiteliales, también se asocia con la carcinogénesis gástrica.
.
Excesiva proliferación celular.
Replicación celular un requisito de carcinogénesis, potencia acción de los
carcinógenos dirigidos ADN. Cuanto mayor sea la tasa de replicación, el mayor
es la posibilidad de que los errores de replicación volverse fijo y expresado en
posteriores generaciones de células Espontáneo mutaciones conducen a
neoplasias posteriores transformación, pero si son o no causa epidemia
aumenta en cáncer las tasas son discutibles. Este último es mejor explicado por
la presencia de carcinógenos endógenos. La proliferación es mayor en H. pylori
infectada que en no infectada estómagos; declina significativamente después de
la erradicación de la infección apoyando la influencia mitogénica de H. pylori en
el epitelio gástrico. Amoníaco, una sustancia que estimula la replicación
celular, es abundantemente liberado por la potente ureasa actividad de H. pylori
en la inmediata proximidad del epitelio gástrico.

Estrés oxidativo.
La gastritis está asociada con una mayor producción de oxidantes y productos
intermedios de nitrógeno reactivos, incluido el óxido nítrico (NO). Hay
un aumento de la expresión de las inducibles isoformas de óxido nítrico sintasa
en la gastritis. Esta isoforma causa continuas producciones de grandes
cantidades de NO. NO también puede ser generado en el estómago luz de
fuentes no enzimáticas. La acidificación de nitrito a NO produce el Trióxido de
dinitrógeno, especie de nitrógeno reactivo (N2O3), un
potente agente nitrosante eso forma nitrosotioles y nitrosaminas.
Compuestos nitrosados son reconocidos carcinógenos gástricos en
el experimental ajuste.

Interferencia con funciones antioxidantes.

El ácido ascórbico (AA), un antioxidante, es activamente transportado desde la
sangre al lumen gástrico por mecanismos desconocidos. Su supuesto papel
anticancerígeno es por prevenir el daño oxidativo del ADN. H. pylori las personas
infectadas tienen menor Concentraciones intragástricas de AA que no
infectadas asignaturas. Después del tratamiento con H.pylori , las
concentraciones de AA intragástrico aumentan a niveles similares a los de las
personas no infectadas.

Localización
El sitio más frecuente de cáncer de estómago es el estómago distal, es decir,
la región antropilórica. Los carcinomas en el cuerpo o el cuerpo del estomacal se
localizan típicamente a lo largo de la curvatura mayor o menor.

Características clínicas
Síntomas y signos
El cáncer gástrico precoz a menudo no causa síntomas, aunque hasta el 50%
de los pacientes puede tener molestias gastrointestinales inespecíficas como la
dispepsia. Sin embargo, entre los pacientes de países occidentales que tienen
evaluaciones endoscópicas para la dispepsia, el carcinoma gástrico se
encuentra solo en el 1-2% de los casos (principalmente en hombres mayores de
50 años). Los síntomas del carcinoma avanzado incluyen dolor abdominal que
es a menudo persistente y no aliviado al comer. Los tumores ulcerados pueden
causar hemorragia y hematemesis, y los tumores que obstruyen la salida
gástrica pueden causar vómitos. Los síntomas sistémicos como la anorexia y la
pérdida de peso sugieren una enfermedad diseminada.
La falta de síntomas tempranos a menudo retrasa el diagnóstico de cáncer
gástrico. En consecuencia, 80-90% de los pacientes occidentales con cánceres
gástricos presentan al médico con tumores avanzados que tienen tasas de
curación pobres. En Japón, donde el cáncer gástrico es común, el gobierno ha
alentado a la masa cribado de la población adulta para
este tumor. Aproximadamente el 80% de las neoplasias malignas gástricas
detectadas por dichos programas de detección temprana son cánceres
gástricos. Sin embargo, muchas personas no eligen participar en estos
programas de detección y, en consecuencia, solo aproximadamente el 50% de
todos los cánceres gástricos en Japón se diagnostican en una etapa temprana.
Imágenes y endoscopia
La endoscopia es ampliamente considerada como la prueba diagnóstica más
sensible y específica para el cáncer gástrico. Con la endoscopia de alta
resolución, es posible detectar ligeros cambios en el color, el relieve y la
arquitectura de la superficie de la mucosa que sugieren cáncer gástrico
precoz. La detección endoscópica de estas lesiones tempranas se puede
mejorar con cromoendoscopia.
Incluso con estos procedimientos, se puede pasar por alto una cantidad
importante de cánceres gástricos precoces. Los cánceres gástricos se pueden
clasificar endoscópicamente según el patrón de crecimiento. Los patrones I. II
y III de cáncer superficial reflejan la morfología macroscópica del espécimen
operatorio. El riesgo de penetración profunda y multifocal en la submucosa y el
riesgo de la invasión linfática es mayor en tipo IIc, la variante deprimida de tipo
II.
La infiltración de la pared gástrica puede no ser evidente endoscópicamente,
esta lesión puede sospecharse si hay una flexibilidad limitada de la pared
gástrica. El diagnóstico puede requerir biopsias múltiples y enormes.
Macroscopia
La displasia puede presentarse como una lesión plana (difícil de detectar en la
endoscopia convencional, pero aparente en la endoscopia con tinción de
colorante) o crecimiento polipoide, las apariencias intermedias entre ellas
incluyen una mucosa deprimida o rojiza o descolorida. El tipo macroscópico de
carcinoma gástrico temprano se clasifica utilizando criterios similares a aquellos
en la endoscopia. La apariencia macroscópica del carcinoma avanzado forma la
base de la clasificación de Borrmann (figura 3.06).

Los tipos de ulceración II o III son comunes. Los tumores difusos

(infiltrantes) (tipo IV) se diseminan superficialmente en la mucosa y la
submucosa, produciendo lesiones planas tipo placa, con o sin ulceraciones
superficiales.
Con extensa infiltración, una linitis plastica o resultados de estómago 'botella de
cuero'. Los adenocarcinomas mucinosos aparecen gelatinosos con una
superficie de corte reluciente.
Propagación del tumor y estadificación
Carcinomas gástricos diseminados por extensión directa, metástasis o
diseminación peritoneal.
La extensión directa del tumor involucra órganos adyacentes. Los tumores
que invaden el duodeno suelen ser del tipo difuso y la frecuencia de invasión
serosa, linfática y vascular y metástasis ganglionares en estas lesiones es
alta. La invasión duodenal puede ocurrir a través de la submucosa
o subserosa o a través de los linfáticos submucosos. La invasión duodenal
ocurre con más frecuencia de lo esperado en base a un examen
macroscópico. Por lo tanto, los márgenes de resección deben controlarse
mediante consulta intraoperatoria. Los carcinomas intestinales preferentemente
metastatizan hematógenamente al hígado, mientras que los carcinomas difusos
se metastatizan preferentemente a las superficies peritoneales.
Los tumores mixtos exhiben los patrones metastásicos de los tipos intestinal y
difuso. Cuando el carcinoma penetra en la serosa, florecen los implantes
peritoneales. Implicación ovárica masiva bilateral ( Krukenbergtumor ) puede ser
el resultado de diseminación transperitoneal o hematógena .
El principal valor de la disección ganglionar es la detección y eliminación de la
enfermedad metastásica y la estadificación tumoral apropiada. La precisión de
la estadificación patológica es proporcional a la cantidad de ganglios linfáticos
regionales examinados y su ubicación. Cuando solo se evalúan los ganglios
cercanos al tumor, muchos cánceres se clasifican incorrectamente.

Histopatología
Adenocarcinomas gástricos son o bien tumores malignos de las glándulas de
formación de compuestos de tubular, acinar o estructuras papilares, o que
consisten en una mezcla compleja de células aisladas y desglosadas con
morfologías variables, a veces en combinación con glandular, trabecular o
estructuras sólidas alveolares. Se han propuesto varios sistemas de
clasificación, incluidos Ming, Carniero y Goseki , pero los más utilizados son los
de la OMS y Lauren.
Clasificación de la OMS
A pesar de su variabilidad histológica, generalmente predomina uno de los
cuatro patrones. El diagnóstico se basa en el patrón histológico predominante.

Adenocarcinomas tubulares
Estos contienen prominentes túbulos dilatados o en forma de ranura y
ramificación que varían en su diámetro; estructuras acinares pueden estar
presentes. Las células tumorales individuales son columnares, cuboidales o
aplanadas por la mucina intraluminal. Las células claras también pueden estar
presentes. El grado de atipia citológica varía de bajo a alto grado. Una variante
pobremente diferenciada a veces se llama carcinoma sólido.
Los tumores con un estroma linfoide prominente a veces se llaman carcinomas
medulares o carcinomas con estroma linfoide. El grado de desmoplasia varía y
puede ser conspicuo.

Adenocarcinomas papilares
Estos son carcinomas exofíticos bien diferenciados con procesos alargados en
forma de dedo, revestidos por células cilíndricas o cúbicas sostenidas por
núcleos de tejido conectivo fibrovascular. Las celdas tienden a mantener su
polaridad. Algunos tumores muestran diferenciación tubular. Rara vez, una
arquitectura micropapilar está presente. El grado de atipia celular y el índice
mitótico varían; puede haber atipia nuclear severa.
El borde tumoral invasor generalmente está claramente delimitado de las
estructuras circundantes; el tumor puede estar infiltrado por células inflamatorias
agudas y crónicas.

Adenocarcinomas mucinosos
Por definición,> 50% del tumor contiene reservorios mucinosos
extracelulares. Los dos patrones de crecimiento principales son glándulas
revestidas por un epitelio secretor mucoso columnar junto con mucina
intersticial y cadenas o grupos celulares irregulares que flotan libremente en
lagos mucinosos. También puede haber mucina en
el estroma interglandular. Las células de anillo de sello dispersas, cuando están
presentes, no dominan la imagen histológica. La clasificación de
adenocarcinomas mucinosos no es confiable en tumores que contienen solo
unas pocas células. El término "productor de mucina" no es sinónimo de
mucinoso en este contexto.

Carcinomas de células de anillo de sello

Más del 50% del tumor consiste en grupos aislados o pequeños de células
malignas que contienen mucina intracitoplásmica. Superficialmente, las células
se encuentran dispersas en la lámina propia, ampliando las distancias entre las
fosas y las glándulas. Las células tumorales tienen cinco morfologías: los
núcleos empujan contra las membranas celulares creando una apariencia
clásica de anillo de sello gracias a un citoplasma expandido, globoide y
ópticamente claro. Estos contienen mucina ácida y se tiñen con azul de Alcian a
pH 2,5; otros carcinomas difusos contienen células con núcleos centrales que se
parecen a los histiocitos, y muestran poca o ninguna actividad mitótica; células
pequeñas, profundamente eosinófilas con gránulos citoplasmáticos prominentes
pero diminutos que contienen mucina neutra; células pequeñas con poca o
ninguna mucina, y células anaplásicas con poca o ninguna mucina.
Estos tipos de células se entremezclan con uno otro y
constituyen tumor variable dimensiones. Los tumores de células de anillo de
sello pueden también forma lacy o trabecular glandular trabecular patrones y
pueden mostrar undisposición zonal o sólida.
Los carcinomas de células de anillo de sello son infiltrativos; la cantidad de
células malignas es comparativamente pequeño y desmoplasia puede ser
prominente Manchas especiales, incluyendo manchas de mucina (PAS,
mucicarmine,o azul de Alcian ) o inmunohistoquímico tinción con anticuerpos
a citoqueratina, ayuda a detectar escasamente dispersa células tumorales en el
estroma. Citoqueratina inmunotindos detectan un mayor porcentaje de células
neoplásicas que manchas de mucina. Varias condiciones imitan carcinoma de
células de anillo de sello que incluye linfoma de anillo de sello, lámina
propia mucífagos, xantomas y desprendidos o células moribundas asociadas
con gastritis.
Clasificación Laurén
La clasificación de Lauren tiene probado útil en la evaluación del natural historial
de carcinoma gástrico, especialmente con respecto a su asociación con el medio
ambiente factores, tendencias de incidencia y sus precursores. Las lesiones se
clasifican en uno de los dos principales tipos: intestinal o difuso. Tumores que
contienen aproximadamente cantidades iguales de intestinal y difusa los
componentes se llaman carcinomas mixtos. Carcinomas demasiado
indiferenciados para encajar perfectamente en cualquier categoría se colocan en
la categoría indeterminada.

