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Aula - 19/04 Genética médica

Vamos começar dar os termos corretos, vamos começar a flar sobre oncogênese
relacionados à proliferação e morte celular, quais são os genes responsáveis pela
maquinaria da proliferação celular, ql é principal via de apoptose intrínseca, qndo o
sinal interno da célula ativa a sua própria morte, dps flarmos em cima desse conceito
flar sobre alguns marcadores moleculares é o q se tem hj na clinica q se possa fzr o teste
p o tratamento precoce p alguns cânceres e td mais. Começamos c a maquinaria da
proliferação celular, ql é a nossa principal maquinaria/população gênica d síntese
celular? Quais são os caras/reguladores q controlam a passagem de fase do ciclo celular,
quem coordena a passagem por ex d g1 p S, de S p G2? Quem faz esse controle?Como
q a cél. sabe o momento exato da passagem d fase? Entre as fases do ciclo celular por ex
d g2 em mitose ql é d maior relevância?Qual a principal fase q acontece o principal
evento? Que é a copia do DNA, o principal evento relacionado é o DNA é copiado na
fase S. Então o q acontece antes da fase S, precisamente na fase g1, o que precisa
acontecer c a célula? Precisa preparar a célula p o DNA ser copiado na fase s, n precisa
explicar como o DNA é copiado n faz sentido, mas tem monte d enzima como helicase,
DNA ligase, girase vc tem uma serie enzimas q fazem a cópia, qndo q essas enzimas
devem ser preparadas? Na fase q anteceda a S, ou seja, na g1. Então no final da fase g1
vc vai ter q ter uma maquinaria q vai ativar a gênese q serão necessários p próxima fase
q neste caso q estou flando S, então por isso q essa maquinaria n pode falhar essa
maquinaria se chama complexo CDK ciclina. Então o q a gente tem na nossa célula a
gente tem complexo CDK ciclina diferentes cada um responsável pela passagem d uma
fase no ciclo celular e esses complexos aparecem e desaparecem durante o ciclo celular
por ex se tenho aqui g1, S, G2, então como a cél. está se aproximando no final d g1,
complexo CDK1 cliclina a, o q esse complexo faz aq?esse complexo entra em ação
exatamente no final da fase g1, tendo esse tipo d mecanismo ao final da fase g1 o q esse
complexo faz? Ele vai preparar a cél. p fase seguinte s, qndo os genes são ativados a cél.
pula p fase s, qndo a cél. chega na fase s o q acontece c esse complexo aqui?é
degradado. Na fase s se a cél. tiver aq vc vai ter por CDK1 ciclina b, o q vai fzr esse
complexo aqui?vai coordenar a passagem s pra g2 qndo a cél. tiver em g2 o q acontece
com esse complexo?é degradado, como eu flei esses complexos aparecem e
desaparecem, aparecem coordenam a passagem d fase, desaparecem, na outra fase
aparecem em outro complexo coordena a passagem d fase e desaparece e assim por
diante. Então a nossa principal maquinaria d controle d ciclo é o complexo CDK ciclina,
vou mostrar alguns exemplos p vcs sacar, olha aq isso estou te mostrando à maquinaria
como funciona a passagem d fase d g1 pra s, quem coordena essa transição dessas
fases? As outras fases a maquinaria é bastante semelhante só alguns genes, mas o
mecanismo d regulação é sempre daq dessa forma, então vamos trabalhar esse primeiro
aq, vamos flar a função d cada regulador, aqui E2F, o que é esse E2F?é um fator de
transcrição. O que é um fator d transcrição?O mecanismo qndo ele está solto o q ele
faz?ele atira em genes, é um atirador de gene e acelera a taxa d transcrição daquele
gene, por se tratar da fase g1 pra s, o E2F ele ativa quais genes?Ele ativa genes q o
produto é necessário p fase s que é a próxima que são as enzimas q eu flei a helicase, a
girase e etc,e tdas essas enzimas são ativadas pelo E2F, por isso q eu chamo d fator d
transcrição, o que o Rb está fazendo?ele está segurando/prendendo o E2F, está deixando
o E2F preso neste complexo, então ele segura o regulador, o Rb é um seqüestrador do
E2F. Se vc tiver em qlqr outra fase do ciclo celular qndo tiver no g0 ou fase d mitose
qlqr outra fase o E2F está preso pelo Rb, qndo vc se aproxima no final da fase g1 quem
vai entrar em ação, é esse complexo CDK ciclina, esse complexo qndo entra em ação o
q vai fzr, ele vai mudar a conformação d Rb, chama-se fosforização, ele vai fosforilar o
Rb e ai o q acontece com o Rb fosforilada?ele soltou perceba deixou o E2F livre, o q o
E2F livre está fzndo?vai no genoma, ativa os genes q são importantes p próxima fase e
ai a cél. pode ir MT bem pra fase s, pq os genes necessários já foram ativados, então vc
pode MT bem passar d fase, qndo se passa d fase, o que acontece com Rb? volta a sua
forma anterior, então se ele fosforilou, ele agr desfosforila, volta sua forma anterior e
novamente segura o E2F e a cél. passou d fase. Esse tipo d mecanismo acontece
conforme flei com vcs em tdas as passagens d fase, em tdas elas acontecem esse tipo d
leitura, o q vai mudar é ql é fator d transcrição, ql é o seqüestrador, e o complexo CDK,
mas o mecanismo vai ser sempre assim, em cima disso eu já posso começar adiantar um
conceito q vou usar MT, nós temos genes q são considerados reguladores positivos no
ciclo celular, o q seria isso?Significa o q?Se o gene exercer a sua função a célula vai
dividir, o ciclo anda/continua/segue vai p frente . Nós Tb temos reguladores chamados d
negativos do ciclo celular q é o q?Se eles entrarem em ação o ciclo pára, o ciclo fica
parado. Então temos os positivos e temos os negativos, em cima desse conceito se eu
perguntar p vc por ex CDK ciclina n sei, nesse complexo ele é positivo ou negativo? Ele
é positivo.pq? pq se depender dele a cél. passa d fase, é um regulador positivo. O E2F se
ele quiser exercer o papel dele ele vai ativar o gene e o ciclo vai andar, então ele Tb é
um regulador positivo, o E2F o q ele faz?Ele ativa genes. São importantes p ql fase?p
próxima, então o ciclo segue. E o Rb, o Rb é negativo pq se o Rb fizer o q ele tem fzr o
ciclo pára, fica parado, então o papel d Rb n é prosseguir o ciclo, o ciclo só vai
prosseguir se ele for mudado, se ele for modificado pq se ele n for o ciclo n anda, então
ele é considerado como regulador negativo.

