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Convegno ECM

MEDICINA
COMPLEMENTARE
ANTIFLOGISTICA
E ANTALGICA:
a p p r o c ci o n u t r a ce u t i co ,
fit o t e r a p i co e m i c o t e r a p i co

Milano
1 0 0 2 20 1 7
C e n t ro S v i zze ro
Vi a P ale s t ro 2

R e s p o n s a b i l e S c i e n ti f i c o
PROF. ENRICO RODA
Università di Bologna
Programma
8.30/9.00 1 0.40/1 1.1 0
Registrazione e welcome coffee Micoterapia, sistema immunitario
e patologie cardiovascolari
9.00/9.10 DOTT. GUIDO BALESTRA
Fondazione Cardiologica Sacco Forlì
Apertura lavori
PROF. ENRICO RODA
Università di Bologna
1 1.1 0/11.40
Rimedi naturali nell’approccio
9.10/9.40 clinico al dolore
DOTT. CLAUDIO CRICELLI
Alimentazione, nutraceutici Presidente SIMG
e stili di vita
D.SSA MICHELA DE PETRIS
Centro di Medicina Integrata Artemedica
1 1.40/1 2.1 0
Fattori nutraceutici e
9.40/10.1 0 disordini osteoarticolari
DOTT. FRANCESCO GRASSI
Nutraceutica nel declino cognitivo Istituto Ortopedico Rizzoli
PROF. ARRIGO F.G. CICERO
Presidente SINut
1 2.1 0/12.30
10.1 0 / 10.40 Conclusioni e questionari ECM
Curcuminoidi, microbioma 1 2.30/1 3.00
e ipersensibilità viscerale
PROF. ENRICO RODA Workshop LongLife
Università di Bologna
1 3.00
Light lunch
DIETA e TUMORI
♣ istruzioni pratiche ♣
Dott.ssa Michela De Petris
Medico Chirurgo
Specialista in Scienza dell’Alimentazione
Esperta in alimentazione vegetariana, vegana, crudista e macrobiotica
La dieta è la variabile più potente
nell’influenzare, nel bene e nel male, lo
stato di salute.

(Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer:


a global prospective. WCRF 2007)
•  Il 30-40% dei tumori può essere evitato con una dieta
più sana.
(Food, nutrition, physical activity and the prevention of cancer: a global
prospective. WCRF 2007)

•  Le raccomandazioni nutrizionali per la prevenzione del


cancro, suggeriscono un’alimentazione:
ricca in verdura, frutta, cereali integrali e legumi
povera in carni rosse, insaccati ed alcool
(WCRF 2007)

•  Stili dietetici a rischio peggiorano la prognosi di


malattie già conclamate.
(Pasanisi, Berrino et al. Metabolic syndrom as a prognostic factor for breast
cancer recurrences. Int J Cancer, 2006)
“Ad oggi,
quello che sappiamo con sicurezza è che:
i cibi vegetali possiedono molte meno sostanze dannose
e molte più molecole protettive
di quelli animali.”

Dott. Franco Berrino


Già direttore del Dipartimento di Medicina Preventiva e Predittiva
Istituto Nazionale dei Tumori di Milano
“La gente mangia carne
perché pensa di diventare
forte come un bue
…dimenticando
che il bue mangia erba!”

Pino Caruso 1934, attore e scrittore


•  Ivegetariani/vegani che seguono una dieta varia ed
equilibrata hanno il 40% di probabilità in meno dei carnivori di
contrarre un tumore.
(Brithis Medical Journal 1994)

•  Lo stile di vita alimentare sembra coinvolto


nell’insorgenza del 50% di tutte le neoplasie femminili e nel 30%
di quelle maschili.

(Chief Medical 1998; National Research Council 1989; WCRF 1997)


Quali cibi
per quali tumori ?
Dieta e prevenzione
Meta-analisi degli studi sull’effetto preventivo di:

Stomaco Pancreas Colon Seno Seno Endometrio Prostata ↑ peso


retto pre post
Cibi con fibre ++
Cipolle ++
Aglio ++
Cibi con folato ++
Cibi con ++
licopene
Cibi con selenio ++
Sport +++ ++ ++ +++
Sovrappeso ++
Allattamento +++ +++

+++ convincente ++ probabile


Dieta ed aumento di rischio
Meta-analisi degli studi sull’aumento di rischio da:

Bocca Esofago Polmone Stomaco Pancreas Colecisti Fegato Colon


Faringe retto
Laringe
Aflatossine +++
Carne rossa +++
Carne +++
conservata
Sale e cibi ++
sotto sale
Alcolici +++ +++ ++ +++
Beta carotene +++
(supplementi)
Sovrappeso +++ +++ ++ +++
Obesità vita ++ +++

+++ convincente ++ probabile


Meta-analisi degli studi sull’aumento di rischio da:

Seno pre Seno post Endometrio Prostata Rene


menopausa menopausa
Latte vaccino ++
(calcio)
Alcolici +++ +++
Sovrappeso ++ +++ +++ +++
Obesità vita +++ ++ ++

+++ convincente ++ probabile


E ora lo dice anche la scienza:
i veg* vivono di più (La Repubblica; 4 giugno 2013)
ü  Chi elimina completamente la carne dalla dieta si ammala di meno e vive di più.
ü  La dieta senza carne riduce soprattutto le malattie cardiovascolari e il diabete.

I vegetariani hanno un rischio di ammalarsi e di morire nel prossimo anno di vita del 12% in
meno rispetto a chi mangia carne.
I vegani del 15% in meno.

(JAMA – Journal of the American Medical Association; giugno 2013)

Ogni 50 grammi in più al giorno di carne rossa o processata aumenta il rischio di ammalarsi di
cuore del 42%, di diabete del 19%, di tumore all’intestino del 18%.

(British Medical Journal – Cambridge; settembre 2012)

Vanno evitate anche bevande zuccherate, cereali raffinati, grassi saturi e trans.

(Robert Baron, professore università Los Angeles e San Francisco - JAMA; giugno 2013)
Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC)
26 ottobre 2015 – Lione (Francia) - 800 studi esaminati – 15 esperti

Carne rossa: probabile cancerogeno (gruppo 2 A)


→ Colon-retto, pancreas, prostata

Carne trasformata: evidente cancerogeno (gruppo 1)


→ Colon-retto

Mangiare
50 grammi di carne processata al
giorno aumenta il rischio di tumore al
colon-retto del 18%
Comunicato stampa della
Società Scientifica di Nutrizione Vegetariana (SSNV)
29 ottobre 2015

Il Report dell’OMS conferma dati già noti: il consumo di carne favorisce il cancro
ü  per ogni 100 grammi/die di carne rossa il rischio aumenta del 17%
ü  per ogni 50 grammi/die di carne trasformata il rischio aumenta del 18%

Nel 2007 il Fondo Mondiale per la Ricerca sul Cancro (WCRF):


1.  definisce “convincente” l’aumento del rischio di cancro al colon-retto riconducibile al
consumo di carni rosse e trasformate
2.  esorta a limitare il consumo di carni rosse (max 70 g/die) ed evitare quello di carni
trasformate

Nel 2011 l’Harvard School di Boston (studio su 200 mila soggetti) evidenzia che:
1.  il consumo di 1 porzione/die di carne rossa aumenta il rischio di diabete II del 12%
2.  il consumo di 1 porzione/die di carne trasformata aumenta il rischio di diabete II del 32%

Innumerevoli studi prospettici denunciano la correlazione tra il consumo di carne di qualsiasi animale
e: rischio di diabete, morte ed ospedalizzazione per malattie cardiovascolari, ipertensione,
ipercolesterolemia, sovrappeso-obesità, cataratta, diverticolosi.

http://www.scienzavegetariana.it/
Quali i cibi utili per creare un
ambiente sfavorevole al tumore?
Obiettivo di un’alimentazione corretta:

•  ↑ le difese immunitarie

•  ↓ i fattori di crescita e gli stimoli proliferativi

•  ↓ l’infiammazione (permette alle cellule mutate di invadere i


tessuti circostanti)

•  ↓ l’angiogenesi (processo di formazione di nuovi vasi ematici)


cibi per ↑ le difese immunitarie

•  Fungo Shiitake Lentinula edodes


•  Fungo Maitake Grifola frondosa
•  Fungo Pleurotus Ostreatus (orecchione)
•  Verdure giallo-verdi (carotenoidi) *

* potere antiossidante
cibi per ↓ gli stimoli proliferativi
•  Crucifere *
•  Alliacee
•  Soia e derivati *
•  Lamponi (acido ellagico) *
•  Mirtilli (antocianine) *
•  Semi di lino (omega 3)
•  Curcuma *
•  Cannella
•  Cacao (polifenoli) *
•  Buccia di mandarino
•  Rosmarino (carnosolo)
•  Menta, timo, origano, basilico * potere antiossidante
cibi per ↓ l’infiammazione

•  Riso integrale
•  Alliacee
•  Melograno
•  Semi di lino (omega 3)
•  Curcuma *
•  Zenzero

* potere antiossidante
cibi per ↓ l’angiogenesi
•  Prezzemolo e sedano (apigenina)
•  Soia e derivati *
•  Lamponi (acido ellagico) *
•  Tè verde (epigallocatechina) *
•  Curcuma
•  Zenzero
•  Cacao (polifenoli) *

* potere antiossidante
Grassi saturi, colesterolo, proteine animali e sale
rappresentano i più importanti
fattori di rischio in ambito alimentare.

(Gardner 2000; Nestle 1999; WHO/FAO 2002; WCRF/IARC 1997; WCRF 2007)
- i magnifici 7 -
CACAO e…CIOCCOLATO
fondente crudo
Contiene
Polifenoli (flavonoidi):
catechine, procianidine, epicatechine
Azione
- antiossidante
-  antiaggregante piastrinica
-  vasodilatatrice (ossido nitrico)

Amine biogene:
feniletialmina, tiramina, serotonina
Azione
antidepressiva, euforizzante

Quantità consigliata di cioccolato


fondente
crudo (min 85%): 30 g/die
“Il cacao frena il
decadimento cognitivo”
(Journal of Cellular Biochemistry - giugno 2013)

Buono per il palato – Ottimo per il cervello

Il cacao aiuta a:

•  prevenire le malattie neurodegenerative


•  ridurre l’incidenza di Alzheimer e di Parkinson
•  rallentare la morte neuronale

(Università dell’Aquila, Università di Siena, Temple University of Philadelphia, Georgetown


University Medical Center of Washington)
CURCUMA o zafferano delle Indie
Contiene

Polifenoli (flavonoidi):
complesso dei curcuminoidi (curcumina)
Azione
- antiossidante
-  antinfiammatoria

Effetti
rallenta il decadimento cognitivo, previene e cura l’Alzheimer,
migliora le facoltà cerebrali e gastro-intestinali

Indicazioni
•  da sola: attività locale (tubo gastroenterico)
•  in associazione a grassi e/o pepe nero: attività sistemica

Quantità consigliata di curcuma in polvere:


1 cucchiaino ad ogni pasto
FRUTTI di BOSCO
Contengono

Polifenoli (flavonoidi):
antocianine (la percentuale è proporzionale al colore del
frutto)