Carcinomas intestinales
Estos forman glándulas reconocibles que van desde bien diferenciado a
moderadamente tumores diferenciados, a veces con tumor pobremente
diferenciado en el Margen de avance. Ellos típicamente surgen en un fondo de
metaplasia intestinal. El fenotipo mucinoso de estos cánceres es intestinal,
gástrico y gastrointestinal.

Carcinomas difusos
Consisten en células pobremente cohesivas difusamente infiltrándose en la
pared gástrica con poca o ninguna formación de glándulas. Las células suelen
aparecer redondas y pequeñas, dispuestas como células individuales o
agrupadas en formaciones abortivas, similares a glándulas de encaje o
reticulares. Estos tumores se parecen a los clasificados como tumores
de células de anillo de sello en la clasificación de la OMS. La tasa mitótica es
menor en los carcinomas difusos que en los tumores intestinales. Pequeñas
cantidades de mucina intersticial pueden estar presentes. La desmoplasia es
más pronunciada y la inflamación asociada es menos evidente en los cánceres
difusos que en los carcinomas intestinales.

Raras variantes
Existen otros carcinomas que no forman parte integrante de las clasificaciones
de Lauren o de la OMS.
Carcinoma adenoescamoso
Esta lesión combina un adenocarcinoma y un carcinoma de células
escamosas; ni prevalece cuantitativamente. Las transiciones existen entre
ambos componentes. Un tumor con un límite claro entre los dos componentes
pueden representar un tumor de colisión. Los tumores que contienen focos
discretos de metaplasia escamosa de apariencia benigna se denominan
adenocarcinomas con diferenciación escamosa (sinónimo de adenoacantoma).

Carcinoma de células escamosas

Los carcinomas de células escamosas puros se desarrollan raramente en el
estómago; se parecen a los carcinomas de células escamosas que surgen en
otras partes del cuerpo.

Carcinoma indiferenciado
Estas lesiones carecen de características diferenciadas más allá de un fenotipo
epitelial (por ejemplo, expresión de citoqueratina). Ellos caen en el grupo
indeterminado de Lauren.
Otros tumores raros incluyen adenocarcinomacarcinoide mixto
( carcinoma exocrineendocrino mixto ), carcinoma de células pequeñas,
carcinoma de células parietales, coriocarcinoma, tumor del seno
endodérmico , carcinoma embrionariol, richadenocarcinoma de células de
Paneth y adenocarcinoma hepatoide.

Cáncer gástrico temprano

El cáncer gástrico precoz (CEG) es un carcinoma limitado a la mucosa o la
mucosa y la submucosa, independientemente del estado ganglionar. Los países
en los que se analizan los pacientes asintomáticos tienen una alta incidencia de
EGC que van del 30-50%, en contraste con una fracción menor del 16-24% en
los países occidentales. El seguimiento de las lesiones displásicas parece
aumentar la prevalencia de EGC. La rentabilidad de este enfoque integrado
de endoscopia / biopsia aún no se ha evaluado. Histológicamente, la mayoría de
los subtipos de carcinoma se producen en EGC en formas puras o mixtas. Los
carcinomas elevados con patrones papilares, granulares o nodulares y
de color rojo son con mayor frecuencia tumores bien o moderadamente
diferenciados, tubulares o papilares con características intestinales; A veces, un
adenoma preexistente es reconocible. Los carcinomas planos, deprimidos y
poco diferenciados pueden contener islas mucosas residuales o
regenerativas. Las lesiones ulceradas son cánceres intestinales o difusos.

REACCIONES ESTROMALES

Las cuatro respuestas del estroma común a carcinoma gástrico están marcadas:
desmoplasia, infiltrado linfocitario, eosinofilia estromal y una respuesta
granulomatosa. La reacción granulomatosa se caracteriza por la presencia de
granulomas pequeños y confluentes de pequeño sarcoide como granulomas, a
menudo acompañado por un infiltrado de células mononucleares
moderadamente intenso. La respuesta linfoide se asocia con una supervivencia
mejorada.

CLASIFICACIÓN:

 Bien diferenciado: Un adenocarcinoma con glándulas bien formadas, a

menudo parecido al epitelio intestinal metaplásico.
 Moderadamente diferenciado: Un intermedio entre el bien diferenciados y
pobremente diferenciado adenocarcinoma.
 Pobremente diferenciado: Un adenocarcinoma compuesto por glándulas
muy irregulares que son reconocidos con dificultad, o células individuales
que permanecen aisladas o están dispuestas en grupos pequeños o
grandes con secreciones de mucina o estructuras acinares. También
pueden ser clasificados como de bajo grado (bien y moderadamente
diferenciado) o de alto grado (pobremente diferenciado). Tenga en cuenta
que este sistema de clasificación se aplica principalmente a los
carcinomas tubulares. Otros tipos de carcinoma gástrico no están
clasificados.
LESIONES PRECURSORAS

Gastritis y metaplasia intestinal

Gastritis atrófica crónica y metaplasia intestinal comúnmente preceden y / o

acompañan tipo intestinal adenocarcinoma, particularmente en zonas de alta
incidencia. H. pylori asociada es la lesión precursora gástrico más común.

Sin embargo, la gastritis autoinmune también se asocia con un mayor riesgo de

carcinoma. Si la gastritis persiste, se produce atrofia gástrica seguido de
metaplasia intestinal, comenzando una serie de cambios que pueden resultar en
neoplasia, especialmente de los cánceres de tipo intestinal. Por el contrario, los
canceres gástricos difusos a menudo surgen en un estómago que carece de
gastritis atrófica con metaplasia intestinal.

Hay dos tipos principales de metaplasia intestinal: 'completo' (también

designados como 'pequeño tipo intestinal' o tipo I), e 'incompleta' (tipos II y III).
Diferentes patrones de expresión de mucina caracterizan las metaplasias:
demostraciones completas de disminución de la expresión “gástrica”, mucinas y
la expresión de MUC2, una mucina intestinal (MUC1, MUC5AC y MUC6). En la
metaplasia intestinal incompleta, las mucinas “gástricas” se coexpresan con
mucina MUC2. Estos resultados muestran que la metaplasia intestinal
incompleta tiene un fenotipo mixto gástrico e intestinal que refleja un programa
de diferenciación aberrante que no reproduce ningún fenotipo epitelial
gastrointestinal adulto normal.

Neoplasia intraepitelial.

 Neoplasia intraepitelial (displasia)

Surge ya sea en la gástrica nativa o en el epitelio gástrico intestinalizado.
El adenoma de la glándula pilórica es una forma de neoplasia intraepitelial
que se origina en la mucosa nativa. En la teoría de múltiples etapas de
oncogénesis gástrica, la neoplasia intraepitelial se encuentra entre las
lesiones de metaplasia atrófica y cáncer invasivo. Los problemas
asociados con el diagnóstico de neoplasia intraepitelial gástricas incluyen
la distinción de los cambios reactivos o Regenerativa asociados con activo
la inflamación, y la distinción entre intraepitelial y el carcinoma invasivo.
 Varias propuestas se han hecho para la terminología del espectro
morfológico de las lesiones que se encuentran entre los cambios no
neoplásicas y cáncer invasivo temprano, incluyendo la reciente
clasificación internacional de Padua.
 Indefinida de neoplasia intraepitelial
A veces, surgen dudas en cuanto a si una lesión es neoplásica o no
neoplásica (es decir, reactivo o regenerativa), particularmente en
pequeñas biopsias. En tales casos, el dilema se suele resolver mediante
la reducción de los niveles más profundos del bloqueo, mediante la
obtención de adición a biopsias, o después de la eliminación de las
posibles fuentes de la hiperproliferación celular. Una fuente importante de
una lesión potencialmente alarmante es la regeneración asociada con la
lesión inducida por AINES o superficial erosión / ulceración causada por
el ácido gástrico. Casos que carecen de todos los atributos necesarios
para un diagnóstico definitivo de la neoplasia intraepitelial pueden ser
colocados en la categoría 'indefinida de neoplasia intraepitelial'. En la
mucosa gástrica nativo, la hiperproliferación foveolar puede ser indefinida
para la displasia, mostrando estructuras tubulares irregulares y tortuosas
con depleción del moco epitelial, una elevada relación núcleo-citoplasma
y la pérdida de la polaridad celular. Los núcleos grandes, ovalados/
redondos e hipercromáticos se asocian con mitosis prominentes, por lo
general situadas cerca de la zona proliferativa en la región del cuello
mucoso.
En la metaplasia intestinal, las áreas indefinidas para la neoplasia
intraepitelial exhiben un epitelio metaplásico hiperproliferativo. Las
glándulas pueden estar aparecer estrechamente empaquetadas,
revestidas por células con núcleos grandes, hipercromáticos,
redondeados o alargados, ubicados en la base. Los nucléolos son un
hallazgo inconsciente. Las alteraciones cito-arquitectónicas tienden a
disminuir desde la base de las glándulas hasta su porción superficial.
 Neoplasia intraepitelial
Tiene patrones de crecimiento planos, polipoides o ligeramente
deprimidos; el patrón plano puede carecer de cualquier cambio
endoscópicos en convención a la endoscopia, pero muestra un aspecto
 irregular en la endoscopia colorante. En los países occidentales, el
termino adenoma se aplica cuando la proliferación produce una lesión
macroscópica, por lo general discreta, que sobresale. Sin embargo, en
Japón, los adenomas incluyen todos los tipos brutos (es decir, planas,
elevadas y deprimidas). Adenomas gástricos son menos comunes que los
pólipos hiperplásicos; en general, representan aproximadamente el 10%
de los pólipos gástricos. Ellos tienden a surgir en el antro o la parte media
del estómago en las áreas de metaplasia intestinal.
Morfológicamente, los adenomas pueden ser descritos como tubulares (la
más común), tubulovelloso o velloso; estos dos últimos también han sido
llamados papillotubular y papilar. La mayoría presentan un epitelio de tipo
intestinal, pero algunos tienen características foveolares gástricos.
 La neoplasia intraepitelial de bajo grado.
Esta lesión muestra una arquitectura de la mucosa ligeramente
modificada, incluyendo la presencia de estructuras tubulares con brotes y
ramificaciones, envolvente papilar, alargamiento de las criptas con
dentado, y cambios quísticos. Las glándulas están revestidas por células
columnares agrandados con mínima o ninguna mucina. Los núcleos
vesiculares, redondeadas o núcleos ovoides homogéneamente azules
generalmente se pseudoestratifican en la zona de proliferación localizada
en la porción superficial de los túbulos displásicos.
 La neoplasia intraepitelial de alto grado.
Existe una creciente distorsión de la arquitectura glandular con el
hacinamiento y prominente atipia celular. Túbulos pueden ser de forma
irregular, con frecuentes ramificación y plegamientos; no hay invasión del
estroma. la secreción de mucina está ausente o es mínima. Los núcleos
pleomórficos, hipercromáticos, generalmente pseudoestratificados a
menudo tienen forma de cigarro. Los nucléolos anfifilicos prominentes son
comunes. El aumento de la actividad proliferativa está presente en todo el
epitelio.
 La progresión de la neoplasia intraepitelial de carcinoma.
El carcinoma se diagnostica cuando el tumor invade la lámina propia
(carcinoma intramucoso) o a través de la capa muscular de la mucosa.
Algunas biopsias gástricas contienen áreas sugestivas de la verdadera
 invasión (como células aisladas, estructuras parecidas a glándulas o
proyecciones papilares). El término 'sospechoso de invasión' es
apropiado cuando los criterios histológicos para una neoplasia maligna
invasiva son equívocos.
Hasta el 80% de las neoplasias intraepiteliales puede progresar a la
invasión. De hecho, el cáncer invasivo puede estar ya presente en los
pacientes con neoplasias intraepiteliales de alto grado sin masa tumoral
obvia. La extensión de la metaplasia intestinal asociada a la neoplasia
intraepitelial, junto con un fenotipo de secreción sulfomucina de la mucosa
intestinalizada (metaplasia intestinal tipo III), se correlaciona con un mayor
riesgo de desarrollo de carcinoma.

