BASES GENETICAS DE LA DEFICIENCIA DE

LA ADHERENCIA DE LEUCOCITOS

Alvarez Del Valle Christian Henrry

Berrospi Carbajal Dennis Roy
Córdova Cairampoma Luis Miguel

MC. Chacón Encarnación Vladimir

Pasco - Perú
2015
 UNIVERSIDAD NACIONAL DANIEL ALCIDES CARRION
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
ESCUELA DE FORMACIÓN PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

BASES GENETICAS DE LA DEFICIENCIA DE

ADHERENCIA DE LEUCOCITOS
DEFINICION
El déficit de adhesión leucocitaria (LAD) es un defecto de la inmunidad del hospedero
contra el ataque de bacterias, hongos y otros microorganismos como resultado de
una deficiente movilidad, adhesión, invasión y endocitosis de los leucocitos en los
sitios de infección.

La prevalencia es desconocida, pero hasta el momento se han descrito en la literatura

menos de 350 casos. En general, los primeros signos aparecen durante la infancia. Se
han descrito tres entidades diferentes, que corresponden a dos alteraciones distintas
de la cascada de adhesión leucocitaria.

EL DÉFICIT DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA DE TIPO 1 (DAL-1)

Es una forma de DAL caracterizada por la aparición recurrente de infecciones

bacterianas que amenazan la vida del paciente. La DAL-1 afecta a de un individuo
entre un millón. En general, los primeros signos aparecen durante la infancia. Los
pacientes presentan infecciones bacterianas recurrentes y muy graves en la piel, la
boca y las vías respiratorias. Las infecciones cutáneas pueden evolucionar en úlceras
importantes. La periodontitis grave a menudo está presente en los adultos y conduce
a la pérdida prematura de los dientes. En las áreas de infección se observa falta de
inflamación, enrojecimiento, calor o pus.

La DAL-1 está provocada por mutaciones en el gen ITGB2 (21q22.3), que codifica
para la beta-2-integrina, CD18. Esta proteína es esencial para la adhesión de los
leucocitos en el endotelio. La transmisión es autosómica recesiva, la gravedad de la
enfermedad se correlaciona con la magnitud del déficit de CD18. El diagnóstico se
basa en la presencia de leucocitosis neutrofílica en el recuento sanguíneo completo.
Los análisis de citometría de flujo muestran una reducción en la expresión de
leucocitos. El análisis genético de las mutaciones en el gen ITGB2 confirma el
diagnóstico.

El manejo de la enfermedad se centra en el control de las infecciones e incluye la toma

de antibióticos. El trasplante de médula ósea es el único tratamiento para la DAL-1,
pero en un futuro podría estar disponible la terapia génica. El pronóstico depende la
gravedad de la enfermedad.
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Los pacientes con una forma de DAL-1 grave y en los que no se ha realizado un
trasplante de médula ósea, mueren durante los primeros dos años de vida a causa de
una infección grave, sin embargo, los pacientes con una forma moderada de la
enfermedad tienen una mayor probabilidad de vivir hasta la edad adulta. La tasa de
supervivencia después del trasplante de médula ósea es del 75%.

EL DÉFICIT DE ADHESIÓN LEUCOCITARIA DE TIPO 2 (DAL-2)

Es una forma de DAL, caracterizada por infecciones bacterianas recurrentes, retraso

en el crecimiento grave y déficit intelectual grave. La DAL-2 es una enfermedad
extremadamente rara: se han descrito menos de 15 casos hasta el momento. Los
primeros signos aparecen habitualmente durante la infancia. Los pacientes presentan:
infecciones bacterianas recurrentes, déficit intelectual grave y retraso grave en el
crecimiento, el cual ocasiona estatura baja. Los pacientes son portadores de un
fenotipo Bombay. Es habitual el dismorfia facial, caracterizado principalmente por un
puente nasal deprimido. La periodontitis grave está presente frecuentemente en
adultos y conduce a la pérdida prematura de los dientes. El déficit intelectual y el
retraso en el crecimiento también predominan en los pacientes adultos, mientras que,
en estos, las infecciones no están tan presentes.