Azione
- antiossidante
-  antinfiammatoria
-  migliorano l’elasticità dei vasi
-  riducono la permeabilità dei capillari
-  diminuiscono l’aggregazione piastrinica

Indicazioni
selvatici, di stagione, biologici, di produzione locale

Quantità consigliata di frutti


di bosco:
1 porzione da 200 g/die
FRUTTA SECCA e SEMI
OLEAGINOSI
Contengono

Polifenoli:
tocoferoli (vitamina E) L-arginina
tannini (AA precursore dell’ossido nitrico)
lignani
antocianine Azione
vasodilatatrice
Azione
- antiossidante
-  antinfiammatoria

Indicazioni
al naturale (non tostati, non salati), in guscio, con la pellicina

Quantità consigliata di frutta


secca e
di semi oleaginosi : 25 g/die
THE VERDE
Contiene
Polifenoli (flavonoidi):
catechine (epicatechine, epigallocatechine…)
Azione
- antiossidante
-  antiaggregante piastrinica
-  vasodilatatrice (ossido nitrico)
Effetti
↓  rischio di infarti e ictus
↓  pressione arteriosa
miglioramento della funzione endoteliale

Un’infusione:
-  breve (1-2 min) estrae solo la caffeina
-  lunga (10-15 min) estrae anche le catechine

Quantità consigliata di the verde: 1-2 tazze da 200 ml/


die
ZENZERO
Contiene

Gingerolo

Azione
- antiossidante
-  antiaggregante piastrinica
-  antinfiammatoria
-  antiemetica
-  vasodilatatrice (ossido nitrico)

Usi
grattugiato fresco
in succo
a dadini
in polvere
OLIO e SEMI di LINO

Semi: - lignani (fitoestrogeni) → prevenzione disturbi menopausa


- pectine (fibre solubili) → stipsi
- acidi grassi omega 3 (17g/100g) → antinfiammatori, antiaggreganti,
ipocolesterolemizzanti, ipoinsulinemizzanti, antitumorali

Olio: - acidi grassi omega 3 (57g/100g)

- fabbisogni giornalieri di omega 3 (4.0 – 6.0 g/die) -

Quantità consigliata di:

- olio di lino da frigo 2-3 cucchiaini/die


- semi lino macinati 2-3 cucchiai/die
SUPER- MACA- PATE’

2 ingredienti: olio di lino da frigo + maca in polvere


antinfiammatorio e antitumorale
immunostimolante, energizzante, adattogena
MACA superfood
Pianta erbacea annuale con radici di accumulo perenni
Famiglia delle Brassicaceae (cavolo)
Origine: cordigliera delle Ande (Perù) e Bolivia
Ambiente: 3200 m di altezza, temperature estreme e terreni rocciosi
Radice dall’aspetto simile al ravanello
Viene venduta secca in polvere

Proprietà:
immunostimolante, energizzante, adattogena, afrodisiaca
Come

ACIDIFICHIAMO
o
ALCALINIZZIAMO

il nostro piatto ?
Curcumanda

2 ingredienti:

1.  antinfiammatorio e antitumorale


2.  alcalinizzante, antiossidante, ricco di calcio
Ciocco-NELLA = + ?

Maca-NELLA = + ?

Picca-NELLA = + ?
Cannella
ad ↑↑ attività ipoglicemizzante
Il TRIS DELLA SALUTE

Antinfiammatorio “antidoto

Antiossidante ”

Antitumorale
Esami ematici da non dimenticare

•  Ferritina
•  Vitamina B12
•  Acido folico
•  Omocisteina
•  Vitamina 25 OH D3
•  Paratormone
•  Calcio
•  Fosforo
•  Zinco
Cacca GRANDE - ospedali piccoli
cacca piccola - ospedali GRANDI
Il medico nordirlandese Denis Burkitt (1911-1993)
ha rilevato grandi differenze tra il colon degli
africani e quello degli europei.

Gli africani hanno una dieta molto più ricca di fibre


e per defecare utilizzano la naturale posizione
accovacciata.

ü  producono quindi feci più abbondanti che espellono con maggiore
facilità

ü  non soffrono di stipsi e molto raramente sviluppano diverticolosi,


malattie infiammatorie intestinali, sindrome del colon irritabile e
tumori enterici
Può darsi che non siate responsabili per la
situazione in cui vi trovate, ma lo diventerete
se non fate nulla per cambiarla.

Martin Luther King


Grazie per
l’attenzione
♠ recapiti utili ♠

depetris@infinito.it cell. 328 47 47 882


www.artemedica.it

Facebook: Michela Dottoressa De Petris


Nutraceutica e declino
cognitivo
Arrigo F.G. Cicero
Presidente SINut
Dip. di Scienze Mediche e Chirurgiche
Alma Mater Studiorum Università di Bologna
The «healthy diet»

Cicero AFG, Stallone T. In: Encyclopedia of Food and Health. 2015


• Prevalenza: 5.5-7.7% sopra i 60 anni, 22% sopra i 70
• Evoluzione a demenza 10%/anno (dato molto
variabile)
• Reversibilità ad 1 anno: Fino al 45% dei casi !!!

Maturitas. 2016 Jan;83:83-93


FATTORI DI RISCHIO
• Anagrafici: Età
• Genetici: ApoE
• Comportamentali: Fumo, Sedentarietà, Abuso
alcolico, Disnutrizione
• Cardiovascolari: Diabete, Ipertensione, Dislipidemie,
Obesità, Aritmie
• Psicosociali: Bassa scolarizzazione, Isolamento,
Depressione Maturitas. 2016 Jan;83:83-93
Età Disnutrizione Malassorbimento

Declino
cognitivo

Declino
Depressione cognitivo
percepito

Ansia
Età Disnutrizione Malassorbimento

Declino
cognitivo

Declino
Depressione
N cognitivo
percepito

Ansia
Quali nutraceutici ?
• Gingko biloba: antiaggregante, protezione
microvascolare, eutimizzante (?)
• Resveratrolo: antiossidante, neutroprotettivo
• Curcuma: antiossidante, neuroprotettivo,
riduzione insulino-resistenza
• Omega 3 e Vitamine B: protezione micro e
macrovascolare, riduzione omocisteina
• Hericium erinaceus: ansiolitico, antidepressivo,
neuroprotettivo
Risultati interessanti ma …

• Studi di breve durata (rispetto alla


patogenesi della malattia)
• Studi di piccole dimensioni (grande
eterogeneità dei pazienti)
• Studi con estratti diversi (dosi e
biodisponibilità non sempre adeguati)
• Fattori di rischio modificabili alla baseline
spesso non ottimizzati !
• … nonostante questo funzionano !!!
Gingko biloba: metanalysis of
RCT

• 9 RCTs, 22–26 weeks duration, 2,561 patients.


• EGb761 at 240 mg/day is able to stabilize or
slow decline in cognition, function, behavior,
and global change at 22–26 weeks in cognitive
impairment and dementia, especially for patients
with neuropsychiatric symptoms.
• No important safety concerns with EGb761.

J Alzheimers Dis. 2015;43(2):589-603.


Efficacy
on the
ADAC
Score

J Alzheimers Dis.
2015;43(2):589-603.
Efficacy on the ADL Score

J Alzheimers
Dis. 2015;
43(2):589-603.
Efficacy on the NeuroPsychiatric
Index (NPI) Score

J Alzheimers Dis.
2015;43(2):589-603.
Adverse
events

J Alzheimers Dis.
2015;43(2):589-603.
RCTs on reseveratrol
Molecules 2016, 21, 1243
Curcumin and cognition: a RCT
of community-dwelling older adults

Montreal Cognitive
Assessment (MoCA)
scores (adjusted for age,
sex, years of education and
APOE ε4 allele carriage)

P<0.05
Effects of solid lipid curcumin 400 mg on
cognition and mood in 60 healthy elderly
(60-85 yo)
J Psychopharmacol. 2015 May;29(5):642-51

(1 month)
Effects of solid lipid curcumin 400 mg on
cognition and mood in 60 healthy elderly
(60-85 yo)
J Psychopharmacol. 2015 May;29(5):642-51
Curcumin boosts DHA in the brain:
implications for the prevention of
anxiety disorders

Biochim Biophys Acta. 2015;


1852(5): 951–961.
Score of the cognitive function
scale: result of a RCT

Phytother.
Res. 2009;23:
367–372
Reduction of depression or
anxiety by 4 weeks Hericium
erinaceus intake

Biomed Res 2010;31(4):231-37


Omega 3 and B vitamins

Brain atrophy rates (mean 6 SEM)


among subjects receiving
placebo (black) and high-dose B
vitamins (gray) according to
tertiles of plasma baseline
combined v-3 (top)

Am J Clin Nutr 2015;102:215–21.


Topographic maps of changes in oxy-hb
concentration at 225.0 seconds during
working memory task

Clin Interv Aging


Cicero AFG - Unibo 2007 2013:8 1247–1257
Topographic maps of changes in oxy-hb
concentration at 150.0 seconds during the
calculation task

Clin Interv Aging


Cicero AFG - Unibo 2007 2013:8 1247–1257
A multicomponent approach:
the possible solution?

Gingko + DHA + Vitamin B

J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2016;71(2):236–242


Paziente target per
l’approccio nutraceutico
• >60 anni (ma non obbligatoriamente)
• Con percezione di declino cognitivo
• Che richiede aiuto per il problema
• Ansioso/Depresso
• Con fattori di rischio cardiovascolari

• -> TANTISSIMI !!!


E soprattutto non
dimentichiamo …
• … che i nutraceutici possono migliorare il
controllo dei fattori di rischio !
• Pressione arteriosa: Magnesio, Biancospino,
Flavanoli del cacao, Lycopene, CoQ10, …
• Colesterolo LDL: Riso rosso fermentato,
Berberina, Bergamotto, Carciofo, …
• Insulino-resistenza: Curcuma, Cannella,
Polifenoli della mela, Fibre solubili, …
CURCUMINOIDI, MICROBIOTA
E
IPERSENSIBILITA’ VISCERALE

Enrico Roda

Milano 10.2.2017
Curcuma e curcuminoidi

La curcuma: spezia usata da secoli nella medicina indiana derivata dai rizomi di
Curcuma longa, un membro della famiglia dello zenzero (Zingiberaceae). Il colore
giallo della curcuma è dovuta a composti liposolubili conosciuti come curcuminoidi.
Struttura chimica di curcuma, curcuminoidi
e metaboliti

nell’ intestino e
nel fegato la
curcumina è
coniugata in forma di
composti glucuronati
e solfati
o in alternativa ridotta
a
tetraidrossicurcumina
Curcumina: biodisponibilità

•  La biodisponibilità è relativamente bassa

•  Dopo somministrazione orale di 3,6g/ die di


curcumina uno studio inglese ha trovato
concentrazioni ematiche di 0,01 µmol/l; nessuna
traccia con dosaggi inferiori

•  Vi sono prove di accumulo della curcumina nei


tessuti colo-rettali normali e neoplastici, ma non
nelle metastasi epatiche da neoplasie colorettali
Curcumina: biodisponibilità

•  La biodisponibilità è relativamente bassa

•  Dopo somministrazione orale di 3,6g/ die di


curcumina uno studio inglese ha trovato
concentrazioni ematiche di 0,01 µmol/l; nessuna
traccia con dosaggi inferiori