Adenomas.

Los adenomas son lesiones circunscritas, benignas, compuesto de estructuras

tubulares y / o vellosas que muestran una neoplasia intraepitelial. La frecuencia
de transformación maligna depende del tamaño y el grado histológico. Se
produce en aproximadamente 2% de las lesiones de medición <2 cm y en el 40-
50% de las lesiones > 2 cm. Los adenomas planos pueden tener una mayor
tendencia a progresar a carcinoma.

Los pólipos.

 Los pólipos hiperplásicos

Los pólipos hiperplásicos son uno de los pólipos gástricos más comunes.
Son lesiones sésiles o pedunculados, generalmente <2,0 cm de diámetro,
que típicamente surgen en el antro sobre un fondo de gastritis por H.
pylori. Contienen una proliferación de células foveolares superficiales que
recubren fosas alargadas y distorsionadas que se extienden
profundamente en el estroma. Pueden contener glándulas pilóricas, las
células principales y células parietales. La superficie a menudo se
erosiona. En una minoría de casos, carcinoma se desarrolla dentro de los
pólipos en las áreas de metaplasia intestinal y displasia.
 Pólipos de glándulas fúndica
los pólipos de glándulas fúndicas son el pólipo gástrico más común visto
en poblaciones occidentales. Se producen de forma esporádica, sin
 relación con la gastritis por H. pylori. También afectan a los pacientes que
toman inhibidores de la bomba de protones a largo plazo o pacientes con
familiar poliposis adenomatosa (FAP), que pueden tener cientos de
pólipos de glándulas fúndica
Las lesiones consisten en una hiperplasia localizada del compartimiento
epitelial profundo de la mucosa oxíntica, particularmente de las células
mucosas del cuello, con grados variables de dilatación quística. Los
pólipos de glándulas fúndica esporádicos no tienen potencial maligno.
Excepcionalmente, los pacientes con FAP atenuada pueden desarrollar
displasia y carcinoma en sus pólipos de glándulas fúndica.
 síndromes de poliposis
Los pólipos de Peutz-Jeghers, pólipos juveniles y pólipos Cowden
generalmente no se producen de manera espontánea, sino más bien
como parte de síndromes de poliposis hereditarias. En el estómago, los
pólipos de Peutz-Jeghers se caracterizan histológicamente por bandas de
ramificación de músculo liso derivadas de muscularis mucosae, y la
hiperplasia, la elongación y el cambio quístico del epitelio foveolar; los
componentes glandulares más profundo tienden a mostrar atrofia.

Predisposición genética

La mayoría de los carcinomas gástricos ocurren esporádicamente; sólo

alrededor del 8-10% tienen un componente familiar heredado. La agrupación
familiar se produce en 12 a 25% con un patrón de herencia dominante. Los
estudios de casos y controles también sugieren un pequeño pero constante
aumento del riesgo en familiares de primer grado de pacientes con carcinoma
gástrico. El carcinoma gástrico de vez en cuando debuta de forma en las familias
con mutaciones germinales en ATM5, TP53 (síndrome de Li Fraumeni), y
BRCA2. Se ha reportado rasgos de predisposición a carcinoma gástrico de sitio
específicas en varias familias, incluido el de Napoleón.

 Carcinoma gástrico difuso hereditario.

Mutaciones germinales en el gen que codifica la proteína de adhesión
celular E-cadherina (CDH1) conducen a una predisposición autosómico
dominante con el carcinoma gástrico, denominan hereditario difuso
 gástrico. El carcinoma (HDGC) que predispone presenta mutaciones de
la línea germinal CDH1 generalmente resultando en proteínas truncadas
se extienden por todo el gen sin puntos calientes aparentes. HDGC tiene
una edad de inicio que van hacia arriba a partir de 14 años y una
penetrancia de aproximadamente el 70%. Histológicamente, los tumores
HDGC son adenocarcinomas infiltrativos difusos y poco diferenciados con
células signetring ocasionales.
 HNPCC
Los carcinomas gástricos pueden desarrollar como parte del síndrome de
cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC). Son tipos de cáncer
de tipo intestinal, sin una asociación con la infección por H. pylori; más
inestabilidad de microsatélites de exposiciones (MSI) con una tendencia
que es opuesta a la encontrada en los tumores que surgen en pacientes
jóvenes
 Síndromes de poliposis gastrointestinales
Los carcinomas gástricos también se producen en pacientes con
síndromes de poliposis gastrointestinales incluyendo FAP y el síndrome
de Peutz-Jeghers.
En general, el carcinoma gástrico es raro en estos valores, y la
contribución exacta de la poliposis y germinal alteraciones subyacentes
de APC y LKB1 / STK11 al desarrollo del cáncer no está claro.
 grupo sanguíneo A
El fenotipo del grupo sanguíneo A se asocia con carcinomas gástricos. H.
pylori se adhieren al antígeno de grupo sanguíneo Lewisb y éste último
pueden ser un importante factor del huésped que facilita esta infección
crónica y el posterior riesgo de cáncer.

Genética molecular

La pérdida de estudios de heterocigosidad y los análisis de hibridación genómica

comparada (CGH) han identificado varios loci con perdida alélica significativa,
que indican posibles genes supresores de tumores importantes en el carcinoma
gástrico. Los objetivos comunes de pérdida o ganancia incluyen las regiones
cromosómicas 3p, 4, 5q, (30 a 40% en o cerca del locus de APC), 6q, 9p, 17p
(más del 60% en el locus de TP53), 18q (más del 60% en el locus de DDC) y
20q. perdidas de LOH similares a 11p15 ocurren en carcinomas proximales y
distales, sugiriendo vías comunes de desarrollo. La pérdida de un locus en 7q
(D7S95) se asocia con metástasis peritoneal.

La frecuencia de MSI en el carcinoma gástrico esporádica varía de 13% a 44%.

Los tumores MSI + tienden a ser avanzados de cáncer de tipo intestinal. El grado
de inestabilidad de todo el genoma varía con más inestabilidad significativa (por
ejemplo, MSI-H:> 33% loci anormal) que ocurren en sólo el 16% de carcinoma
gástrico, generalmente del tipo intestinal o mixto subcardial, con ganglios
linfáticos menos frecuentes o buque invasión, la infiltración linfoide prominente,
y mejor pronóstico. La pérdida de cualquiera hMLH1 o hMSH2 expresión de la
proteína afecta a todos los casos de MSI-H {654} sugiere la inactivación de
ambos alelos por mecanismos tales como hipermetilación.

Los genes con secuencias de repetición en tándem simples dentro de sus

regiones de codificación que están alterados en los tumores MSI + incluyen el
TGF-β receptor II, BAX, IGFRII, hMSH3, hMSH6, y E2F-4. Un estudio de los
cánceres gástricos que exhiben el fenotipo MSI-H revelan que una mayoría
contienen receptores mutados tipo TGF-β II en un tracto poliadenina. La
alteración de genes de receptores de TGF-β II también se pueden encontrar en
MSI-lesiones.

La pérdida alélica de TP53 se produce en> 60% de los casos y las mutaciones
se identifican en aproximadamente el 30-50% de los casos dependen en el
método de cribado mutacional y tamaños de muestra. Las mutaciones TP53 son
identificables en algunas metaplasias intestinales; la mayoría de las alteraciones
afectan tumores avanzados. TP53 mutaciones en las lesiones gástricas se
asemejan a las observadas en otros tipos de cáncer con un predominio de
transiciones de base, especialmente en los dinucleótidos CpG. Los análisis
inmunohistoquímicos analizan para detectar la sobreexposición de TP53 puede
identificar indirectamente mutaciones TP53, pero no tienen valor pronóstico
consistente en pacientes con carcinoma gástrico. Finalmente, con respecto a
TP53, hay un polimorfismo en el codón 72 que codifica una prolina en lugar de
una arginina que fuertemente asocia con cánceres antrales.
Los carcinomas gástricos esporádicos, especialmente los carcinomas difusos,
exposición reducida o anormal expresión de E-cadherina, y anormalidades
genéticas del gen E-cadherina y sus transcripciones. E-cadherina expresión
reducida se asociados con una menor supervivencia.

E-cadherina alteraciones sitio de empalme produce exón supresión y saltar.

supresiones grandes, que incluyen la pérdida de alelos y mutaciones puntuales
mal sentido también se produce; algunos tumores exhiben alteraciones en
ambos alelos. Somáticas del gen E-cadherina alteraciones también afectan a la
componente difusa de tumores mixtos. Alpha-catenina, que se une al dominio
intracelular de E-cadherina y lo relaciona con elementos del citoesqueleto
basado en actina, muestra reducida expresión inmunohistoquímica en muchos
tumores y se correlaciona con el crecimiento Infiltrativo y pobre diferenciación.
catenina beta también puede ser anormal en el carcinoma gástrico.

Hay evidencia de un locus tumoral supresor en el cromosoma 3p en los

carcinomas gástricos. Esta área codifica el gen FHIT. Los carcinomas gástrica
desarrollar transcripciones anormales, exones eliminado, una mutación somática
en el exón 6 y la pérdida de la expresión de FHIT proteína.

APC mutaciones somáticas, en su mayoría mal sentido de la naturaleza y de

baja frecuencia, afectan a los pacientes japoneses con in situ y la neoplasia
invasiva. Pérdida alélica significativa (30%) en los loci APC sugieren que existe
un gen supresor de tumor importante en la génesis tumoral gástrico cerca. De
hecho, los loci alternativos han sido asignadas a las regiones comúnmente
eliminados en los carcinomas gástricos.

La amplificación y sobreexpresión del gen c-met que codifica un receptor de

tirosina quinasa para el factor de crecimiento de hepatocitos se produce en el
carcinoma gástrico. Otros sistemas de factores de crecimiento y de señales del
receptor que pueden estar implicados incluyen el factor de crecimiento
epidérmico, TGF-alfa, interleucina-1-a, cripto, anfirregulina, derivado de las
plaquetas factor de crecimiento, y K-sam. Amplificación de c-erbB-2, un oncogén
receptor quinasa transmembrana tirosina, se produce en aproximadamente el
10% de las lesiones y asociados de sobreexpresión con un mal pronóstico {375}.
La actividad telomerasa ha sido detectado por un ensayo basado en PCR con
frecuencia en las últimas etapas de los tumores de gástricos y observado que se
asocia con un mal pronóstico.

El pronóstico y los factores predictivos

Cáncer gástrico precoz

A principios de los cánceres gástricos, las lesiones pequeñas de la mucosa (<4

cm), superficial (> 4 cm) y Pen B lesiones tienen una baja incidencia de invasión
de vasos y metástasis de ganglios linfáticos y un buen pronóstico después de la
cirugía (aproximadamente el 90% de los pacientes sobrevivir 10 años). En con-
contraste, las lesiones penetrantes del Pen A, se caracterizan por una incidencia
relativamente alta de invasión de vasos y la metástasis de los ganglios linfáticos
y un pobre pronóstico después de la cirugía (64,8% de 5-año supervivencia).