Como a gente chama os reguladores positivos?Chamamos d oncogenes, o q é


oncogeneo?é um regulador positivo é o caso da ciclina, é o caso do E2F. Como é
chamado o regulador negativo?Q nesse caso aqui é o Rb, chama-se supressor, são genes
supressores, então qnd usar o termo supressor o q ele faz? Ele pára o ciclo. E um
oncogeneo o q ele faz?Estimula o ciclo. Se por ex fzr uma questão d prova com base
nisso, como vc acha q eu vou fzr, vou te dar situações p vc saber o q aconteceria com a
cél. por ex se tiver mutação em Rb se tiver na primeira etapa, a cél. n pára d dividir q é
uma mutação relacionada a câncer, pq vc acha q o gene se chama Rb?é uma sigla de
que?Retinoblastoma, então os principais tumores da retina, tumor maligno da retina,
então uma criança q nasce com retinoblastoma ela tem a primeira etapa, se ela n tem a
ligação, a célula pára. Vamos mais um regulador q eu considero chave, o q acontece
com a fase g1?é a fase d aumento da atividade metabólica da cél. e a preparação pra s, o
q acontece na s?a cél. divide, e o q acontece na g2?fase d reparo, faz a preparação dos
possíveis erros da s, se vc copia o DNA errado na fase s, se vc inseriu uma base errada
se vc fizer isso, possivelmente isso será corrigido em ql fase? Na g2. Então aquele
reparo q vc estuda com a Jamila lá na aula d biomol as exons, as enzima exonuclease,
ribosilase e tudo mais, essas enzimas trabalham onde?Na fase g2, qro q fique claro q as
enzimas trabalham na fase g2 p correção d erros da s, simples assim se vc copiar errado
na s vc corrige na g2, pq estou dizendo isso p vcs?se acontece um dano na fase g1,
como é q vc vai fzer se o DNA é mutado na fase g1? Se vc n fizer a conversão
imediatamente, se vc deixar a cél. passar pra s, vai ser copiado, só q ela vai ser copiado,
só q a copia q vc vai fzr ela n vai ser corrigida na g2, pq o dano não aconteceu na cópia
e sim antes da cópia, o q eu qro dizr? Se vc só depender só do sistema d reparo d g2 vc
está ferrado, então vc tem q ter reguladores p fzr o sistema d reparo no ciclo celular
inteiro, vc n pode fzr isso só na g2. Chegamos na fase g1 temos um dano, a primeira
coisa q vc deve fzr é o q?Vamos supor q vc localizou um dano, a primeira coisa q vc em
q fzr é parar o ciclo, antes d vc pensar em corrigir, o ciclo tem q parar, p vc parar o ciclo
celular quem eu bloquearia ali nessa imagem, p parar tudo?A maneira mais plausível d
parar o ciclo celular é bloquear o complexo CDK ciclina, se o complexo for bloqueado
isso aqui n vai ser fosforilado o ciclo n anda/ n acompanha, o ciclo fica parado, quem
faz isso ai é o principal regulador talvez a moléc. mais importante q vc tem, é o p53,
esse p53 se ela comete uma falha a possibilidade d gerar um câncer/ processo tumoral é
MT grande, o q faz o p53 na vdd?ela checa o ciclo celular todo a todo momento em tdas
as fases, ela fica inspecionando o ciclo celular, a todo momento independente da fase, o
q acontece na cascata, olha aq o p53 inspeciona vms supor tenho um dano, o p53 já
reconheceu esse dano, a cascata ativa seu produto p21 bloqueia o ciclo, uma vez o ciclo
parado a própria p53 o q ela vai fzr primeiro qndo o ciclo parar, ela vai ativar o sistema
d reparo. Presta atenção na importância da molécula ela localiza o dano, pára o ciclo e
ativa o reparo, uma vez o reparo ativado chegando no local e corrigindo, o p53 diminui
os níveis e a cél continua no ciclo celular prossegue, a cél. anda, uma vez o dano sempre
vou corrigir ta?! O p53 vai fzr o q se ela localiza o dano, pára o ciclo, ativa o reparo,
mas n consegue fzr o reparo pq o dano é d grande escala por ex, o q a p53 faz? Ela
mesmo faz o q? Vai ativar morte por apoptose, ela ativará a morte celular, a célula vai
se auto destruir via p53, é ela q Tb ativa a morte celular, eu vou flar ql é a via já te
adiantando a caspase, avias caspases podem mt bem ser ativadas p transcrever isso. P
finalizar esse ponto ql a importância tem este regulador?Primeiro inspeciona o ciclo