•  Vi sono prove di accumulo della curcumina nei


tessuti colo-rettali normali e neoplastici, ma non
nelle metastasi epatiche da neoplasie colorettali
Curcumina: attività biologiche
In vitro In vitro ed in vivo

•  Antiossidante •  Anti-infiammatoria (inibita


•  Induzione dell’ arresto del ciclo trascrizione NF-kB dipendente)
cellulare e dell’ apoptosi •  sintesi di glutatione
(trascrizione di glutammato
cisteina ligasi)
•  attività di biotrasformazione
di enzimi della fase II coinvolti
nel metabolismo di sostanze
cancerogene
•  Inibizione delle metallo-
proteinasi favorenti l’invasione
tumorale e dell’angiogenesi
Effetti clinici della curcumina: risultati di trial nell’uomo
THE HUMAN INTESTINAL MICROBIOTA

we are 90% bacteria, 1013–1014 habits our body and the great majority
of these microorganisms is hidden in the gastrointestinal tract
•  1012 CFU/g
•  up to 1.5 kg

the most dense bacterial


ecosystem on our planet
organized in a
ecosystem of highly
interconnected
microbes
PHYLOGENETIC DIVERSITY

> 1000 species

6 (out of 100) bacterial phyla


•  Firmicutes, Bacteroidetes : 90%


•  Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria
and Verrucomicrobia : 10%
FUNCTIONAL DIVERSITY

MICROBIOME 106 GENES


(collective genome of the
microbiota)

58% KNOWN 42% UNKNOWN


•  carbohydrate metabolism (CAZymes)
•  energy metabolism
•  amino acid metabolism
•  biosynthesis of secondary metabolites
•  metabolism of cofactors and vitamins
 
Schloissing et al, Nature 2013
MICROBIOTA PLASTICITY
THE INDIVIDUAL MICROBIOTA COMPOSITION CONTINUOUSLY CHANGES IN
RESPONSE TO EXTRINSIC AND INTRINSIC VARIABLES

DIET   ENV.  FACTORS  


(env. microbes-geography-climate
sanitization-medication)
 
MICROBIOTA
MAKE-UP

GIT  ENVIRONMENT   HOST  GENETICS  


(inflammation-disease)

AGE  

IN A MUTUALISTIC CONTEXT, THE PLASTICITY OF THE HUMAN MICROBIOTA GUARANTEES A RAPID


ADAPTATION OF THE SUPER-ORGANISM IN RESPONSE TO DIET CHANGES, AGE, ETC
there is a strong selection towards a readily changeable individual microbiome profile
Il microbiota intestinale:
come regola la riserva e
la spesa energetica?
• La convenzionalizzazione di topi Germ Free con
microbiota tratto dal cieco distale di animali cresciuti in
modo convenzionale produce un aumento del grasso
corporeo e dell’ insulino-resistenza del 60%
• L’effetto è dovuto a geni microbici capaci di trarre
calorie da carboidrati complessi, di promuovere
l’assorbimento di monosaccaridi dal lume con induzione
de lipogenesi de novo
• In particolare la deposizione di trigliceridi indotta dai
grassi negli adipociti è mediata dalla soppressione Fiaf,
un inibitore di LPL

Backhed, PNAS 2007


Tilg et al Gastroenterol.
2009
Il microbiota
intestinale:
come regola
l’assunzione di
energia dalla dieta. Le
differenze del
microbiota tra topo/
uomo magro e grasso
Tilg et al
Gastroenterol.
2009

Alterazioni nell’ ecologia del microbiota


•  Riduzione del 50% dei Bacteroidetes ed aumento relativo dei
Firmicutes
•  aumento degli Archea metanogeni
Alterazioni del potenziale metabolico
•  Aumento delle idrolasi glicosidiche
•  Aumento delle proteine di trasporto
•  Aumento degli enzimi fermentativi con produzione di butirrato ed
acetato
Conseguenze
•  I metanogeni abbassano la pressione parziale di H2 ottimizzando la
velocità di fermentazione
•  Aumentata capacità di conservare energia dalla dieta
Microbiota intestinale,
endotossiemia ed obesità
•  Con la via paracellulare entrano in circolo interi
batteri e componenti batteriche;
•  Con la via transcellulare i chilomicroni trasportano
LPS in circolo
Harris et al J.Obesity 2012
L’endotossiemia metabolica sviluppa obesità ed insulinoresistenza

Ø  CD14 è una molecola chiave nell’ immunità innata espresso sulla
superficie dei monociti maturi, dei macrofagi e dei neutrofili
Ø Il legame di LPS con il complesso CD14-TLR$ scatena la secrezione di
citochine pro infiammatorie inflenzando l’attività insulinica
Ø  Topi deprivati del gene CD14 non rispondono al LPS batterico e non
secernono citochine proinfiammatorie se stimolati con LPS

Topi mutanti per CD14 non diventano insulinoresistenti,


intolleranti al glucosio o diabetici perché ipersensibili all’
insulina

La steatosi
epatica è
totalmente
assente nei topi
mutanti per
CD14
Cani DB, Diabetes 2007
Disordini  Funzionali  Gastro-­‐Intes5nali  
>40%  popolazione  generale  lamenta  sintomi  diges5vi  

Mi  sento  piena  
Ho  la  pancia  gonfia    
e  mi  fa  male   Mi  brucia  il  peEo   Ho  mal  di  stomaco  
Sono  s55ca  
Ho  mal  di  pancia  
Ho  spesso  diarrea  
The  Challenge  of  IBS  
 
Recurrent  abdominal  discomfort  /  pain  associated  with  disturbed  defeca5on    
present  for  ≥  3  days/month  in  the  last  3  months  
 not  explained  by  structural  /  biochemical  abnormali5es  

•  Highly  prevalent  condi3on  


 (10-­‐20%  of  popula3on;    F  /  M  =  1.5  -­‐  2.5/  1)  

•  Significant  burden  on  health-­‐care  


 (10%  of  GP  -­‐  30%  of  GI  prac3ce)  

•  Economic  impact    
 (direct  and  indirect  costs:  work  absenteism  x  
3)  

•  Reduced  pa3ent’s  QoL  


             (similar  to  IBD  and  heart  failure)  

•  Pathophysiology  poorly  understood  

•  Poorly  effec3ve  treatment  


Longstreth  et  al.,  Gastroenterology  2006;130:1480-­‐91  
 
New pathophysiologic aspects in IBS
Stress  (CRF)  
anxiety,  depression  

Gene5c  polymorphisms   Increased  mucosal    


(IL-­‐10,  TGF-­‐β,  TNF-­‐α,  IL-­‐6,  SERT)   permeability  
Gene  expression  (SNP)  

Mucosal    
immune    
ac5va5on  
Altered  enteroendocrine  
metabolism  
(serotonin)  

Food  hypersensi5vity    
Neuroplas5city   (gluten,  FODMAP)  
(NGF)   BAM  

Infec5ous  Gastroenteri5s    
Barbara  G  and  Stanghellini  V.     Altered  and  unstable  microbiota  
Gut  2009;58:1571-­‐5  
Salmonella  outbreak  in  Bologna  
(October  19,  1994)  
•  Tuna  sauce  contaminated  with  Salmonella  enteri,dis  D    

•  Delivered  for  lunch  to  36  schools  in  the  Bologna  area  
–  1770  subjects  infected  (acute  symptoms)  
•  1684  pupils  (95%)  –  children  3-­‐10  yrs    
•  86  teachers  or  other  school  employees  (5%)  –  adults  19-­‐59  yrs  

•  1543   (87.2%)   completed   a   symptom   ques3onnaire   and   underwent  


repeated  stool  cultures  (every  3  wks  for  3  months)  

•  Posi3ve  fecal  cultures  decreased  from  100%  to  1.5%  at  3  months  post-­‐
infec3on  

•  6%   of   pa3ents   complained   of   PI   symptoms   (vomi3ng,   abdominal   pain,  


diarrhea)  at  3  months  (nega3ve  culture  in  all  cases)  
Barbara  et  al.,  Aliment  Pharmacol  Ther  2000;14:1127-­‐31  
Early  life  salmonellosis  and  IBS  in  adulthood  
Salmonella  outbreak  in  Bologna  (1994-­‐2010)  

Non-­‐exposed  
*   Exposed  
Prevalence  of  IBS  (%)  
75/204  
(36.8%)  
*P  =  0.004  
     OR  =  1.92    
44/189        (95%  C.I.=  1.23-­‐2.98)  
(23.3%)  

Cremon  C.  et  al.,  Gastroenterology  2014;17:69-­‐77  


Different  composi5on  of  fecal  microbiota  in  IBS  vs  healthy  
1.5

Multivariate analysis (RDA)   •   62  primary  care  IBS  (Rome  II),  46  HC  
HC    
IBS    

•   Deep  molecular  analysis  


•   2-­‐fold  ↑  Firmicutes/Bacteroidetes  
Axis2 (20.3%)

ra3o  

•   Mul3variate  analysis  iden3fies  2  


dis3nct  enterotypes  
   

•   IBS  symptoms  correlated  with  18    


-1.5

     phylogene3c  groups  (R  =  0.29-­‐0.43)  


-1.5 Axis1 (50%) 1.5  

Rajilić-­‐Stojanović  et  al.,  Gastroenterology  2011;141:1792-­‐801  


TLR-­‐4  mRNA  quan5fica5on  
Best  cutoff  range  between  IBS  and  HC:  1.063-­‐1.149
1,0
HC   IB UC   0,9
GUSB   S   GUSB   GUSB  
0,8

0,7

0,6

Sensitivity
TLR4   TLR4   TLR4  
0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

*P=0.005  vs  HC   0,0


0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

*  *   **P=0.003  vs  IBS   Specificity

*   Best  cutoff  range  between  UC  and  IBS:  1.536-­‐1.653


1,0
0,9
0,8
0,7
0,6

Sensitivity
0,5

0,4
0,3
0,2

0,1
0,0
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0
Specificity

Cremon  et  al.,  DDW  2013  


An5-­‐Flagellins  in  IBS:    
pathophysiological  mechanisms  and  clinical  evidence  
Commensal  microbes  
A4-Fla2
Fla-X (%)
(%)
IBS 29* 26*
Flagellins   (n=112)
Altered  gut  permeability  
PI-IBS 52§ 44§
NF-Kβ
(n=27)

CD 48# 52#
Cytokines   (n=61)
An3bodies     TLR-5
an3-­‐flagellins   PMN   UC 8 10
(n=50)

Ac5vate  innate  immunity   HC 7 7


TLR-­‐5   (n=43)

*P<0.01 vs HC
B  cells   §P<0.01
Dendri3c  cells   vs IBS
#P<0.05 vs IBS
T  
cells  
Target  of     Promote  adapta5ve  immunity  
adap5ve  immunity     (directly  or  indirectly)   Adapted  from  Gewirtz  et  al.,  Am  J  Physiol  2006  
Schoepfer  et  al.,  Neurogastroenterol  Mo,l    2008;20:1110-­‐8    
Cremon  et  al.,  Expert  Rev  Gastroenterol  Hepatol  2008;2:735-­‐40  
Mucosal  immune  cells  in  the  colon:    
Comparison  among  different  inflammatory  disorders  
 