Cáncer gástrico avanzado

Puesta en escena. El sistema de estadificación TNM para el cáncer gástrico es

ampliamente utilizado y proporciona información pronóstica importante. La
invasión linfática y vascular conlleva un mal pronóstico y con frecuencia se ve en
casos avanzados. estado de los ganglios linfáticos, que es parte del sistema
TNM, es también un indicador de pronóstico importante. La quinta edición de la
Clasificación TNM de la UICC de tumores malignos y el Manual AJCC para la
estadificación del cáncer publicado en 1997, tiene un número de base esquema
de clasificación para la presentación de informes afectación ganglionar en el
cáncer gástrico.

Roder et al, han publicado recientemente datos que respaldan el valor de este
sistema de informes. Estos autores encontraron que para los pacientes con
afectación ganglionar en 1-6 ganglios linfáticos (pN1), el sur- 5 años.

La tasa de supervivencia fue del 44% en comparación con una tasa de

supervivencia de 30% en pacientes con 7-15 ganglios linfáticos afectados por el
tumor (pN2). Los pacientes con más de 15 ganglios linfáticos implicados por
tumor metastásico (pN3) tuvieron una supervivencia peor aún 5-años de 11%.
carcinoma gástrico con invasión evidente más allá del anillo pilórico, aquellos
con invasión hasta el anillo pilórico, y los que no tienen evidencia de invasión
duodenal tienen tasas de supervivencia a los 5 años del 8%, 22% y 58%,
respectivamente. Los pacientes con cánceres T1 limitados a la mucosa y
submucosa tienen un periodo de 5 años de supervivencia de aproximadamente
el 95%. Los tumores que invaden la muscular propia tienen una supervivencia
del 60-80% a los 5 años, mientras que los tumores que invaden la subserosa
tienen un 50% de supervivencia a los 5 años. Por desgracia, la mayoría de los
pacientes con carcinoma avanzado ya tienen metástasis en los ganglios
linfáticos en el momento del diagnóstico.

Las características histológicas. El valor del tipo del tipo histológico del tumor
para predecir el pronóstico del tumoral es más controvertido. Esto se refiere en
parte al esquema de clasificación que se utiliza para diagnosticar los canceres.
Usando la clasificación de Lauren, algunos creen que las lesiones difusas en
generalmente tienen un pronóstico peor que los carcinomas intestinales. El
pronóstico es particularmente grave en niños y adultos jóvenes, en los que el
diagnóstico a menudo se retrasa y es probable que encaja en la categoría de
CGDH. Sin embargo, otros no han encontrado la clasificación de Lauren para
predecir el pronóstico. Un estudio encontró que sólo la clasificación Goseki
añadió información pronóstica adicional a la etapa TNM. 5 años de supervivencia
de los pacientes con moco ricos (Goseki II y IV) tumores T3 fue
significativamente peor que la de pacientes con moco pobres (Goseki I y III)
tumores T3 (18% vs 53% p <0,003). Un segundo estudio validados estos
hallazgos. Otro esquema de clasificación para gástrico carcinoma fue propuesto
por Carneiro et al, que también puede tener valor pronóstico.

El reconocimiento del carcinoma mixto puede ser importante ya que los

pacientes que albergan este tipo de carcinoma también pueden tener un mal
resultado.

Algunos pacientes con carcinomas medular con circunscrita, empujando

márgenes de crecimiento y una marcada exposición del estroma reacción
inflamatoria un mejor pronóstico que aquellos con otros tipos de tumores
histológicos. Algunos de estos pacientes están en linajes que tienen HNPCC
MSI-H, una característica asociada con una mejor supervivencia. Sin embargo,
no todos los estudios están de acuerdo en que la respuesta estromal y los
márgenes que empujan predicen un mejor pronóstico.
En resumen, el carcinoma gástrico es una enfermedad heterogénea biológica y
genéticamente, y un modelo de trabajo clara de la génesis tumoral gástrico aún
no se ha formulado. Más tumores parecen estar relacionados con causas
ambientales que genéticas, aunque ambos pueden jugar un papel en casos
individuales. La caracterización de las diversas vías debe permitirse múltiples
oportunidades para diseñar terapias más específicas y, por tanto, más eficaces.

TUMORES ENDOCRINOS DEL ESTÓMAGO

Definición
La mayoría de los tumores endocrinos del estómago son carcinomas de células
enterocromafines (ECL) que no funcionan bien y se originan en la mucosa
oxíntica del cuerpo o del fondo. Se reconocen tres tipos distintos: (1) Tipo I,
asociado con gastritis atrófica crónica autoinmune (A-CAG); (2) tipo II, asociado
con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) y síndrome de Zollinger-Ellison
(ZES); tipo III, esporádico, es decir, no asociado con hipergastrinemia o A-CAG.

Epidemiología
En el pasado, se ha informado que los tumores carcinoides del estómago tienen
una incidencia de 0.002-0.1 por 100.000 habitantes por año y representan el 2-
3% de todos los carcinoides gastrointestinales y el 0.3 por ciento de los tumores
gástricos. Estudios más recientes, sin embargo, basados en técnicas
endoscópicas y una mayor conciencia de tales lesiones, han mostrado una
incidencia mucho más alta de carcinoides gástricos, que ahora pueden
representar el 11-41% de todos los carcinoides gastrointestinales. La incidencia
de carcinoides gástricos es más alta en Japón, donde representan el 30% de
todos los carcinoides gastrointestinales, lo que puede deberse a la alta incidencia
de gastritis atrófica crónica en este país.

Distribución por edad y sexo

Se ha informado que los carcinoides de células ECL gástricas tipo I representan
el 74% de los tumores endocrinos gástricos y se producen con mayor frecuencia
en las mujeres (proporción M: F, 1: 2,5). La edad media en la biopsia es de 63
años (rango 15-88 años). Los carcinoides de células ECL de tipo II representan
el 6% de todos los tumores endocrinos gástricos y no muestran predilección de
género (relación M: F, 1: 1) a una edad promedio de 50 años (rango 28-67 años).
Los carcinoides de células ECL tipo III constituyen el 13% de todos los tumores
endocrinos gástricos y se observan principalmente en pacientes varones
(relación M: F, 2,8: 1) a una edad media de 55 años (rango 21-38 años).

El carcinoma de células pequeñas (carcinoma endocrino poco diferenciado)

representa el 6% de los tumores endocrinos gástricos y prevalece en los
hombres (relación M: F, 2: 1) a una edad media de 63 años (rango 41-61 años).
Los tumores de células de gastrina representan menos del 1% de los tumores
endocrinos gástricos y se informan en adultos (rango de edad 55-77).

Etiología
La gastrina tiene un efecto trófico sobre las células ECL tanto en humanos como
en animales experimentales. Los estados hipergastrinémicos, que resultan de la
liberación hormonal no regulada por un gastrinoma o de una respuesta
secundaria de las células G antrales a la aclorhidria, se asocian
sistemáticamente con la hiperplasia de células ECL.

Gastritis atrófica crónica autoinmune (A-CAG)

Esta enfermedad es causada por anticuerpos contra células parietales de la
mucosa oxíntica. Produce gastritis atrófica crónica (con o sin anemia perniciosa)
que conduce a un aumento en la producción de gastrina.

Síndrome de Zollinger-Ellison
Esta enfermedad es el resultado de una hipergastrinemia debida a neoplasmas
productores de gastrina que se localizan preferentemente en el intestino delgado
y el páncreas. La proliferación de células ECL generalmente se limita a lesiones
hiperplásicas de tipo lineal simple.

MEN-1
Este síndrome tumoral hereditario causa una variedad de neoplasmas
endocrinos, incluidos gastrinomas. En pacientes con ZES asociado a MEN-1
(MEN-1 / ZES), las lesiones de células ECL son generalmente de naturaleza
displásica o abiertamente carcinoide. En el síndrome MEN-1, la mutación o
deleción del oncogén supresor MEN-1 en 11q13 puede estar implicada como un
factor patogénico adicional. En A-CAG, la aclorhidria o los cambios asociados a
la mucosa pueden contribuir a la tumorogénesis. Varios factores de crecimiento,
incluyendo el factor de crecimiento transformante-α (TGFα) y el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (FCFb) parecen estar implicados en el
desarrollo y la progresión tumoral, así como en la proliferación estromal y
vascular de carcinoides de células ECL.

Localización
Los carcinoides de células ECL de tipo I, II y III están localizados en la mucosa
del cuerpo del estómago, mientras que los tumores de células G raros se
encuentran en la región antropilórica. Los carcinomas de células pequeñas
prevalecen en el cuerpo / fondo de ojo, pero algunos se localizan en el antro.

Características clínicas
Los tres tipos distintos de carcinoides de células ECL son crecimientos bien
diferenciados, pero con un comportamiento variable y poco predecible.

Macroscopía
Los carcinoides de células ECL de tipo I son múltiples en el 57% de los casos,
generalmente aparecen como pequeños nódulos de color canela o pólipos que
están circunscritos en la mucosa o, más a menudo, en la submucosa. La mayoría
de los tumores (77%) tienen <1 cm de diámetro máximo y el 97% de los tumores
tienen <1,5 cm. La muscularis propia está involucrada solo en una minoría de
casos (7%). Los estómagos con tumores tipo II están agrandados y muestran
una pared gástrica engrosada (0.6-4.5 cm) debido a una gastropatía hipertrófica-
hipersecretora severa y múltiples nódulos mucosales-submucosos que, aunque
son más grandes que los del tipo I, generalmente son más pequeños de 1.5 cm
en tamaño en el 75% de los casos.
Los tumores de células ECL de tipo III suelen ser únicos y en el 33% de los casos
mayores de 2 cm de diámetro. La infiltración de la muscularis propia se encuentra
en el 76% y de la serosa en el 53% de los casos.

Histopatología
La categorización histopatológica de los tumores endocrinos del estómago
descritos aquí es una modificación de la clasificación de la OMS de tumores
endocrinos.

Tumor carcinoide
Un carcinoide se define morfológicamente como una neoplasia bien diferenciada
del sistema endocrino difuso.

Carcinoide de células ECL

La mayoría de los carcinoides de células ECL tipo I y tipo II se caracterizan por
pequeños agregados microlobulillares trabeculares formados por células
regularmente distribuidas, a menudo alineadas (patrón tipo mosaico), con
núcleos monomórficos regulares, generalmente nucléolos aparentes, bastante
abundantes, bastante citoplasma eosinofílico, mitosis casi ausente y
angioinvasión infrecuente.

Los tumores con estas características generalmente se limitan a mucosa o

submucosa y pueden considerarse tumores con comportamiento benigno. La
naturaleza de ECL de los tumores se confirma mediante argirofilia fuerte
mediante técnicas de Grimelius o Sevier Munger e inmunorreactividad positiva
para cromogranina A, en ausencia de reactividad para las pruebas de serotonina
con argentafina o diazonio, y sin inmunorreactividad o solo ocasionalmente para
productos hormonales. Se han detectado subpoblaciones de células menores
que expresan serotonina, gastrina, somatostatina, polipéptido pancreático (PP)
o α-hCG en una minoría de tumores. Algunos tumores de células ECL producen
histamina y 5-hidroxi-triptófano; estas lesiones, cuando hacen metástasis,
pueden producir el síndrome carcinoide 'atípico'.
El transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT-2) es un marcador
adecuado y específico para tumores de células ECL mientras que el análisis
inmunohistoquímico de histamina o histidina descarboxilasa, aunque específico,
es menos adecuado para muestras procesadas rutinariamente. La naturaleza de
las células ECL de los tumores argirófilos se evalúa en última instancia
demostrando gránulos de tipo ECL mediante microscopía electrónica.