El DAL-2 es un síndrome de glucoproteínas deficientes en carbohidratos y por tanto,

también se conoce como CDG IIc. Esta enfermedad está provocada por mutaciones
en el gen SLC35C1 (11p11.2), que codifica para el transportador guanosina 5-difosfato
fucosa, localizado en el aparato de Golgi. Esta proteína es un transportador específico
que transloca la fucosa desde el citosol hasta el aparato de Golgi, dónde se utiliza
como substrato para la fucosilación. La transmisión es autósomica recesiva.

El diagnóstico se basa en los signos clínicos y en la leucocitosis con neutrofilia que se

revela en el recuento sanguíneo completo. La determinación del grupo sanguíneo es
esencial para identificar el fenotipo Bombay, (no expresan el antígeno H), (El fenotipo
Bombay es el nombre que recibe un tipo de sangre poco frecuente caracterizado por
no presentar ninguno de los antígenos de membrana A, B o H en los eritrocitos. Esto
se debe a que este individuo es homocigoto recesivo para el gen H, por lo que no
puede transformar la molécula precursora en la molécula H, que es necesaria luego
para ser transformada en antígeno A o B.) presente en pacientes con DAL-1, pero
extremadamente raro en la población general. El diagnóstico final se basa en análisis
genéticos.
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No existe ningún diagnóstico diferencial, por lo que la presencia de infecciones

recurrentes, leucocitosis, grupo sanguíneo con el fenotipo Bombay y déficit grave
intelectual y en el crecimiento representa el cuadro clínico único para el DAL-2.

El diagnóstico prenatal es posible para aquellas familias en las que se ha identificado

la mutación responsable de la enfermedad y se basa en el análisis bioquímico o
molecular de las vellosidades coriónicas o amniocitos. El manejo de la enfermedad se
centra en el control de las infecciones e incluye la toma de antibióticos.

El remplazo de fucosa puede mejorar la función fagocítica en algunos casos. Las

infecciones en DAL-2 raramente suponen una amenaza para la vida del paciente y
estos viven, en general, hasta la edad adulta.

TRATAMIENTO
Las infecciones cutáneas deben tratarse de forma intensiva con antibióticos, debido a
su mala cicatrización. En algunos casos, se utilizan antibióticos de forma profiláctica
para disminuir el riesgo de infecciones. También pueden ser útiles las transfusiones de
granulocitos. Los tratamientos locales en combinación con los antibióticos sistémicos
en las formas de la enfermedad más benignas pueden mejorar las periodontitis
frecuentes, pero en muchos casos el éxito es cuestionable, y puede producirse una
pérdida prematura de los dientes.

En determinadas ocasiones, además de estos tratamientos estándares, se ha realizado

un trasplante de médula ósea con éxito; curiosamente estos trasplantes en los
pacientes con LAD I prenden con cierta facilidad, al contrario de lo que ocurre con la
mayoría de los pacientes con defectos fagocíticos. Hasta la fecha, el trasplante de
células madre hematopoyéticas es el único tratamiento curativo para los síndromes
LAD I; no obstante, esta aproximación está limitada por las toxicidades relacionadas
con el trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped. Se están realizando
ensayos de terapia génica, en los que las líneas celulares de los pacientes re expresan
la proteína defectuosa, mediante la introducción en su genoma de vectores
retrovirales que portan el gen de la proteína.

Por tanto, cabe la posibilidad de realizar terapia génica somática a partir de células
de médula ósea. En la década pasada, se efectuaron trabajos experimentales que
demostraron que la transferencia de la subunidad CD18 corrige el defecto estructural
y funcional de la LAD I.
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Estos estudios han sentado las bases para el inicio de un ensayo clínico de transferencia
génica retroviral en dos pacientes con un fenotipo grave de la enfermedad, y los
resultados obtenidos hasta el momento parecen bastante satisfactorios.

Se han efectuado menos estudios sobre planteamientos de terapia génica en la LAD

II; no obstante, la disponibilidad del genoma humano completo puede proporcionar
herramientas complementarias para identificar los posibles defectos en los
transportadores de azúcares, o en otras proteínas implicadas en la ruta de
glucosilación de proteínas, que pueden ser susceptibles de tratamiento con terapia
génica o simplemente con suplementos en la dieta, hasta el momento imposibles de
diagnosticar y tratar.
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AXENOS
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BIBLIOGRAFÍA
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