80
*#  
*  P<0.001  vs  HC  

 
70 *#  
#  P<0.001  vs  IBS  

 
60
50%   *#  
%  immune  cells  /  area  

*  
 
50

 
40

 
30

 
20

 
10

 
“physiologic    
inflamma5on”  
0
HC   IBS   Microscopi Inac5ve   Ac5ve  
c  coli5s   UC   UC  

Cremon  et  al.,  Am  J  Gastroenterol  2009;104392-­‐400  


Ac5vated  mast  cells  in  proximity  to  colonic  nerves  
correlate  with  abdominal  pain  in  irritable  bowel  
syndrome  

Tryptase +ve MC 4   r  =  0.75  

Severity  of  abdominal  pain  (VAS)  


p  =  0.001  

NSE +ve nerves 3  

2  

Mast cell 1  

0  
0.0   0.5   1.0   1.5   2.0  
•  More closely apposed to Nerve N°  mast  cells  <  5  µm  to  nerves  
nerves
•  Activated when close to
nerves
•   Mucosal  supernatants  evoke  increased  ac3va3on  of  sensory  nerve  pathways  in  rodents      
•   MC-­‐nerve  vicinity  correlated  with  severity  of  abdominal    pain  
Barbara  et  al.,  Gastroenterology  2004;126:693-­‐702    
Barbara  et  al.,  Gastroenterology  2007;132:26-­‐37  
Cenac  et  al.,  J  Clin  Invest  2007;117:636-­‐47  
Current    hypothesis  on  the  role  of  biological  factors  in  IBS  
Lumen   Diet  (gluten?)   Microbiota  (dysbiosis?)   Gene5c  Factors  
TLR   HBD   Psychological  factors  

TJ  
5-­‐HT  
Eosinophils   Mast  Cell  
Pain    
+   pathways   Sensory    
Mucosa   T  Cell   NGF   Afferents  

Mediators  

ENS   Visceral  hypersensi5vity  

Neuro-­‐muscular  
layer   Smooth  Muscle  

Altered  Motor  Func5on  

Adapted  from  Barbara  G  and  Cremon  C.    Gut  2008;57:1035-­‐1037    


Current  Management  of  IBS    
IBS  Symptoms  

Cons5pa5on   Diarrhea   Gas/Bloa5ng   Pain  


First  Line  
•   Reassurance/diet     •   Reassurance/diet   •   Reassurance/diet  
•   Reassurance/diet  
•   Increase  fiber  (20  g)  •   Loperamide   •   Treat  the   •   Treat  cons3pa3on/diarrhe
•   Osmo3c  laxa3ve     •   Diphenoxylate        cons3pa3on   •   An3spasmodics  
       (e.g.  PEG)      (e.g.  o3lonium  bromide,  
•   Stool  soqener        trimebu3ne,  peppermint  oil)
Second  
•   Bisacodyl   •   Alosetron*  
Line   •   An3bio3cs   •   An3bio3cs  
•   Prokine3cs   •   Bile  acid     •   Probio3cs   •   Probio3cs  
•   Tegaserod*        sequestran   •   Tricyclic  an3depressants
•   Prucalopride**   •   An3bio3cs   •   Selec3ve  serotonin  
•   Secretory  s3mulators   •   Probio3cs        reuptake  inhibitors  
•   Lubiprostone*  
•   An5-­‐inflammatory    
•   Linaclo3de  
*Not  available  in  Europe        compounds  (mesalazine
**Approved  in  Europe  for  the  symptoma3c  treatment  of  chronic  cons3pa3on    
         in  women  in  whom  laxa3ves  fail  to  provide  adequate  relief   Adapted  from  Mayer  EA.  N  Engl  J  Med  2008;358:1692
Conclusions: Curcuma extract has a direct and indirect
myorelaxant effect on mouse ileum and colon,
independent of the anti-inflammatory effect. The indirect
effect is reversible and non-competitive with the
cholinergic agent. These results suggest the use of
curcuma extract as a spasmolytic agent.
Colon Irritabile
Curcumina SR vs Placebo
Pazienti: 20; durata: 3 mesi

Sintomi P

Frequenza/intensità dei dolori /malessere addominali 0,0183

Gonfiore, distensione addominale 0,0474

Dolore all’evacuazione 0,0328

Urgenza all’evacuazione 0,0336


Vie potenziali di trattamento terapeutico per il ripristino della
barriera epiteliale nella colite ulcerosa

Torres J, DaneseS, Colombel J-F. Gut 2013;62:1642–1652.


Mild to moderate RCU
Conventional Immunomodulatory
Therapy Therapy
Mesalazine Azathioprine
oral + rectal +
Anti TNF
Steroid Infliximab
oral + rectal Adalimumab
Vedolizumab
Budesonide SR/Foam

FMT CAM
Cannabis I. ?
Curcumin ?
Phosholipids(SR)
Olive oil polyphenols
Digestive Disease Week® (DDW)
21–24 May 2016

San Diego, United States


Medicina naturale antalgica:
approccio nutraceutico, fitoterapico
e micoterapico
Milano il 10 febbraio 2017.

Micoterapia, sistema immunitario e


patologie cardiovascolari

Dott Guido Balestra - cardiologo


Fondazione Cardiologica Sacco Forlì
Perché siamo qui ?
- Per l’eccessiva specializzazione della medicina moderna

- Per la mancanza di comunicazione fra specialisti o specializzazioni

- Per la disumanizzazione del rapporto medico-paziente

- Per ridurre i danni della medicina difensiva

- Ogni medico si occupa del suo, nessuno si occupa del paziente


nella sua globalità. Si perde il senso dell’insieme… i risultati
sono spesso deludenti e finiscono nella cronicizzazione e dipendenza.
Perché le
medicine
ALTERNATIVE
COMPLEMENTARI
NATURALI
OLISTICHE
INTEGRATIVE
Etc….etc…

Hanno tanto successo in questi utimi anni ?


Perché con approccio internistico danno al paziente la percezione di essere
considerato nella sua globalità

Perché il risultato dell’atto medico migliora

Se siamo in grado di mettere insieme:

- medicina moderna e antica

- specialistica e internistica

- ipertecnologica e olistica
LG 2013 -2016
FATTORI INFLUENZANTI LA PROGNOSI
ovvero.. tutto il rischio in una pagina ! COMORBOSITA’
- AR. Psoriasi. Lupus
- Periodontopatie
- Vasc radiaz e trapianto
M. Autoimmuni
Sopravviss ai tumori
- Declino cogn-demenza- WML
- occl venose retiniche
- Gotta
- Osteoporosi
- M ambientali infiamm
- BPCO
- air pollution
- bisfenolo e addit plast
- Fattori psicosociali
- disfunzione erettile
- Ipo-ipertiroidismo
- Osas insonnia
- NAFLD
- IBD
- Celiachia e pseudoceliachia
- Stipsi
- Calcolodi biliare
- INFEZIONI
IL R I S C H I O E’ C L I N I C A !!!! - Papillomavirus HPV
- Clamidia
- influenza
- Elevato carico infett
- Leucocitosi. HCV HIV
Oltre i tradizionali fattori di rischio: la predizione
del rischio cardiovascolare nel 21° secolo

Rischio cardiovascolare

Lipidi Fattori relativi


Fattori
Ipertensione all’emostasi
genetici
Diabete e trombotici

Infiammazione
Fattori
comportamentali
Inflammatory Pathways in
Atherogenesis
Pro-inflammatory Risk
Factors

Primary Pro-Inflammatory Cytokines (eg, IL-1, TNF-a)

IL-6
“Messenger” Cytokine
ICAM-1 CRP
Selectins, HSPs, etc. SAA
Endothelium
and other cells
Liver
Adapted from Libby P et al. Circulation
Circulation. 1999;100:1148–1150.
Risk Factors for Future Cardiovascular
Events: Women’s Health Study
Relative Risk of Future Cardiovascular Events
Lipoprotein(a)
Homocysteine
IL-6
TC
LDL-C
sICAM-1
SAA
Apo B
TC: HDL-C
hs-CRP
hs-CRP + TC: HDL-C
0 1.0 2.0 4.0 6.0

IL, interleukin; TC, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol; sICAM, serum intercellular
adhesion molecule; SAA, serum amyloid A; ApoB, Apolipoprotein B; HDL-C, high-density lipo-protein
cholesterol; hs-CRP, high-sensitivity C-reactive protein.
Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2000;342:836-843.
Metabolic Syndrome
and CRP Levels
C-reactive Protein (mg/L)
8

6
Sindrome metabolica

4 - Circ add> 102M 88F


- Triglic > 150
- HDL <40 M < 50 F
- PA > 135/85
2 - Glicemia> 100

0
0 1 2 3 4 5
Number of Components of the Metabolic Syndrome
Ridker PM, et al. Circulation. 2003;107:391-397. (with permission)
statina

Riduce

PCR
Plasma level of interleukin-6 and the risk of future vascular events.

Valori di
IL-6 > 4,18 pg/ml
Sono cons patol.

J Am Geriat Society 2009 Sept; 57(9) 1672

Per IL-6 dimostrata l’associazione e si sta iniziando a proporre “ la causalità”.


Trial clinici sulla terapia antiinfiammatoria nelle malattie cardiovascolari
Si tratta solo l’infiammazione e non il colesterolo
Trial LoDoCo

Colchicina
Riduce PCR
Indipend da asa e statina
4200 paz riduzione significativa di IMA fatale e non fatale. Riduzione della mortalità
generale
nei trial a bassa dose. 0,5-1 mg die No effetti collaterali gravi. Safety ok
(Intention to treat, no dati su PCR – hsPCR)
La Flora batterica
intestinale
- 4000 p coronaro, no Ima. Il terzile superiore di TMAO aveva un rischio di eventi a 3
anni aumentato indipendentemente dai comuni FR
- In particolare il sottogruppo senz a FR aveva un rischio > 3-4 volte.

Tang W:Intestinal microbia metabolism.. NEJM aprile 2013


MALATTIE CORRELATE A PATOLOGIA DEL MICROBIOTA

• Sindrome dell’intestino irritabile


• Malattie infiammatorie croniche intestinali
• Tumori del colon-retto
• NAFLD
• Obesità
• Asma e reazioni allergiche (bambino)
• Malattie autoimmuni ( AR) e connettivopatie.
• aterotrombosi

new entry
Stipsi e eventi cardiovascolari
WHI Am J Med 2011 Salmoirago E.