Los carcinoides de células ECL esporádicas suelen ser más agresivos que los
asociados con A-CAG o MEN-1. Histopatológicamente, estos tumores muestran
una prevalencia de agregados celulares sólidos y grandes trabéculas,
hacinamiento y distribución irregular de células tumorales redondas y fusiformes,
núcleos vesiculares bastante grandes con nucléolos eosinófilos prominentes o
núcleos hipercromáticos más pequeños con agregados de cromatina irregulares
y pequeños nucléolos, considerable actividad mitótica, a veces con figuras
mitóticas atípicas y escasa necrosis.

Los tumores con estas características histológicas o características de grado 2

muestran una tasa mitótica más alta (media de 9 por 10 HPF), una expresión
frecuente de p53 (60%), un índice de etiquetado Ki67 mayor (más de 1000 por
10 HPF) y más invasión linfática y vascular frecuente que carcinoides de células
ECL bien diferenciadas. Además, los tumores profundamente invasivos se
asocian con metástasis locales y / o distantes en la mayoría de los casos.

Célula CE, carcinoide productor de serotonina

Este es un tumor muy raro en el estómago. Está formado por nidos redondeados
de células tumorales pequeñas estrechamente empaquetadas, a menudo con
empalizada periférica, que recuerda el típico patrón histológico tipo A del
carcinoide de la célula EC de argentafina del intestino medio. Las células
tumorales son argentafinas, intensamente argirófilas y reactivas con
cromogranina A y anticuerpos anti serotonina. El examen con microscopio
electrónico confirma la naturaleza de la célula EC al detectar gránulos
pleomórficos característicos intensamente osmiófilos similares a los de las
células EC gástricas normales.
Tumores de células de gastrina
La mayoría de los tumores de células de gastrina bien diferenciados son
pequeños nódulos submucosos de la mucosa, que se encuentran
incidentalmente en la endoscopia o en una muestra de gastrectomía. Pueden
mostrar un patrón característico trabeculargiriforme delgado o un patrón de nido
sólido. Las células son uniformes con escaso citoplasma y muestran una
inmunorreactividad predominante para la gastrina.

Carcinoma de células pequeñas (neoplasia endocrina mal diferenciada)

Estos son idénticos a los carcinomas de células pequeñas del pulmón.
Corresponden a tumores de grado 3 según Rindi, y son tumores malignos
especialmente agresivos.

El carcinoma neuroendocrino de células grandes es una neoplasia maligna

compuesta de células grandes que tienen patrones de organoides, anidamiento,
trabeculares, en roseta y empalizadas que sugieren diferenciación endocrina, y
en la que la última se puede confirmar mediante inmunohistoquímica y
microscopía electrónica. A diferencia del carcinoma de células pequeñas, el
citoplasma es más abundante, los núcleos son más vesiculares y los nucléolos
son prominentes. Estos tumores no han sido bien descritos en el tracto
gastrointestinal debido a su aparente baja frecuencia.

Carcinomas exocrino-endocrinos mixtos

Estos consisten en células endocrinas neoplásicas que componen más del 30%
de la población total de células tumorales. Son relativamente raros en el
estómago, a pesar de la presencia frecuente de componentes endocrinos
menores dentro del adenocarcinoma ordinario. Por lo general, deben clasificarse
como adenocarcinomas.

Los carcinoides de células ECL que surgen en condiciones hipergastrinémicas

(tipos I y II) se desarrollan a través de una secuencia de hiperplasia-displasia-
neoplasia que ha sido bien documentada en estudios histopatológicos. Las
etapas sucesivas de la hiperplasia se denominan simples, lineales,
micronodulares y adenomatoides. La displasia se caracteriza por células
relativamente atípicas con características de micronódulos que se agrandan o
fusionan, microinvasión o estroma recién formado. Cuando los nódulos
aumentan en tamaño a> 0.5 mm o invaden la submucosa, la lesión se clasifica
como carcinoide. Se ha observado todo el espectro de crecimiento de células
ECL, desde hiperplasia hasta displasia y neoplasia en MEN-1 / ZES y gastritis
atrófica crónica autoinmune (A-CAG). Se ha demostrado una secuencia similar
de lesiones en modelos experimentales de la enfermedad, en su mayoría
basados en la hipergastrinemia secundaria a la inhibición farmacológica de la
secreción ácida en roedores.

Predisposicion genética
Los carcinoides de células ECL son componentes integrales del síndrome MEN-
1. En pacientes con MEN-1 / ZES familiar, los carcinoides gástricos tipo II
aparecen en 13-30% de los casos. Sin embargo, los pacientes con ZES
esporádica rara vez desarrollan carcinoides gástricos a pesar de los niveles
séricos de gastrina, que persisten 10 veces más de lo normal durante un tiempo
prolongado.

Criterios diagnósticos de MEN-1

Este raro trastorno hereditario dominante se caracteriza por el desarrollo
sincrónico o metacrónico de múltiples tumores endocrinos en diferentes órganos
endocrinos en la tercera década de la vida. Las glándulas paratiroides están
involucradas en 90-97%, páncreas endocrino en 30-82%, gastrinomas
duodenales en 25%, adenomas hipofisarios en más del 60% y carcinoides del
intestino anterior (estómago, pulmón, timo) en 5-9% de los casos pueden
aparecer otros tumores denominados no clásicos MEN-1, como lipomas
cutáneos y viscerales, adenomas tiroideos y suprarrenales y angiofibromas
cutáneos.

Gen MEN-1
MEN-1 ha sido mapeado al cromosoma 11q13. Codifica para una proteína
nuclear de 610 aminoácidos, denominada 'menin', cuya función supresora
implica la unión directa a JunD y la inhibición de la transcripción activada de
JunD. La función supresora tumoral del gen se ha propuesto en base a los
resultados de la supresión tumoral combinada y del análisis del pedigrí. Se han
notificado altas tasas de pérdida de heterocigosidad (LOH) en el locus del gen
MEN-1 en tumores clásicos del MEN-1, como neoplasmas pancreáticos,
hipofisarios y paratiroideos endocrinos. Se encontró LOH en 11q13 de
carcinoides gástricos tipo II en 9 de 10 pacientes con MEN-1 investigados.

Estos hallazgos apoyan el concepto de que estos tumores gástricos son

componentes integrales del fenotipo MEN-1, compartiendo con tumores
paratiroideos e islotes la frecuencia más alta de LOH en 11q13. En múltiples
carcinoides del mismo estómago, el tamaño de deleción en el alelo de tipo
salvaje difería de un tumor a otro, lo que sugiere un origen multiclonal. Uno de
los tumores tipo II que muestra LOH en 11q13 estaba en un paciente que no
tenía ZES ni hipergastrinemia, lo que sugiere que la inactivación del gen MEN-1
solo puede causar tumores de células ECL sin requerir el efecto promotor de la
hipergastrinemia.

El papel de MEN-1 en carcinoides gástricos no relacionados con MEN no es más

controvertido. Analizando seis tipos de carcinoides gástricos tipo I, Debelenko et
al. encontraron 11q13 LOH en un tumor, mientras que D'Adda et al. detectó
11q13 LOH en 12 de los 25 casos (48%). Se observaron deleciones grandes en
las regiones 11q13 y 11q14 en dos carcinomas endocrinos mal diferenciados.

Pronóstico y factores predictivos

El pronóstico de los carcinoides es muy variable, desde lesiones benignas de
crecimiento lento hasta tumores malignos con diseminación metastásica
extensa. El comportamiento benigno de los carcinoides de células ECL se asocia
con lo siguiente: tumor confinado a mucosa submucosa, no invasivo, <1 cm de
tamaño, no funciona; ocurriendo en CAG o MEN-1 / ZES. Los tumores asociados
con el tipo I, A-CAG, tienen un pronóstico excelente, al igual que la mayoría de
los tumores tipo II MEN-1 / ZES. El comportamiento agresivo del carcinoide de
células ECL se asocia con lo siguiente: el tumor invade la muscular propia o más
allá, tiene un tamaño> 1 cm, es angioinvasivo, funciona, tiene una alta actividad
mitótica y es esporádica. Metástasis. Las metástasis ganglionares se detectan
en el 5% de los casos de tipo I y el 30% de los de tipo II, mientras que las
metástasis distantes (hepáticas) se encuentran respectivamente en el 2.5% y el
10% de los casos. No se observó muerte relacionada con tumores o solo
excepcional entre pacientes con carcinoide tipo I, mientras que solo 1/10
pacientes murieron de carcinoide tipo II. Por otro lado, metástasis ganglionares
se encuentran en el 71% y metástasis a distancia en el 69% de los pacientes con
tumores tipo III; la muerte del tumor ocurre en el 27% de los pacientes con una
supervivencia media de 28 meses.

Terapia
Los carcinoides tipo I polipoideos <1 cm, menos de 3-5 en número, asociados
con A-CAG pueden extirparse por endoscopia y tener un pronóstico excelente.
Si hay más de 1 cm o más de 3-5 lesiones, se recomienda la antrectomía y la
extirpación local de todas las lesiones fúndicas accesibles.

En los carcinoides tipo II, la evolución clínica depende más del comportamiento
de los gastrinomas pancreáticos y duodenales asociados que del
comportamiento de los tumores gástricos, aunque algunos carcinomas agresivos
de células ECL pueden ser fatales.

En tales pacientes, se necesita una búsqueda cuidadosa de tumores

pancreáticos, duodeno, paratiroides u otros asociados y una investigación
familiar para la mutación del gen MEN - 1. Los carcinoides de células ECL de
tipo III (esporádicos)> 1 cm generalmente requieren resección quirúrgica incluso
cuando están histológicamente bien diferenciados.

LINFOMA DEL ESTOMAGO

Definición

Los linfomas gástricos primarios se definen como linfomas que se originan en el

estómago y nódulos linfáticos contiguos.
Los linfomas en este sitio son considerados primarios si la mayor parte de la
enfermedad es localizado en el estómago La mayoría de los linfomas gástricos
son de alto grado de células B linfomas, algunos de los cuales se han
desarrollado a través de la progresión de linfomas de bajo grado de mucosa
asociados tejido linfoide (MALT). En el de bajo grado, las lesiones son casi
exclusivamente Linfomas MALT de células B

Anotación histórica

Clásicamente, los linfomas gástricos primarios han sido considerados como

linfomas que están confinados al estómago y a los ganglios linfáticos contiguos.
Mientras esto excluye los casos de secundaria afectación del estómago, que
pueden aparecer en hasta el 25% de los linfomas ganglionares, esta definición
es excesivamente restrictiva y excluye más diseminado, los más altos linfomas
en etapa que surgen dentro del estómago y aquellos con médula ósea, los
linfomas estomacales se consideran primarios si el la mayor parte de la
enfermedad está presente en el estómago.

Epidemiología

Aproximadamente el 40% de todos los no Hodgkin (linfomas) surgen en sitios

extranodales, teniendo al tracto gastrointestinal como el sitio extranodal más
común, representa alrededor del 4-18% de todos linfomas no Hodgkin en países
de occidente y hasta el 25% de los casos en el Medio este. Dentro del tracto
gastrointestinal, el estómago es el más frecuente sitio de participación en países
occidentales, mientras que el intestino delgado es más frecuente afectado en los
países de Medio Oriente.

El linfoma constituye hasta 10% de todas las malignidades gástricas; su

incidencia parece estar aumentando, pero esto en parte, se debe al
reconocimiento de la naturaleza neoplásica de las lesiones previamente
denominado 'pseudolymphoma'.

El linfoma gástrico tiene una distribución mundial; incidencias algo mayores han
sido reportados para algunas comunidades occidentales, que presentan una alta
prevalencia de Infección por Helicobacter pylori.
LA ENFERMEDAD DE HODGKIN PRIMARIA ES MUY RARA EN EL TRACTO
GASTROINTESTINAL.

Distribución por edad y sexo

Las tasas de incidencia son similares en hombres y mujer, el rango de edad es

amplio pero en la mayoría de los pacientes tienen más de 50 años.

Etiología

Infección por Helicobacter pylori

Los Estudios iniciales de linfoma MALT de bajo grado, sugirió que el tumor era
asociado con H. pylori en 92-98% de casos; estudios posteriores han sugerido
una asociación en 62-77%.

La infección por H. pylori se observa con menos frecuencia en linfomas de alto

grado con un grado bajo componente (52-71%) y en estado puro linfomas de alto
grado (25-38%).

En el organismo ha sido demostrado que está presente en el 90% de los casos

limitados a la mucosa y submucosa, cayendo a 76% cuando se trata de
submucosa profunda, y está presente en solo el 48% de los casos con extensión
más allá de la submucosa.

Se ha demostrado que la infección por H. pylori precede al desarrollo de linfoma,

ambos secuencialmente vienen de estudios serológicos y por retrospectiva, así
como estudios de biopsia gástrica.

Hay algo de controversia alrededor del papel de las características genéticas del
organismo y el riesgo de desarrollo de linfoma.

Estudios de la asociación entre Linfoma MALT y rodamiento cagA

Las cepas de H. pylori han producido conflictos en los resultados, que van desde
la falta de asociación entre cagA y linfoma, a una fuerte asociación.

Un estudio afirmó no tener relación con linfoma de bajo grado pero una
frecuencia alta de cepas cagA en lesiones de alto grado; una forma truncada de
La proteína asociada a H. pylori, fldA, se ha demostrado que está estrechamente
asociado con linfoma MALT gástrico. Todas las tensiones de H. pylori asociado
con linfoma MALT mostró una inserción de nucleótido G en la posición 481 del
gen fldA, en comparación a 6/17 manchas no asociadas con linfoma Esta
mutación causa un corto truncamiento en la proteína y anticuerpos a esta
proteína truncada podría ser detectado en el 70% de los pacientes estudiados
con Linfoma MALT.

Inmunosupresión

Los linfomas pueden surgir o involucrar a estómago en pacientes con ambos

congénitos e inmunodeficiencias adquiridas.

En general, la incidencia, las características clínicas y la histología de las

lesiones son indistinguibles de aquellos que se desarrollan afuera del estómago.

Hasta 23% de linfoma gastrointestinal no Hodgkin del tracto; surgen en pacientes

infectados por VIH se producen en el estómago y la gran mayoría de estos son
grandes B-cell o Burkitt / Burkittlike linfomas.

Características clínicas

Síntomas y signos

Los pacientes con linfomas de bajo grado a menudo presente con una larga
historia de inespecíficos síntomas, incluyendo dispepsia, náuseas y vómitos.
Lesiones de alto grado puede aparecer como una masa palpable en el epigastrio
y puede causar graves síntomas, incluida la pérdida de peso.

Los Linfomas MALT de bajo grado presentes como nodularidad intragástrica con
preferencia ubicación en el antro, la evaluación más precisa se obtiene con
espiral CT, particularmente si esto se usa en conjunción con distensión del
estómago por agua.

Esta técnica puede identificar al 88% de los casos, la mayoría de los cuales
tienen nodularidad o pliegues rugosos agrandados, y puede evaluar la extensión
submucosa del tumor.

Los Linfomas de alto grado son generalmente más grandes y más frecuentes
asociado con la presencia de una masa y con ulceración.
En algunos casos, las características radiológicas pueden identificar un
adenocarcinoma difuso.

La endoscopia en algunos casos muestran pliegues gástricos agrandados,

gastritis, erosiones superficiales o ulceración.

En estos casos, la normalidad circundante, la aparición de la mucosa gástrica

puede albergar linfoma, en este caso el mapeo preciso de la lesión requiere
múltiples biopsias en todos los sitios, incluidas las áreas que aparecen
macroscópicamente normal. En una proporción de casos, el examen
endoscópico muestra cambios muy pequeños como la hiperemia y en algunos
casos las biopsias aleatorias de mucosa, aparentemente completamente normal
puede revelar linfoma.

El Linfoma de alto grado generalmente se asocia con lesiones, úlceras y masas

a menudo imposibles distinguir el linfoma de carcinoma endoscópico

Linfomas MALT

Patogenesia

La mucosa gástrica normal contiene linfocitos dispersos y células plasmáticas

pero está desprovisto de tejido linfoide organizado.

El paso inicial en el desarrollo del linfoma gástrico primario es la adquisición de

tejido linfoide organizado interno del cual se puede desarrollar el linfoma

En la mayoría de los casos, esto está asociado con infección por H. pylori,
aunque también se ha visto después de la infección.

Imágenes

Fig. 3.38 Linfoma maligno multifocal del estómago. Las dos lesiones más
grandes están ulceradas centralmente, Helicobacter heilmannii y en asociación
con la enfermedad celíaca.
Este tejido linfoide organizado muestra todo las características de MALT, incluida
la infiltración del epitelio por los linfocitos B con reminiscencias del linfoepitelio
visto en los parches de Peyer.

La base celular de la interacción entre H. pylori y linfoma MALT células se ha

estudiado en detalle, cuando células no aisladas de bajo grado linfomas MALT
gástricos son incubados in vitro con células enteras tratadas térmicamente
preparaciones de H. pylori, el tumor las células proliferan mientras que las
cultivadas en la ausencia del organismo o estimulante, el mitógeno químico
muere rápidamente.

La respuesta proliferativa pareció ser específico de la cepa para tumores

individuales, pero varió entre tumores de diferentes pacientes.

Fig 3.39 Linfoma MALT de células B de bajo grado.

Distribución perifolicular de células tipo centrocito con una morfología

monocitoide predominante.

Fig. 3.40 Linfoma MALT de células B de bajo grado. Pequeña las células linfoides
forman un infiltrado difuso que se extiende en la submucosa.
Histopatología

La organización de los linfomas se imita el de MALT normal y la morfología

celular e inmunofenotipo es esencialmente el de la zona marginal de células B.
Las células neoplásicas se infiltran entre los folículos linfoides preexistentes,
inicialmente localizado fuera del folículo manto de la zona, en un patrón de zona
marginal.

A medida que la lesión progresa, la neoplasia, las células se erosionan, colonizan

y eventualmente invadir los folículos linfoides que resulta en una nodularidad
vaga a un difuso infiltrado linfomatoso. La morfología de la célula neoplásica
puede ser variable incluso dentro de un solo caso.

Característicamente, la celda es de tamaño intermedio, con un citoplasma pálido

y un núcleo irregular. El parecido de estas células al centrocito del folículo, donde
este centro ha llevado al término 'centrocyte-like (CCL)' gusta del centrocito
celular, y esto se aplica a la neoplasia componente de linfomas MALT.

En algunos casos, la celda CCL puede tener más reminiscencias con un

pequeño linfocito B maduro, mientras que en otros casos, la célula puede tener
un aspecto monocitoide con más abundante, citoplasma pálido y un borde celular
bien definido asi como pueden ser identificados los cuerpos de Dutcher.

Las células CCL se infiltran y destruyen glándulas gástricas adyacentes para

formar lesiones linfoepitelial, las lesiones típicas del linfoma MALT son definido
como infiltración glandular del epitelio, por racimos de linfoide neoplásico,
células con destrucción asociada con la arquitectura de la glándula asi como
ca,bios morfológicos dentro de las células epiteliales, incluyendo el aumento de
la eosinofilia.

Inmunohistoquímica

El inmunofenotipo de la célula CCL es similar a la de la zona B-cell marginal.

Hay expresión de antígenos de células B como CD20 y CD79 y en marcadores

de células B más maduras CD21 y CD35. Las células no expresan CD10.

Por lo general, son positivos para la proteína bcl-2 y puede expresar CD43 pero
no expresar CD5 o CD23. Expresan superficie y, en menor medida, citoplásmico
inmunoglobulina (generalmente IgM o IgA, raramente IgG) y muestran restricción
de la cadena ligera.

Inmunotinción con anti-citoqueratina anticuerpos es útil para demostrar lesiones

linfoepiteliales. Inmunoticción con anticuerpos que resaltan folicular células
dendríticas (anti-CD21, anti-CD23 o anti-CD35) ayuda a demostrar subyacente
redes de células dendríticas foliculares en aquellos casos en que los folículos
linfoides han sido completamente invadidos por el linfoma.

Diagnóstico diferencial

La distinción entre la gastritis florida y el linfoma MALT de bajo grado, puede ser
difícil de diferenciar.

En tales casos, es esencial tener suficiente material de biopsia (hasta ocho

biopsias de sospecha endoscópica), áreas con buena conservación morfologica
y orientación correcta de la muestra de biopsia. Para la distinción entre los
infiltrados reactivos y neoplásicos, la evaluación histológica sigue siendo la
estándar de oro, pero estudios accesorios puede ser útil. Tanto en la reactiva
como caso neoplásica, los folículos linfoides están presentes y estos pueden
estar asociados con inflamación activa, abscesos de las criptas y cambios
epiteliales reactivos. En gastritis, el infiltrado que rodea el linfoide folículos en la
lámina propia predominan las células plasmáticas mientras están en, MALT
linfoma, el infiltrado contiene una población dominante de linfocitos con CCL
morfología celular, infiltrándose a través del lámina propia y alrededor de las
glándulas.

Todas estas características podrían no estar presente en el material de biopsia

de un solo caso. En algunos casos, es justificable hacer el diagnóstico de MALT
de bajo grado linfoma en ausencia de uno o más de estas características si el
histológico general da apariencias de linfoma.

En algunos casos, no será posible hacer una distinción definitiva entre reactivo
infiltrados y linfoma y en estos casos un diagnóstico de naturaleza linfoide
infiltrado atípico, incierta es apropiado.
Efecto de la erradicación de H. pylori

Las apariencias histológicas de biopsias gástrico, de pacientes que muestran

completa regresión del linfoma después de H. pylori

Fig. 3.41 Linfoma MALT de células B de bajo grado.

Las células tipo centrocito muestran células plasmáticas prominentes

diferenciación con (A) inmunoglobulina extracelular deposición, y (B) cuerpos
prominentes de Dutcher.

Fig. 3.42 A, B, C Linfoma MALT de células B de bajo grado. A, B lesiones

linfoepiteliales. C La inmunotinción para citoqueratina resalta las lesiones
linfoepiteliales. D Difuso linfoma de células B grandes; las células neoplásicas
infiltran focalmente el epitelio glandular para formar estructuras que recuerdan
las lesiones linfoepiteliales.

La lámina propia aparece 'vacía' con glándula pérdida. Linfocitos dispersos y

plasma las células se ven dentro de la lámina propia y generalmente hay
colecciones nodulares focales de pequeños linfocitos. Estas colecciones
frecuentemente contienen una mezcla de células T y B y pueden basarse en
folículos de redes de células dendríticas.

En la mayoría de los casos, las apariencias son insuficiente para un diagnóstico

de residuos linfoma, la importancia de estos nódulos linfoides sigue siendo
incierto.

En casos que muestran regresión parcial o no cambio después de la erradicación

de H. pylori, la lámina propia contiene un infiltrado morfológicamente
indistinguible de eso visto en el momento del diagnóstico, pero en estos tratados
casos de lesiones linfoepiteliales pueden ser muy escaso o ausente. En algunos
casos de regresión parcial y en casos con recaída de linfoma MALT de bajo
grado después de la erradicación de H. pylori, el linfoma puede estar limitado a
la submucosa con una participación mínima de la mucosa

Diagnóstico basado en PCR

El papel de los análisis genéticos en el diagnóstico y seguimiento de MALT de

baja, la ley del linfoma sigue siendo controvertido. Hasta 10% de casos bien
caracterizados de MALT linfoma identificado como clonal a través de
demostración de la reorganización de la gen de cadena pesada de
inmunoglobulina por Southern blot no muestra un patrón clonal cuando se
examina para inmunoglobulina, el reordenamiento del gen de la cadena pesada
mediante PCR utilizando tejido congelado fresco. Esta tasa falsa negativa
aumenta si la parafina incrustada en el material es estudiado. Varios estudios
por PCR han revelado la presencia de poblaciones clonales de células B en
biopsias de pacientes sin complicaciones de gastritis crónica y no morfológica
evidencia de linfoma.
En conjunto con la evaluación histológica, los estudios de PCR pueden ser útiles
en el monitoreo regresión de linfomas MALT siguiendo una terapia
conservadora.