WHI 93676 donne in menopausa


Stipsi mod-severa/no stipsi OR 1,9
Dopo correzione per eta’ et FR e fragilità rischio
aumentato del 23% solo per la stipsi severa
72014 pat 40-79a, no CVD o cancer dal 1990 al 2009
977 mort coron, 2024 stroke
Diab ,stress, depress, sedent: più freq in quelli con meno
evacuazioni e con uso di lassativi
Dopo correzione per FR , HR di chi usa lassativi:
- 1,5 per mort per CAD,
- 1,4 per mort per stroke
No associazione fra numero di evacuazioni e mort CV.
La stipsi è un marker integrato di diversi FR cardiovascolari
L’uso cronico di lassativi è un FR per mort CAD
e per stroke ischemico
45112 paz 40-79 Oshaki Cohort Study

FREQUENZA => 1/al di 1volta/2-3 giorni, <= 1 /4 giorni


HR mort CVD 1 1,21 1,39

Una ridotta frequenza di evacuazioni aumenta il rischio


di mortalità cardiovascolare
Gli autori sollecitano ulteriori studi per identificare i meccanismi
NURSE HEALT STUDY 86289 donne no CVD o cancer dal 1982 al 2014
La funz GI influenza il rischio CV, dislip, ipert, diab, met ac biliari e la flora intest

Più di 1 evac al giorno era associata ad un HR, per CVD 1,13 per mort
tot 1,17 ( CI 1,12-1,22) Mort CV 1,17 (CI 1,07-1,28)
Con ulteriore aggiust per diabete e BMI l’ HR aumentato per mortalità totale resta ma la
associazione con mort CV scompare.

Una freq di evac aumentata ( > 1/ al si ) è un FR potenziale


per mortalità prematura.
ottobre 2014
UNA METAANALISI SU PROBIOTICI E IPERTENSIONE
sintesi a sottogruppi

9 trial 543 pat,


4 yogurt, 2 latte acido, 1 suppl in capsula, 1 cinnorodo 1 formaggio ferment.

- 3.5 PAS and - 2.4 mm Hg, PAD HOPE Study


- > rid nei paz con Pa più alta -3,3 PAS - 1,4 PAD mmhg
- > rid se consumo di specie diverse di prob. = -22% RR di mort CV, MI,Stroke
- > rid 100 miliardi CFUper oltre 8 sett

Future studies are needed, Mechanistic


studies are also needed

Khalesi S, Sun J,. Effect of probiotics on blood pressure: Hypertension 2014;


- I batteri stimolano la cellula dendritica verso le varie risposte Th1 - Th2 – Treg

- I probiotici producono una maturazione delle cellule dendritiche che fa liberare loro
IL-10 che che a sua volta inibisce la generazione di cellule Th -1 pro-infiammatorie
- In particolare i bifidi svolgono questa funzione

Saini R, Saini S, Sugandha. Potential of probiotics in controlling


cardiovascular diseases Journal of Cardiovascular Disease Research 2013
In alternativa ai bifidi alcuni ceppi di lattobacilli generano un fenotipo
di cellula dendritica con bassa produzione di citochine pro-infiammatorie.
Ciò significa un minor numero di leuciti e macrofagi spediti verso una arteria
danneggiata, minor infiammazione e meno chance di accumulo di
colesterolo nell’area.

Madsen K. Probiotics and the immune response. J Clin Gastroenterol 2006;40:232-4.


2013

The 16S ribosomal DNA bacterial gene sequence, that is common to the vast majority of bacteria
(Eubac) and a sequence that mostly represents Proteobacteria (Pbac), NEI LEUCOCITI

In conclusion, our study demonstrates for the first


time, that a microbiota dysbiosis predicts acute
cardiovascular events in a large general population.
Leaky gut sindrome

Intestinal Permeability

Barriera intestinale
Potential pathways of gut involvement in the pathogenesis of atherosclerosis and coronary heart
disease.

Gerhard Rogler, and Giuseppe Rosano Eur Heart J 2014;35:426-


430
Published on behalf of the European Society of Cardiology. All rights reserved. © The Author
2013. For permissions please email: journals.permissions@oup.com
Il punto

 L’immunità si gioca nell’intestino


 Vi è un ruolo per i batteri commensali ( probiotici)
 Il riconoscimento del “self” o “non self” è essenziale
 Sappiamo poco di cosa agisce su questo sistema
 L’infiammazione anche su base autoimmune, aumenta il
rischio di malattie cardiovascolari e tumori.
Cosa puo’ fare il clinico ?
Oltre a: stop fumo, ridurre alcool, peso ok, eserc fisico, alimentazione non-
infiammante, ASA, STATINE, ETC…

 Se vi è una malattia infiammatoria curarla

 Se vi è un marker infiammatorio cercare di ridurlo


Evidenze
 Se l’intestino manda segnali cercare di regolarizzarlo Dirette
o indirette
 Se mancano le ore di sonno cercare di aumentarle

 Se c’e stress cercare di ridurlo


La mia pratica clinica

 È sempre più frequente trovare infarti


senza fattori di rischio classici.
 Ridurre l’infiammazione (mal
reumatiche, malattie intestinale etc..)
riduce il rischio di infarto
 L’intestino ,sede principale
dell’immunità, se ascoltato, ci da un
aiuto formidabile.
E cosa c’entrano i funghi ?
I FUNGHI
Ricchi di enzimi
SOD,catalasi,perossidasi
Sono Az ant infiamm, antiedema,
immunomod
adattogeni Si leganp a TNF, TGF

Ricchi di Metaboli Ausiliari


Sono ricchi di fibra Triterpeni, beta-glucani
adenosina,ant naturali, statina
Beta - glucani
• ß-glucani: polisaccaridi complessi caratterizzati da una struttura ripetitiva
di molecole di D-glucosio, nella quale tali molecole sono unite da legami
ß (1-3/1-6) ad altre molecole di glucosio.

• ß-glucani hanno la capacità di legarsi a specifici recettori su


neutrofili, monociti/macrofagi, NK, e linfociti B e T, stimolando così
una risposta immunitaria.

• La capacità di immunomodulazione di queste sostanze è


molto variabile ed è legata alla diversità strutturale e alla variabilità di
queste molecole
-glucani BRM

-glucani sono considerati


"biological response
modifiers" (BRM) per la
loro capacità di attivare il
sistema immunitario
Immunologi dell’Università di
Louisville, hanno
scoperto che essi si
legano al Recettore CR3
del complemento e il
sistema immunitario li
riconosce come non self
50 gr di fungo in toto secco per 28 giorni in 51 volontari sani:
aumenta in modo significativo: IL1α – IL4 - IL10 – TNF
Riduce in modo significativo: IL6 - MIP1β and IFNγ

Dimostrata immunomodulazione
attivazione immunità innata e adattativa
IL CASO DI MARIO

Il caso di B, Mario a 64, coniugato 2 figli. Familiarietà per


eventi CV Pensionato, senza problemi gravi familiari o psichicici.
In sovrappeso 83kg 1,68m BMI 29 iperteso da 5 a, diabete da 2.
NAFLD. Ipercolesterolemico max 280 al basale. HbA1c 8,1.
Sedentario. Con segni iniziali di danno d’organo cardiaco e
vascolari.
( carotide dx 30%). In terapia con:
Cardioaspirin 100 1 cp Triatec 5 1 + 1 ore 8 -20, atorvastatina 20
mg 1 cp
Metformina 500 x2
Si decide di potenziare la terapia non farmacologica e aggiungere
micoterapia
GLI ESAMI DI MARIO
Marzo 2014 giugno Ottobre
Glicemia 143 98 112
HbA1c 7,2 6,2 6,5
Colest tot 186 154 178
Ldl 109 76 100
trigliceridi 145 97 65
uricemia 6,3 5,7 5,2
GPT 64 32 22
CPK 110 87 89

asa > > >


atorva 20 > 10 mg 5mg
Ramipril 10 > 5 /
Met 500x2 > / /
Coprinus 4 cp 2 cp 1cp
- 3 kg
IL CASO DI VERONICA

S. Veronica, 52 a,familiarità per ipertensione, alt 1,65 52 kg


sposata, 1 figlio, menopausa a 50 a. No dislipidemia. Alvo stitico.
Nell’ultimo anno stress familiare per incidente stradale del figlio con
prolungata assistenza e malattia ma senza sequele gravi.
Ipertesa in tratt da un anno con olmesartan 20 1cp con PA ok.
Per sintomi strani fa ecografia ed esami tiroidei che mostrano un quadro
tipico di tiroidite autoimmune eutiroidea.
Lo spec consiglia solo controlli periodi di TSH per eventuale inizio di eutirox
ESAMI DI VERONICA

Maggio 2014 Sett 2014 Genn 2015

TSH 2,5 1,5 3,9


Anticorpi TPO 900 225 15
Vn < 35
Anticorpi TG 550 180 35
Vn < 115
T3-T4 n n n
Ganoderma 2cp 1 cp
4cp
Agaricus 4 2cp 1 cp
Veronica ha cambiatocpalimentazione. Ora introduce
una notevole quantita’ di fibra sotto forma di cereali
/ integrali.
L’intestino è regolare, anzi allegro! La tiroidite è guarita.
GANODERMA (reishi) : CORTISON- LIKE (MAL AUTOIMM, ALLERGIE,VIRUS)

AGARICUS (blazei murril) : IL PIU’ RICCO DI BETAGLUCANI, POTENTE IMMUNOMODULATORE

CORDYCEPS: FORZA ANCHE SESSUALE, POTENTE,ANTIINFIAMM,

HERICIUM: IL VULCANIZZATORE APP DIGESTIVO E RICRESCITA GUAINE MIELINICHE (NGF)

COPRINUS: L’ANTIDIABETICO

GRIFOLA(maitake) : SIND METABOLICA

PLEUROTUS : REGOLA LIPIDI E INFIAMM

LENTINULA (shitake): DELLA FLORA INTEST, ANTIVIRALE, ANTIFUNGINO

POLYPORUS: DIURETICO, DRENANTE LINFATICO, RAFFORZA EPIDERMIDE

AURICULARIA: FLUIDIFIC CIRC (ANTIAAGGREG, ANTICOAG),

PORIA; DIURETICO, SEDATIVO


LA MICOTERAPIA, saper cogliere il buono che c’è nella complessità della natura

Dalla terra , dalla putrefazione, rinasce la vita del pianeta…e


la salute dell’uomo

Grazie per l’attenzione


Rimedi  
naturali  
nell’approccio  
clinico  al  
dolore    
 
 
 
Ovidio  Brignoli  
MMG,  SIMG  
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale  

Ø  Dolore  da  sintomo  a  mala7a  


Ø  Problema  di  salute  pubblica  
Ø  Il  carico    ges=onale  del  dolore  
cronico  ricade  sopra>u>o  sul  MG  
Ø  Scarsa  formazione    di    base  sul  
problema  dolore    