Sin embargo, la PCR detectó células B clonales, las poblaciones aún pueden ser
detectadas en casos que muestran histología completa regresión. Algunos, pero
no todos estos finalmente muestran regresión molecular, pero puede haber un
retraso de tiempo prolongado entre histológico y molecular regresión. En
ausencia de histología evidencia de linfoma residual, la importancia clínica de un
persistente la población clonal sigue siendo incierta.

Progresión a un linfoma de alto grado

La aparición de grupos de grandes transformaciones.

Las células B "blásticas" reflejan la transformación al linfoma de alto grado.

Eventualmente, estas áreas se vuelven confluentes para formar hojas de células

indistinguibles de las celdas.

El Linfoma de células B que son de un bajo grado contiene componentes

restantes, estos tumores pueden denominarse linfomas MALT de alto grado pero
durante la progresión posterior, todos los rastros del linfoma preexistente de bajo
grado se pierden, lo que hace que sea imposible distinguir la lesión difusa.

Genética molecular de los linfomas MALT

Los primeros estudios confirmaron la presencia de reordenamiento del gen de

inmunoglobulina en cada caso y sugirió que no hubo participación del bcl-1 o bcl-
2 oncogenes. La translocación t (11; 18) (q21) ha sido identificado en un número
significativo de bajo grado.

La trisomía 3 se ha detectado hasta en un 60% de casos en algunos estudios

que utilizan ambos metafase y técnicas de interfase, pero este hallazgo no tiene
ha sido confirmado por otros estudios.

La translocación t (1; 14) (p22; q32) tiene también se ha descrito en una pequeña
proporción de casos {2138} y esto está asociado con una mayor supervivencia
de las células tumorales en cultivo celular no estimulado Clonación del punto de
inflexión involucrado en esta translocación ha llevado al descubrimiento de un
nuevo gen, bcl-10, en el cromosoma 1 que puede estar significativo para
determinar el comportamiento de Linfomas MALT.

Estudios del gen de inmunoglobulina de las células de linfoma MALT han

demostrado acumulación secuencial de somáticas mutaciones, consistentes de
continua selección y proliferación impulsadas por antígenos.

El estudio de la tercera complementariedad, región determinante de la gen de

cadena pesada de inmunoglobulina muestra un patrón de cambios asociados
con la generación de diversidad de anticuerpos y aumento de la afinidad de unión
al antígeno.

Transformación del linfoma MALT de bajo grado a una lesión de alto grado ha
sido asociada con varias alteraciones genéticas.

Mientras que el cromosoma t (11; 18), tiene la translocación, esto no se ve en

alto grado del Linfoma MALT y puede ser protector contra la transformación,
alteraciones en el genes que codifican para p53, p16, c-myc y trisomía 12 han
sido identificados en lesiones de alto grado.

El virus de Epstein-Barr es no asociado con linfomas de bajo grado y solo se ha

visto en algunos linfomas de alto grado.

LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO

El linfoma de células del manto del estómago es típicamente un componente de

linfoma múltiple poliposis del tracto gastrointestinal y con poca frecuencia
encontrado fuera de este contexto clínico.

Morfológicamente e inmunofenotípicamente, el linfoma es indistinguible de los

linfomas de linfa de manto de la linfa nodos, con un efecto difuso y monótono
infiltrado de células con citoplasma escaso y núcleos irregulares que expresan
células B marcadores junto con CD5 y cyclinD1.

Otros linfomas de células B de bajo grado, aunque el tejido linfoide en el

estómago contiene todas las poblaciones de células B encontrado en el tejido
linfoide nodal, otros linfomas de células B de bajo grado, tales como linfomas de
células del centro folicular, son muy raro y generalmente indistinguible de sus
contrapartes nodales.

Linfoma difuso de células B grandes

Estos linfomas son morfológicamente indistinguible de células B grandes difusas

linfomas que surgen dentro de la linfa nodos. Hay una destrucción completa de
la arquitectura glandular gástrica por células grandes con núcleos vesiculares y
nucléolos prominentes.

LINFOMA DE BURKITT

Aunque son un caso raro, los linfomas clásicos de Burkitt se pueden encontrar
en el estómago, en el linfoma de Burkitt se ha encontrado en otros lugares, con
hojas difusas de células medianas con escaso citoplasma y núcleos redondos,
ovales que contienen nucleolos pequeños Dentro de las sábanas hay numerosos
macrófagos, dando un 'starrysky' apariencia. Las mitosis son frecuentes y restos
apoptóticos abundantes. Las células expresan CD10 además de marcadores de
células B, Cerca del 100% de los núcleos son inmunorreactivos para Ki-67.

LINFOMA DE CÉLULAS T

Los linfomas primarios de células T gástricas son raro, la mayoría ha sido

reportada desde áreas de infección endémica por HTLV-1 y probablemente
represente manifestaciones gástricas de la leucemia, linfoma de células T
adultas (ATLL). En estas regiones, el linfoma de células T puede representar
hasta 7% de los linfomas gástricos donde la mayor parte del resto son similares
a los linfomas de células T periféricas encontrado en los ganglios linfáticos, pero
ocasionalmente, linfomas de células NK gástricas también se ven, recientemente
ha demostrado que algunos linfomas gastricos de células T muestran
características de diferenciación de linfocitos T intraepiteliales (por ejemplo, la
expresión del humano antígeno de linfocito 1 mucosal, CD103), similar a los que
se ven en las células T intestinales linfomas.
ENFERMEDAD DE HODGKIN

La enfermedad de Hodgkin puede involucrar al tracto gastrointestinal, pero esto

suele ser secundario a la enfermedad nodal gástrico primario, la enfermedad de
Hodgkin es muy rara.

Pronóstico y factores predictivos

Estudios sobre la regresión de bajo grado Linfoma MALT a través de la

erradicación de H. pylori han mostrado la remisión en 67-84% de casos, pero
esto se aplica solo a lesiones de bajo grado y es más efectivo para las lesiones
que muestran superficial afectación de la pared gástrica.

Aunque la remisión después de H. pylori la erradicación ha sido ocasionalmente

vista en tumores avanzados, el mayor éxito tasa de 90-100% se ve en los
tumores confinado a la mucosa y superficial submucosa.

El tiempo necesario para lograr la remisión en estos pacientes varía de 4-6

semanas a 18 meses, la estabilidad de estas remisiones queda por determinar;
un estudio ha informado una recaída en el 10% de los pacientes después de un
seguimiento medio período de 24 meses mientras que otros han encontrado
remisiones sostenidas para arriba a seis años.

La resección quirúrgica se asocia con prolongada supervivencia en muchos

casos.

Implicación de los márgenes de resección y etapa avanzada son malas

pronósticos, pero no con la adición de quimioterapia, esto sin tener en
consideración la modalidad de tratamiento, las únicas variables de pronósticos
independientes son etapa y grado tumoral.
LOS TUMORES MESENQUIMATOSOS DEL ESTÓMAGO

Definición
La mayoría de las neoplasias mesenquimales gastrointestinales son estroma
gastrointestinal tumores (GIST) o tipos de músculo liso.
Se encuentran predominantemente en el estómago. Las definiciones de otras
lesiones mesenquimales siguen la histología de la OMS que es clasificación de
los tumores de tejidos blandos.

Terminología
La designación GIST fue originalmente presentada como un término neutral para
los tumores que no fueron ni leiomiomas ni schwannomas.
El término GIST ahora se usa para grupo específico de tumores que comprende
el la mayoría de todos los mesenquimales gastrointestinales tumores. Estos
tumores abarcan la mayoría del mesénquima intestinal y gástrico tumores
designados anteriormente como leiomioma, leiomioma celular, leiomioblastoma
y leiomiosarcoma. Actualmente, los términos leiomioma y leiomiosarcoma están
reservados para aquellos tumores que muestran diferenciación del músculo liso,
histológicamente o por inmunohistoquímica. Mayoría de los tumores
históricamente llamado leiomiosarcoma, ahora se clasifican como GIST; de ahí
la antigua literatura sobre gástrica (intestinal) leiomiosarcomas en gran medida
refleja los GIST.

Epidemiología
La designación GIST se introdujo originalmente como un término neutral para los
tumores que no eran ni leiomiomas ni schwannomas.

El término GIST ahora se usa para grupo específico de tumores que comprende
la mayoría de todos los tumores mesenquimales gastrointestinales. Estos
tumores abarcan la mayoría de los tumores mesenquimales gástricos e
intestinales anteriormente designados como leiomioma, leiomioma celular,
leiomioblastoma y leiomiosarcoma.
Localización

Los GIST se producen en todos los niveles del tubular tracto gastrointestinal y
adicionalmente puede ser primario en el epiplón y mesenterio. Son más comunes
en estómago (60-70%), seguido de pequeño intestino (20-30%), colorectum y
esófago (juntos <10%).

Características clínicas
Los GIST presentan un espectro desde el punto de vista clínico tumores
benignos de tamaño pequeño a mediano, a francos sarcomas. De acuerdo con
nuestra estimación, aproximadamente el 30% de los GIST son clínicamente
maligno, y una sustancia número de pacientes con aparente radical la cirugía
recaerá. Típico de los GIST malignos en todos los lugares es propagación
intraabdominal como múltiple nódulos tumorales y metástasis a distancia más
comúnmente al hígado seguido de pulmón y hueso en frecuencia decreciente.
La incomodidad es la queja habitual en tumores sintomáticos. Ambos benignos
y los GIST sarcomatosos que se proyectan hacia la luz pueden ulcerarse y ser
una fuente de hemorragia.

Macroscopia

Los pequeños GIST gástricos aparecen como serosos, nódulos submucosos o

intramurales que generalmente son hallazgos incidentales durante cirugía
abdominal o endoscopia. Algunos tumores pueden ulcerarse, especialmente los
tumores estromales epitelioides. Los tumores más grandes sobresalen
intraluminalmente o al lado seroso, y pueden tener un componente extragástrico
masivo que enmascara el origen gástrico.

Los tumores intraluminales a menudo están recubiertos por mucosa intacta, pero
la ulceración ocurre en 20-30% de los casos. Se produce infiltración por
extensión directa al páncreas o al hígado. Al seccionar, los GIST varían de
ligeramente firmes a suaves, bronceados, a menudo con focos de hemorragia.
Tumores más grandes puede sufrir una hemorragia masiva necrosis y formación
de quistes dejando solo un borde estrecho de tejido periférico viable; los tumores
malignos pueden formar masas quísticas complejas. La siembra peritoneal
multinodular es típica de los GIST malignos.