Obie7vi  della  ricerca  


 
v  rilevare  l’incidenza  e  prevalenza  del  dolore  moderato/severo  
acuto  e  cronico  in  M  G,  
v  descriverne  =pologie,  cara>eris=che  principali  e  cause;    
v  definirne  l’intensità  e  l’impa>o  sulla  qualità  di  vita;  
v   descrivere  le  strategie  diagnos=che  e  terapeu=che  dei  MMG;  
v   individuare  le  cri=cità  e/o  insufficienze  ges=onali;    
v  porre  le  basi  per  l’elaborazione  di  linee  guida  sulla  ges=one  
del  dolore  cronico  in  Medicina  Generale.  
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale  
Criteri  d’esclusione    
v  Pazien9  con:  dolori  da  infezioni  acute  delle  
alte  vie  respiratorie  (sindrome  influenzale,  
tonsilli9,  o99,  sinusi9);    
v  dolori  da  infezioni  urinarie  acute  (cis99,  
uretri9,  prosta99);    
v  dolori  da  infezioni  intes9nali  (enterocoli9).  
v  pazien9  affeD  da  demenza  o  comunque  
non  in  grado  di  riferire  da9  soggeDvi.    
Obie7vi  della  ricerca  
 
v  rilevare  l’incidenza  e  prevalenza  del  dolore  moderato/severo  
acuto  e  cronico  in  M  G,  
v  descriverne  =pologie,  cara>eris=che  principali  e  cause;    
v  definirne  l’intensità  e  l’impa>o  sulla  qualità  di  vita;  
v   descrivere  le  strategie  diagnos=che  e  terapeu=che  dei  MMG;  
v   individuare  le  cri=cità  e/o  insufficienze  ges=onali;    
v  porre  le  basi  per  l’elaborazione  di  linee  guida  sulla  ges=one  
del  dolore  cronico  in  Medicina  Generale.  
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale  
Si  è  quindi  proceduto  all’elaborazione  di  una  scheda  eleJronica  di  
raccolta  da9  scegliendo  indicatori  che  consen9ssero  di  descrivere:    
•  il  profilo  epidemiologico  e  sta9s9co  del  problema  dolore  nel  
nostro  seDng,  quali  incidenza,  sede,  diagnosi,  durata,  frequenza  
irradiazione,9po,requenza,  intensità,  irradiazione  
•  il  suo  impaJo  sulla  qualità  di  vita  degli  assis99,  quali  tollerabilità  
soggeDva  e  limitazione  dichiarata  delle  aDvità  quo9diane;    
•  la  ges9one  sia  diagnos9ca  che  terapeu9ca,  quali  visite  
specialis9che,  accertamen9,  terapia,  farmaci,  efficacia  ed  esi9  sul  
dolore  e  sulla  qualità  di  vita  e  reazioni  avverse  ai  farmaci    

.    
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  risulta9  

•  95  MMG  con  134.895  pazien=  


•  14  regioni  italiane  
•  Periodo  di  osservazione    35  se7mane  
•  Arruola=  il  4,4  %  
•  62%  femmine    
•  52%    più  di  60  anni  
•  52  %    va  una  sola  volta    dal  medico  
•  7,3%    va  più  di  3  volte    dal  mmg  
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  problemi  correla9  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  problemi  correla9  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  qualità  della  vita  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  qualità  della  vita  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  farmaci  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  farmaci  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  farmaci  

 
Il  problema  dolore  in  Medicina  
Generale:  farmaci  

 
In  Italia,  secondo  le  linee  guida  emanate  dal  Consiglio  Nazionale  della  FNOMCeO  nel  
2002,  tra  le  medicine  e  le  pra9che  non  convenzionali  solo  nove  discipline  sono  ritenute  
rilevan9  da  un  punto  di  vista  sociale,  sia  in  base  alle    indicazioni    del  
Parlamento  Europeo  e  del  Consiglio  d'Europa[,  sia  in  base  alla  maggiore  frequenza  di  
ricorso  ad  alcune  di  esse  da  parte  dei  ciJadini-­‐  

•  Agopuntura  
•  Fitoterapia  
•  Medicina  antroposofica  
•  Medicina  Ayurvedica  
•  Medicina  Omeopa9ca  
•  Medicina  tradizionale  cinese  
•  Omotossicologia  
•  Osteopa9a  
•  Chiropra9ca.  
•  Posturologia  
Regione  Toscana  
In  quest’ambito,  nel  2003,  è  stato  anche  svolto  un  
sondaggio  sull’opinione  dei  medici  di  famiglia  e  dei  
pediatri  della  Toscana.  L’indagine  ha  mostrato  che  
dei  2.228  medici  e  pediatri  di  famiglia  intervista9  
(sul  totale  di  3.500  circa)  il  15.2%  pra9cava  le  MnC,  
il  57.8%  le  consigliava  ai  propri  pazien9,  l’11%  
possiedeva  una  formazione  specifica  e  il  29.2%  
desiderava  acquisirla.  Il  65.7%  si  è  mostrato  
favorevole  al  loro  insegnamento  all’università  e  il  
23.7%  le  ha  u9lizzate  per  la  cura  dei  propri  disturbi.    
Cosa  sarebbe  u9le  o  bisognerebbe  fare  
Perché  non  si  può  fare  
•  Manca  la  conoscenza  scien9fica  di  base  su  
nutraceu9ci,  fitomedicine  e  micoterapici  
•  Mancano  le  conoscenze  su  rischi  e  benefici  
nell’uso  delle  sostanze  citate  
•  Manca  l’informazione  ai  mmg  
•  Ci  sono  poche  figure  professionali  
adeguatamente  formate  e  competen9  in  
questo  seJore  
•  Manca  una  cornice  di  regole  che  da  un  lato  
impedisca  abusi  e  dall’altro  promuova  ricerca  
Ho  visto  delle  cose  bellissime  che  mi  
sarebbero  molto  u9li  
Fattori Nutraceutici
e disordini osteoarticolari

Dr. Francesco Grassi


Farmacista Dirigente

Laboratorio RAMSES

Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna


Una ultradecennale tendenza all’invecchiamento
caratterizzerà l’Europa del futuro
+26%  

Fonte:  Eurostat,  2016  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


I disordini osteoarticolari sono quelli
a più alta prevalenza (I)

Fonte:  Indagine  CdC,  USA,  2012  


Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  
I disordini osteoarticolari sono quelli
a più alta prevalenza (II)

Fonte:  Indagine  CdC,  USA,  2012  


Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  
I disordini osteoarticolari sono la maggiore
causa di disabilità

Fonte:  NIH,  Na-onal  Center  for  Complementary  and  Integra-ve  Health  


Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  
Quale ruolo per approcci di medicina
complementare/alternativa
basati su fattori naturali nel
trattamento di disordini
osteoarticolari

?
Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  
Il caso dell’osteoporosi e la ‘zona d’ombra’
negli approcci farmacologici tradizionali
Effetti collaterali e rischio percepito dai pazienti
al tempo dei ‘Big data’
Causa  legale  contro  Merck  per  problemi  lega-  ad  
osteonecrosi  mandibolare    
La  rete  americana  ABC  dedica  un  programma  di  
approfondimento  al  problema  delle  fra#ure  a-piche  
di  femore  nei  pazien-  che  assumono  Fosamax  
Uno  studio  su  Arch  Int  Med  associa  il  Fosamax  con  la  
fibrillazione  atriale  

Da: Jha S. et al. JBMR 2015

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Il rischio percepito dai pazienti si traduce in un
drammatico calo dell’utilizzo dei farmaci

Prevalenza di utilizzo di BP in
pazienti > 55 anni

-50%

Da: Jha S. et al. JBMR 2015

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Un ruolo importante per il supporto a base di
supplementi nutrizionali per le patologie osteoarticolari

Esigenza  di  
prevenzione  e  
cura  

Profilo  di  
Rischio  
efficacia  e  
percepito  dai  
sicurezza  dei  
pazien-  
farmaci  
I più comuni approcci di medicina complementare
(dati USA, 2012)

Fonte:  NIH,  Na-onal  Center  for  Complementary  and  Integra-ve  Health  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Sintomi o patologie per cui sono maggiormente
utilizzati rimedi di medicina complementare

Fonte:  NIH,  Na-onal  Center  for  Complementary  and  Integra-ve  Health  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Le due patologie osteoarticolari a
maggior prevalenza

Ø   Osteoartrite  

Ø   Osteoporosi  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Osteoartrite
Prevalenza e caratteristiche salienti

9.6% degli uomini e 18% delle donne di età >60


anni sono affetti da sintomi di OA (Woolf AD, 2003)

Principali sintomi: dolore, progressivo deficit


funzionale delle articolazioni

Principali fattori di rischio: età, obesità , traumi

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Osteoartrite
Una patologia multi-fattoriale che coinvolge tutti i distretti articolari

Da: Hunter DJ, Nature Rev Rheum, 2011

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Osteoartrite
Principali meccanismi patogenetici

traumi  
Infiammazione   sovrappeso  

Rilascio  di  mediatori  infiammatori  e  di  


danno  cellulare,  stress  ossida-vo  
MAPK,  iNOS,  IL1,  TNF,  NF-­‐kB  

Degenerazione   Formazione  di  


della  car-lagine   Infiammazione,   Apoptosi  dei   osteofi-  
gonfiore,  dolore   condroci-  
Approcci nutraceutici alla
prevenzione dell’osteoartrite
Acido Ialuronico

Un attore essenziale nella


regolazione del benessere
articolare
Acido Ialuronico

Le principali funzioni fisiologiche e terapeutiche


nello spazio articolare

ü       Funzione  di  viscosupplementazione    

ü     Mantenimento  dell’integrità  della  matrice  

ü     Protezione  dei  condroci-  dalla  morte  cellulare  


Organizzazione molecolare della cartilagine

Da:  Heinegård,  D.  &  Saxne,  T.  (2010)  The  role  of  the  car-lage  matrix  in  osteoarthri-s  
Nat.  Rev.  Rheumatol.  doi:10.1038/nrrheum.2010.198  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


L’acido ialuronico come ‘cerniera’ molecolare che
mantiene l’integrità della matrice extracellulare

ACIDO  IALURONICO  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Effetti protettivi dell’Acido Ialuronico (I)

•  Effetto di Viscosupplementazione

Bellamy L. et al: Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the


knee. Cochrane Database Syst Rev, 2006.

“In other analyses HA products had more prolonged effects than IA corticosteroids. Overall, the
aforementioned analyses support the use of the HA class of products in the treatment of knee
OA”
Effetti protettivi dell’Acido Ialuronico (II)

•  Effetto anti-apoptotico di preparati solubili di HA dimostrato su


condrociti umani
Effetti protettivi dell’Acido Ialuronico (III)

•  Effetto antidolorifico e di sollievo della rigidità articolare in


pazienti di OA (via orale)

Tashiro et al. Oral Administration of Polymer Hyaluronic Acid Alleviates Symptoms of Knee
Osteoarthritis: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study over a 12-Month Period.
ScientificWorldJournal, 2012

Kalman DS et al.,Effect of a natural extract of chicken combs with a high content of hyaluronic
acid (Hyal-Joint) on pain relief and quality of life in subjects with knee osteoarthritis: a pilot
randomized double-blind placebo-controlled trial. Nutritional Journal, 2008
•  Effetto antidolorifico e di sollievo della rigidità articolare in
pazienti di OA (via orale): riassunto dei Trial Clinici che
dimostrano efficacia sui sintomi di OA

Oe  M.  et  al.  Oral  hyaluronan  relieves  knee  pain:  a  review  Nutri-on  Journal  2016  
Effetti protettivi dell’Acido Ialuronico (III)
•  Effetto antidolorifico e di sollievo della rigidità articolare in
pazienti di OA (via orale)

Ø In alcuni degli studi clinici sopra citati è stato evidenziato un


effetto antinfiammatorio mediato da induzione di IL-10 in seguito
a legame di HA con il Toll-Like receptor 4 (TLR4).