Histopatología
Típicamente, los GIST son inmunohistoquímicamente positivos para el receptor
de tirosina quinasa KIT (receptor del factor de células madre), que es quizás su
única característica que define mejor.
La positividad de c-kit de los GIST es similar a la observada en las células
intersticiales de Cajal, las células marcapasos que regulan la actividad motora
autónoma. En base a esto, y en la expresión de una forma embrionaria de la
cadena pesada de miosina de músculo liso en células GIST y Cajal se ha
propuesto el origen de las células de Cajal. Sin embargo, teniendo en cuenta el
origen de las células de Cajal y el músculo liso de una célula precursora común,
la diferenciación de célula lisa y de músculo liso de Cajal en muchos GIST y la
aparición de GIST en el epiplón y el mesenterio.
Las observaciones de microscopía electrónica que muestran el nervio autónomo
híbrido y las características del músculo liso en muchos GIST también son
consistentes con el origen de una célula precursora multipotencial

FIGURA 4.1 Las células Cajal

Las células Cajal inmunoexpresan el antígeno KIT (CD117) en el intestino delgado del feto

Morfología
Los GIST pueden parecerse tumores del músculo liso histológicamente y
groseramente. La mayoría de los GIST gástricos son tumores de células
fusiformes que muestran una variedad de patrones histológicos. Algunos,
incluidos muchos de los más pequeños, son ricos en colágeno.
Un patrón de vacuolización perinuclear es común. Los tumores con celularidad
moderada y empalizada nuclear focal pueden parecerse a los tumores de la
envoltura nerviosa.
La hialinización perivascular puede acompañar al cambio mixoide. El patrón
epitelioide se produce en aproximadamente un tercio del estómago GIST y
corresponde a tumores previamente designado como leiomioblastoma o
leiomiosarcoma epitelioide. Algunos de los tumores epitelioides muestran
Pleomorfismo leve. El pleomorfismo marcado es raro.

Inmunohistoquímica
La mayoría de los GIST son positivos para KIT (CD117), que pueden mostrar
membrana, citoplasma difuso o un perinuclear patrón de acentuación.
Aproximadamente 70-80% de los GIST son positivos para CD34 (típicamente
patrón de membrana). 30-40% son focal o difusamente positivos para α-actina
de músculo liso, muy pocos muestran reactividad para desmina (<5%), y muy
pocos para S100-proteína (<5%, generalmente reactividad débil).

Evaluación de malignidad y clasificación

La evaluación histológica de la malignidad se basa esencialmente en los
recuentos mitóticos y el tamaño de la lesión. Los tumores de menos de 5 cm
generalmente son benignos. Se han aplicado diferentes límites para los tumores
malignos de bajo grado.
Sin embargo, los tumores grandes (especialmente más de 10 cm) sin actividad
mitótica detectada pueden desarrollar recidivas tardías e incluso metástasis.

La aneuploidía del ADN, índice proliferativo elevado (más de 10%) por

marcadores de proliferación (especialmente análogos de Ki67, como MIB1)
puede reflejar un mayor potencial maligno.

La clasificación histológica sigue los sistemas comúnmente usados para los

sarcomas de tejidos blandos. La actividad mitótica es el criterio principal, es
decir, aquellos tumores con más de 10.
Genética
Tanto los GIST benignos como malignos comúnmente muestran pérdidas en los
cromosomas 14 y 22 en estudios citogenéticos y por hibridación genómica
comparativa. Las pérdidas en 1p y el cromosoma 15 se han mostrado con menos
frecuencia. Las ganancias y las amplificaciones de alto nivel ocurren en los GIST
malignos en 3q, 8q, 5p y Xp.
Una proporción de GIST, más comúnmente los ejemplos malignos muestran
mutaciones en el dominio regulador de yuxtamembrana (exón 11) del gen c-kit.
También se ha descrito una familia con mutaciones KIT en la línea germinal y
GIST.
Estos c-kit se ha demostrado que las mutaciones representan mutaciones de
ganancia de activación que conducen a la activación dependiente de ligando
(autofosforilación) de la tirosina quinasa y además a la cascada de fosforilación
que conduce a la activación mitogénica. Asociación de la neurofibromatosis tipo
I ha sido descrito en casos raros; estos tumores representar GIST fenotípicos,
pero estudios de genética molecular no están disponibles. La rara combinación
de el condroma pulmonar, el GIST epitelioide gástrico y el paraganglioma en la
tríada de Carney probablemente tengan un vínculo genético común aún
desconocido.

Pronóstico y factores predictivos

El pronóstico de los GIST es en gran parte dependiendo de la tasa mitótica,

tamaño, profundidad de la invasión, y presencia o ausencia de metástasis. A
pesar de que raza y género no jugaron un papel en las tasas de supervivencia a
5 años para los sarcomas varían considerablemente, la supervivencia de 5 años
para los hombres frente al 74% para mujeres; 37%

Otros tumores mesenquimales

Tumor del nervio autonómico gastrointestinal (GANT) Tumor del nervio
autonómico gastrointestinal (GANT), o la designación anterior plexosarcoma, ha
sido aplicado a tumores mesenquimales que han mostrado estructuras
ultraestructurales características de las neuronas autónomas: procesos celulares
con tipo neurosecretor gránulos de núcleo denso y matrices de microtúbulos.
Histológicamente tales tumores han demostrado una variedad de células
fusiformes y patrones epitelioides similar a los vistos en GISTs. Por lo tanto,
parece que GANT y los grupos GIST se superponen, e incluso pueden unir.
Porque la microscopía electrónica es actualmente se aplica menos ampliamente
para el tumor diagnóstico.

Leiomioma y leiomiosarcoma

Los leiomiomas y leiomiosarcomas gástricos verdaderos bien documentados son

tan infrecuentes que no existen datos significativos sobre las características
demográficas, clínicas o macroscópicas.

Los leiomiomas se componen de células fusiformes que muestran baja o

moderada celularidad y ligera actividad mitótica, si es que existe alguna.

Puede haber atipia nuclear focal. Las células tienen citoplasma eosinofílico,
fibrilar y, a menudo, agrupado. Los leiomiosarcomas son tumores que muestran
una diferenciación histológica e inmunohistoquímicamente evidente del músculo
liso. Por lo general, se presentan en la vejez y suelen ser de malignidad de alto
grado. Como se define aquí, los leiomiomas y los leiomiosarcomas generalmente
son globalmente positivos para la desmina y la actina del músculo liso, y son
negativos para CD34 y CD117 (KIT). Los tumores con recuentos mitóticos que
exceden 10 mitosis por 10 campos de alta potencia se clasifican como de grado
alto.

Tumores Glomus

Lesiones similares a los tumores glómicos del tejido blando periférico se produce
predominantemente en el antro gástrico como pequeñas masas intramurales (1-
4 cm de diámetro, 2 cm de media). Ocurren en adultos mayores (media 6ª
década) con la misma incidencia de sexo. Un tercio se manifiesta como úlcera,
un tercio como sangrado y un tercio es asintomático. Las lesiones a menudo
están rodeadas de músculo liso hiperplásico y tienen láminas de células
redondeadas o epitelioides con bordes celulares definidos delimitados por
membranas basales bien definidas demostrables mediante inmunotinción para
proteínas de la membrana basal tales como laminina y colágeno tipo IV.
Las células tumorales son positivas para la actina del músculo liso y negativas
para las queratinas. Se han descrito múltiples tumores glómicos con
diseminación intravascular aparente.

Schwannomas

No están asociados con la neurofibromatosis tipos I o II y ocurren

predominantemente en adultos mayores (promedio de 58 años en la serie más
grande). Se parecen groseramente y clínicamente a los GIST.

Schwannomas generalmente están cubiertos por mucosa intacta y

principalmente involucran la muscularis propia. Los tumores varían de 0.5-7 cm
(media 3 cm) de diámetro, y son esféricos u ovoides, mostrando ocasionalmente
un patrón multinodular plexiforme.

Histológicamente, los schwannomas gastrointestinales generalmente muestran

un patrón de células fusiformes como schwannoma celular con empalizada
nuclear vaga. Los tumores a menudo tienen rociado de linfocitos y un manguito
linfoide nodular. La distinción entre schwannoma y GIST es importante porque el
primero es benigno incluso cuando es grande y mitóticamente activo.
Schwannomas son positivos para S100-proteína y negativo para desmina, actina
y KIT.

Lipoma

Compuestos de tejido adiposo maduro se puede observar tejido en el estómago.

Por lo general, sobresalen en la luz.

Tumor de células granulares

Lesiones similares a las de los tejidos blandos periféricos, los tejidos se
encuentran ocasionalmente en el estómago, donde principalmente ocurrir como
pequeños nódulos submucosos y menos comúnmente como intramuros o masas
subserosa. Estas lesiones ocurren predominantemente en la edad media, y
muestran una fuerte predilección por los negros. Asociado los síntomas de úlcera
gástrica son comunes.
Sarcoma de Kaposi

El sarcoma de Kaposi puede aparecer en el estómago como una lesión de la

mucosa o, con menos frecuencia, como una masa mural, generalmente en
pacientes con VIH positivo.

TUMORES SECUNDARIOS DEL ESTÓMAGO

Definición

Tumores del estómago que se originan de una neoplasia extragástrica o que son
discontinuas con un tumor primario en cualquier parte del estómago.

Incidencia

La enfermedad metastásica que afecta al estómago es inusual. Un estudio de

autopsia de EE. UU. Encontró 17 metástasis en el estómago en 1010 autopsias
de pacientes con cáncer, lo que arroja una frecuencia del 1,7% (1220). En una
gran serie de autopsias de Malmö, se encontraron 92 metástasis gástricas en
7165 pacientes (1.28%) que tenían cáncer en el momento de la muerte.

Características clínicas
Los síntomas gastrointestinales pueden ocurrir en hasta 50% de los pacientes
con metástasis gástricas.

Sangrado y dolor abdominal son las características clínicas más comunes,

seguidas de vómitos y anorexia. Las metástasis intestinales y gástricas se
encontraron después de un intervalo medio de 6 años (rango, 0,12-12,5 años)
después del diagnóstico de cáncer de mama primario. La metástasis gástrica de
un cáncer de mama se ha producido hasta 30 años después del diagnóstico de
la neoplasia primaria. Ocasionalmente, se detecta cáncer de mama metastásico
en el estómago antes de que se diagnostique el tumor primario.

Imágenes y endoscopia

Una endoscopia gastrointestinal superior el estudio identificó 14 tumores

metastásicos en el tracto gastrointestinal superior, 13 de los cuales se
encontraban en el estómago. Muchas metástasis se describen como úlceras
volcanolike. En la endoscopia, la pigmentación puede no ser evidente en algunos
melanomas. En pacientes con carcinoma de mama lobular metastásico, la
apariencia endoscópica puede ser la de linitis plástica. En tales casos, las
biopsias convencionales pueden ser demasiado superficiales para incluir tejido
de diagnóstico en la submucosa.

Los melanomas gástricos a menudo aparecen como lesiones polipoides o diana

en el bario estudios de rayos X y, con menos frecuencia, como una masa
submucosa.

Origen

En una gran serie de autopsias suecas, la mayoría de las metástasis gástricas

fueron de primaria cáncer de mama, seguido de melanoma y cáncer de pulmón.
Hubo metástasis gástricas en 25 de 695 (3.6%) pacientes con cáncer de mama,
mientras que se encontraron metástasis gástricas en 10 de 747 (1.3%) de
pacientes con cáncer de pulmon. Varios de los estudios han demostrado pulmón,
mama, otros carcinomas gastrointestinales y melanoma ser el primario más
frecuente lesiones. Poco frecuente, cánceres de ovario, testículos, hígado, colon
y la metástasis parótida a la estómago.

De todos los cánceres primarios que pueden conducir a la metástasis gástrica,

cáncer de mama lo hace con mayor frecuencia. Algunos informes muestran que
entre el 50% y el 75% de pacientes con cáncer de mama desarrollan
gástricometástasis. Sin embargo, en un estudio holandés que abarca un período
de 15 años, solo había 27 pacientes con problemas gástricos metástasis de
cáncer de mama primario

macroscopia

Las metástasis gástricas pueden aparecer como úlceras como linitis plástica, o
como polipos.

Histopatología

La histopaología de cáncer metastasico es similar a la de cáncer primario.

Pronóstico y factores predictivos

Las metástasis de Gastrica usualmente reexpresan un tardío diseminando en la

etapa de enfermedad en la que se encuentran otras metástasis hematógenas.