Ø Nessun effetto avverso è stato riportato negli studi fino a 12 mesi

Ø Le formulazioni a basso PM possono favorire l’assorbimento

Ø Proposto anche in combinazione con altri componenti essenziali


della matrice cartilaginea (Condroitina solfato, Collageni).
Impatto preventivo e terapeutico
dell’Acido Ialuronico: una sintesi

traumi  
Infiammazione   sovrappeso  

Rilascio  di  mediatori  infiammatori  e  di  


danno  cellulare,  stress  ossida-vo  
MAPK,  iNOS,  IL1,  TNF,  NF-­‐kB  

HA  
HA   HA  
Degenerazione   Formazione  di  
della  car-lagine   Infiammazione,   Apoptosi  dei   osteofi-  
gonfiore,  dolore   condroci-  
Glucosamina solfato e condroitin solfato

•  Componenti della matrice extracellulare della cartilagine e


precursori dell’Acido Ialuronico

•  La supplementazione di questi composti aiuta a limitare


l’erosione della struttura cartilaginea tipica dell’OA

Jorg  Jerosh    Int  Journal  Rheumatology  2011  


Glucosamina solfato e condroitin solfato

Un gran numero di trial clinici ha testato sicurezza ed efficacia di


questi composti, da soli o in combinazione

Exploratory  analyses  suggest  that  the  combina9on  of  glucosamine  and  chondroi9n  sulfate  may  be  effec9ve  in  the  subgroup  of  pa9ents    
with  moderate-­‐to-­‐severe  knee  pain  
Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  
Glucosamina solfato e condroitin solfato

Efficacia e meccanismi d’azione, come dimostrato nei clinical trials:

1.   Riduzione  del  dolore  ar-colare  

2. Miglioramento  della  mobilità  ar-colare  

3. Rallentamento  della  progressione  dell’Osteoartrite  

4. Riduzione  dell’incidenza  di  interven-  di  protesizzazione  ar-colare  

Dosaggio  di  Glucosammina  più  comunemente  descri#o:  1500  mg/die  

Jorg  Jerosh    Int  Journal  Rheumatology  2011  


Osteoporosi
Prevalenza e caratteristiche salienti

Nel mondo, 1 donna su 2 e 1 uomo su 5 di età > 50 anni


soffriranno di una frattura.

In EU 22 milioni di donne e 5.6 milioni di uomini vengono


stimati essere osteoporotici
Principali sintomi: fratture da fragilità
Le fratture costituiscono un rischio di mortalità; per le fratture
di anca fino al 25% dei pazienti muore entro 1 anno dalla
frattura (Burge R. et al. JBMR 2007).
Principali fattori di rischio: sesso, età, comorbidità con
patologie metaboliche o infiammatorie.

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Osteoporosi
Prevalenza e caratteristiche salienti

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Meccanismi  patogene-ci  dell’osteoporosi    
post-­‐menopausale  
-­‐  estrogeni  

+  linfoci-    aiva-  
+  TNF  α
+  RANKL  
+  stress  ossida-vo  

Osteoblasts   Stromal  cells/


MSCs   Osteoclasts  
Approcci nutraceutici alla
prevenzione dell’osteoporosi
Osteoporosi: i target della prevenzione

1.    Prevenire  la  demineralizzazione  della  matrice  ossea  

2.    Prevenire  lo  stress  ossida-vo  che  favorisce  l’aivazione  degli  osteoclas-  

3.    S-molare  la  formazione  di  tessuto  osseo  da  parte  degli  osteoblas-  
Osteoporosi
1.    Prevenire  la  demineralizzazione  della  matrice  ossea  

Ø VITAMINA D

Ø CALCIO
VITAMINA D

Ø Il  principale  fa#ore  che  man-ene  l’omeostasi  del  calcio  

Ø L’assunzione  mediante  supplemen-  ed  alimen-  è  essenziale  al  mantenimento  delle  

concentrazioni  di  Vitamina  D  necessarie  a  garan-re  un  corre#o  assorbimento  

intes-nale  del  Calcio  


ASSUNZIONE DI VITAMINA D RACCOMANDATA DALLA
INTERNATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION
Osteoporosi

2.    Prevenire  lo  stress  ossida-vo  che  favorisce  l’aivazione  degli  osteoclas-  

Ø N-ACETIL CISTEINA (NAC)

Ø GLUTATIONE
N-Acetyl Cisteina (NAC) previene infiammazione e
perdita di massa ossea in modelli murini di osteoporosi

MASSA  TRABECOLARE  OSSEA   NUMERO  DI  LINFOCITI  T  ATTIVATI  

Grassi et al.: Oxidative stress causes bone loss in estrogen-deficient mice through enhanced bone
marrow dendritic cell activation, PNAS 2007
Osteoporosi

3.    S-molare  la  formazione  di  tessuto  osseo  da  parte  degli  osteoblas-  

Ø BROCCOLI

Ø BRASSICACEE
Approcci  terapeu-ci  a#uali  per  l’osteoporosi  

Farmaci  an--­‐catabolici  
Bisphosphonates  
Calcitonin  
Estrogen  
Farmaci  anabolici   Estrogen  agonists  
Teripara-de  (PTH)   Denosumab  

Stron-um  ranelate  

+  

Osteoblasts   Stromal  cells/


MSCs   Osteoclasts  
Regolazione dell’omeostasi ossea da parte
dell’idrogeno solforato (H2S)

H2S HS- + H+ pKa1=  7  

•  Gas incolore, tossico a basse concentrazioni, infiammabile e con il


tipico odore sgradevole di uovo marcio.
•  Le cellule producono piccole (nM) quantita’ di H2S che usano come
molecola di segnale.
H2S aumenta la capacita’ mineralizzante
degli osteoblasti

NaHS 0   25  µM   100  µM   200  µM  


H2S inibisce l’attività degli osteoclasti

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


Molecole che rilasciano H2S prevengono
l’osteoporosi in modelli animali

Controllo   Controllo   Osteoporo-co   Osteoporo-co  


+  H2S   +  H2S  

Gambari  et  al.    Journal  of  Pharmacological  Research  2014  


Grassi  et  al.    Journal  of  Bone  and  Mineral  Research  2016  
Gambari  et  al.  Journal  of  Cellular  Physiology  2017  
Le Brassicacee, e in particolare i broccoli, sono ricche di Glucorafanina,
un glucosinolato fonte naturale di H2S.

Glucorafanina  

Fa#ori  nutraceu-ci  e  disordini  ar-colari  


La Glucorafanina stimola la funzione mineralizzante
degli osteoblasti

controllo   GRA  100  µM  


Workshop LongLife
Milano, 10 febbraio 2017

Licia Colombo
Quality Control Manager / Phoenix s.r.l.

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
AGARICUS

MOLECOLE BIOATTIVE
βglucani 1,3/1,6 D-glucani
Frazione A1 e A2
Enzimi (tirosinasi, SOD, catalasi, laccasi, GPX,
piranosio-ossidasi, proteasi, complesso
CytP450)
Metaboliti secondari (triterpeni, lectine, steroli,
ergosteroli, antibiotici regolatori ciclo cellulare
(fasi da g1/s a g2/m), inibitori della trasduzione
segnale intracellulare mapk-dipendente, inibitori dell’nf-
kb (nuclear factor kb), delle protein chinasi
alterate, inibitori di aromatasi, sulfatasi, di 5-αreduttasi
(tumori ormono-dip), inibitori delle
topoisomerasi e dna polimerasii tumorali, inibitori
metalloproteinasi di matrice (inibizione
neoangiogenesi e metastatizzazione)

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
Sostegno funzione immunitaria
I βglucani 1,3/1,6 D-glucani (polisaccaridi specie-specifici) aumentano la produzione di specifiche citochine, interferoni, NO, e anticorpi da parte delle
cellule deputate

Antitumorale e coadiuvante nella chemioterapia


i βglucani favoriscono la fagocitosi delle cellule tumorali (legame ad alta affinità ad uno dei 2 siti di legame del recettore CR3 su neutrofili, NK,
monociti-macrofagi; Il frammento C3b, del complemento, che opsonizza la cellula attaccata, si lega all’altro sito di legame dello stesso recettore
CR3). Le molecole bioattive (βglucani, enzimi, ergosterolo, frazione A1 e A2, metaboliti secondari) aumentano il numero e l’attività delle cellule NK,
inibiscono la crescita cellulare e inducono apoptosi; inoltre inibiscono la neoangiogenesi e possiedono selettiva tossicità contro le cellule cancerose
agendo anche contro le metastasi

Sindrome metabolica
I βglucani hanno mostrato, in modelli animali, effetti antiperglicemici, antipertrigliceridemici, antipercolesterolemici, antiaterosclerotici e ipotensivi in
soggetti son ipertensione lieve

Epatoprotezione
Protezione genotossicità, citotossicità e carcinogenità indotta da DEN (dietilnitrosamina); protezione citologica in pazienti affetti da epatite

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
Proprietà antineoplastiche dei funghi
medicinali

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
B12

PRINCIPIO ATTIVO
Vitamina B12 (cianocobalamina)
da fermentazione batterica

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
Anemia megaloblastica
La carenza di vitamina B12 e di folati determinano un'alterata sintesi di DNA che si manifesta a livello dei tessuti
rapidamente proliferanti (tra cui il midollo osseo)
Sostegno funzione cognitive
Demenze, depressione e Morbo di Alzheimer. Il deficit di vitamina B-12, come quello di folati, può portare a una ridotta
sintesi di metionina e S-adenosilmetionina, alterando le reazioni di metilazione, essenziali per il metabolismo dei
componenti della guaina mielinica delle cellule nervose e dei neurotrasmettitori.

Salute cardiovascolare e omocisteina


Livelli moderatamente elevati di omocisteina ematici aumentano il rischio di malattie cardiovascolari; la quantità di
omocisteina è regolata per lo meno da tre vitamina: folati, B-12 e B-6.

Vitiligine
Secondo alcuni studi recenti, l’associazione B-12 e acido folico può indurre la repigmentazione della cute, ostacolando la
progressione della vitiligine.

Assunzione prolungata di farmaci


Alcuni farmaci riducono l’assorbimento di cobalamina ( inibitori pompa protonica, antagonisti recettori H2, farmaci per
ulcera peptica, colestiramina, colchicina, antibiotici e metformina)
Diete alimentari restrittive (vegetariani, vegani)

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
CURCUMA FORTE
PRINCIPI ATTIVI
Curcuminoidi e curcumina
Olio essenziale AR-turmerone

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
Sistema nervoso
Prevenzione demenze senili, forme neurodegenerative, Morbo di Alzheimer, Morbo di Parkinson, disturbi depressivi e Depressione Maggiore
Sostegno funzione immunitaria
Azione antiinfiammatoria (inibizione COX e LOX, riduzione ROS, inibizione AP-1 e NF-K-B, inibizione attivazione citochine pro-infiammatorie come
TNF-α, IL-1β e IL-8), antibatterica, antivirale e antimicotica
Apparato cardiovascolare
Azione antiossidante (scavenging dei ROS), fluidificante ematica, vasodilatatoria e flebotonica, riduzione pressione arteriosa e prevenzione placca
aterosclerotica
Apparato osteoarticolare
Azione antinfiammatoria e antidolorifica in artrite, artrosi, forme reumatiche e Artrite Reumatoide
Apparato gastrointestinale
Contrasto gastrite anche da Helicobacter pylori, infiammazione intestinale, ulcera, rettocolite ulcerosa, IBS, Morbo di Crohn.
Azione digestiva ed epatoprotezione.
Sindrome metabolica
Riduzione dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi, effetto ipoglicemizzante e miglioramento sensibilità all’insulina, riduzione PCR e
perossidazione lipidica
PMS
Attenuazione sintomatologia
Potenziale anticancro
Pancreas, colon, seno, prostata. Inibizione angiogenesi, induzione apoptosi, interferenza con vie di trasduzione del segnale fondamentali per la
crescita e la proliferazione cellulare, potenziale antimetastatico tramite inibizione metalloproteinasi-9 di matrice

Presentazione riservata esclusivamente alle persone qualificate nei settori della medicina, alimentazione e farmacia. Vietata la divulgazione al pubblico
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D COMPLEX 1000

PRINCIPI ATTIVI
Vitamina D3 (colecalciferolo)
da lanolina, sostanza cerosa sul vello degli ovini
Vitamina K2 (menachinone-7)
da natto, alimento tradizionale giapponese a base di
demi di soia fermentati

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Osteoporosi e rischio di fratture
La vitamina D aumenta l’assorbimento del calcio intestinale e la vitamina K contrasta la perdita della densità minerale ossea.
L’associazione di queste due vitamine è in grado di prevenire il rischio di fratture come risultato di un’insufficiente carbossilazione
dell’osteocalcina e riducono i livelli sierici dell’ormone paratiroideo.
Apparato cardiovascolare
Eventuali carenze di entrambe le vitamine sono implicate nell’esordio di patologie associate al rischio cardiovascolare
(ipertensione, diabete mellito, obesità, sindrome metabolica, cardiomiopatie, insufficienza cardiaca mortalità prematura). I
menachinoni a catena lunga (da MK-7 in su) sembrano ridurre il rischio di mortalità del 9% per ogni 10mcg/die di apporto extra di
vitamina K.
Apparato gastrointestinale
Contrasto malattie infiammatorie intestinali nelle quali sono stati riscontrati valori molto bassi di queste.

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GINKGO PLUS

PRINCIPI ATTIVI
Ginkgo biloba foglia plv
Ginkgo biloba foglia estratto tit.
24% ginkgo-flavon glicosidi
6% derivati triterpenici
<5ppm acido ginkgolico
Centella asiatica foglia plv
Colina bitartrato
Inositolo
Lecitina di soia

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Demenze senili, memoria, depressione e morbo d’Alzheimer
Azione nutritiva e protettiva sui neuroni corticali cerebrali. Effetto protettivo sulla guaina mielinica, sui sistemi di trasmissione e
ricezione cerebrale. Azione antiradicalica. Aumento delle catecolamine cerebrali, della dopamina e della serotonina indotte dallo stress
e incremento dei livelli plasmatici di corticosterone, sostanze ad azione antidepressiva e psicostimolante del cervello.
Miglioramento nella performance cognitiva e nelle funzioni sociali del soggetti con AD lieve o moderato.
Protezione oculare
Contrasto progressione degenerazione senile della macula. Azione scavenging dei ROS che potenzierebbero l’effetto negativo degli
enzimi rilasciati dalla retina danneggiata. Miglioramento di flusso, volume e velocità ematici dell’occhio in soggetti affetti da glaucoma.
Disturbi dell’udito e vertigini
Iniziando precocemente il trattamento si sono osservati miglioramenti di disturbi dell’udito, tinnito e vertigini.
Azione cardiocircolatoria
Miglioramento dell’insufficienza venosa (diminuzione permeabilità capillari sanguigni e aumento della loro resistenza).
Protezione cardiaca tramite l’azione antiossidante e antiradicalica. I ginkgolidi interferiscono con i meccanismi che regolano la
coagulazione del sangue, infatti impediscono l'aggregazione piastrinica attraverso l’inibizione del PAF (Platelet Activating Factor).
Claudicatio intermittens
Aumento della distanza di marcia libera, cioè coperta senza dolore. Miglioramento progressivo nelle misurazioni della distanza
percorsa su tappeto senza provare dolore.
Azione antiallergica
Riduzione della liberazione di istamina da parte di mastociti e riduzione della broncocostrizione tramite l’ostacolo del legame del PAF
con le cellule della mucosa bronchiale.
Disfunzione erettile
Aumento del flusso sanguigno, microcircolazione, vasodilatazione e rilassamento della muscolatura liscia.

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HERICIUM

MOLECOLE BIOATTIVE
βglucani 1,3/1,6 D-glucani
Enzimi (tirosinasi, SOD, catalasi, laccasi, GPX,
piranosio-ossidasi, proteasi, complesso
CytP450)
Metaboliti secondari ergosteroli, alcaloide hericinine

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Effetti neuroprotettivi
Stimolo della sintesi del fattore di crescita dei nervi (NGF, Nerve Growth Factor), coinvolto nel mantenimento e nell’organizzazione
dei neuroni colinergici nel SNC. Protezione delle cellule neuronali dalla tossicità della proteina β-amiloide, dallo stress ossidativo del
reticolo endoplasmatico. Favorisce il normale sviluppo delle cellule della corteccia cerebellare e il processo di mielinogenesi.
Nei soggetti affetti da Morbo di Parkinson, malattie ortopediche degenerative e malattie cerebrovascolari, la somministrazione
giornaliera di 5 g/die per 6 mesi ha migliorato le capacità percettive di 6 pazienti su 7 con demenza (Kawagishi et al., 2009).
Prevenzione della demenza o delle disfunzioni cognitive, prevenendo il danno della memoria spaziale a breve termine e del
riconoscimento visivo indotto dalla proteina β-amiloide.
In menopausa, depressione, qualità del sonno e malessere generalizzato migliora concentrazione, irritabilità e ansia.
Protezione dal danno ischemico cerebrale in modelli animali.
Azione gastroprotettiva
Allevia l’infiammazione della mucosa e submucosa gastrica, diminuisce l’area colpita da ulcera indotta, è efficacie nella gastrite
atrofica e protegge dal danno gastrico mucosale attraverso la prevenzione della deplezione di enzimi antiossidanti, gli effetti
citoprotettivi, antiulcerogenici, antinecrotici, antiedematosi, antinfettivi, anti-Helicobater pylori e antidisbiosi con promozione di
una corretta flora intestinale.
È stato sperimentato clinicamente con notevoli benefici nella rettocolite ulcerosa e nel morbo di Crohn e nel trattamento delle
disbiosi e delle conseguenti alterazioni infiammatorie della mucosa. È in grado di promuovere la rigenerazione degli epiteli.
Azione su glicemia, parametri di lipidici e peso corporeo
Riduzione della glicemia, dei trigliceridi, del colesterolo totale e delle LDL, dell’attività dell’enzima epatico HMG-CoA reduttasi e
dell’indice aterogenico. Effetto ipolipemizzante, ipotrigliceridemizzante. Favorisce la riduzione del peso corporeo e della massa
grassa.

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RENJUVA

PRINCIPI ATTIVI
BioCell Collagen
estratto di cartilagine purificata da
sterno di pollo titolato
60% collagene idrolizzato tipo II
20% condroitina solfato
10% acido ialuronico

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Dermoprotezione e rinnovamento cutaneo
Acido ialuronico, condroitina solfato e collagene di tipo II, sono componenti vitali del tessuto cutaneo e il loro declino nell’organismo
è associato all’invecchiamento. Ripristinano la viscoelasticità cutanea e riducono i danni da photoaging. Favoriscono la
cicatrizzazione.
ACIDO IALURONICO: mantenimento dell’idratazione cutanea e aumento della resistenza e della tonicità, favorendo l’appianamento
delle rughe, il rimodellamento del contorno del viso e assottigliando le rughe periorali. Inibisce la ialuronidasi e
promuove la proliferazione di fibroblasti.
CONDROITINA SOLFATO: proprietà idratanti grazie all’attività igroscopica. Miglioramenti clinici e istologici nelle lesioni psoriatiche.
COLLAGENE: supporto strutturale, aumento dell’elasticità e del tono della barriera cutanea.
Articolazioni e condroprotezione
Acido ialuronico, condroitina solfato e collagene di tipo II, sono agenti condroprotettivi che promuovono la sintesi della cartilagine.
Aumentano la produzione di proteoglicani nella matrice articolare fornendo protezione e supporto alle articolazioni e contenendo i
danni alle giunture.
ACIDO IALURONICO: rallenta il progressivo deterioramento della funzione e mobilità articolari, possiede un’azione antinfiammatoria
riducendo i livelli di PGE2. Inoltre ha mostrato di stimolare la sua stessa produzione endogena nelle
articolazioni.
CONDROITINA SOLFATO: migliora la funzionalità articolare, con conseguente diminuzione di dolore, gonfiore e rigidità nei soggetti
affetti da patologie osteoarticolari, come artrosi e artriti.
COLLAGENE: diminuisce gonfiore e fragilità delle articolazioni migliorandone la funzionalità.
Proteggere il tessuto connettivo muscolo-scheletrico in sportivi sottoposti a usura muscolare durante una gara di
resistenza.

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ZAFFERANO

PRINCIPIO ATTIVO
Satiereal (zafferano stigmi)
estratto titolato 0,34% safranale

MOLECOLE BIOATTIVE
Safranal, picrocrocina e crocina

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Controllo del peso
Effetto saziante che agisce direttamente a livello dei neurotrasmettitori che regolano la sazietà e i comportamenti alimentari
compulsivi. Efficacia anche contro i disturbi alimentari su base compulsiva, da stress o depressione.
Neuroprotezione
Modula alcuni processi sinaptici interagendo per via diretta/indiretta con il funzionamento dei recettori dei neurotrasmettitori, con i
meccanismi neuronali di morte/sopravvivenza e l’alterazione dell’espressione delle proteine neuronali.
Possiede azione neuroprotettiva nei disturbi cognitivi di grado lieve-moderato e nell’Alzheimer, inibendo l’aggregazione e il deposito
della beta-amiloide nel cervello umano. Altri studi indicano un generale effetto positivo sulla capacità di apprendimento e
memorizzazione. Sperimentato nel disturbo depressivo maggiore ha mostrato nel gruppo attivo miglioramenti nel punteggio dei
sintomi depressivi, nell’ansietà e nel benessere generale. Questi effetti potrebbero essere attribuiti alle attività serotoninergica,
antiossidante, antinfiammatoria, neuroendocrina e neuroprotettiva.
Risulta efficace nel migliorare le disfunzioni sessuali femminili indotte da fluoxetina (eccitazione, lubrificazione, dolore).
Ha mostrato di alleviare la sintomatologia associata alla sindrome premestruale, in particolare la depressione.
Protezione cardiometabolica
Attività antiossidante e antinfiammatorie. In alcuni studi ha mostrato effetti positivi su dislipidemia, diabete e pressione sanguigna.
Attività antitumorale e preventiva
Proprietà scavenger dei radicali liberi, antimutagena e immunomodulante.
In studi su animali e in colture di linee cellulari di tumore maligno umano safranal, crocina e crocetina hanno dimostrato attività
antitumorali e preventive.

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Gohari A.R., Saeidnia S., Mahmoodabadi K.M. An overview on saffron, phytochemicals, and medicinal properties.
Medicinal Plants Research Center, Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
Medical Sciences, 2012.
GRAZIE

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