Introdução
A resposta inflamatória está ligada ao processo de controle e eliminação do
agente lesivo(2).
A resposta inflamatória ocorre no tecido conjuntivo vascularizado, incluindo
plasma, células circulantes, vasos sanguíneos e constituintes extracelulares do
tecido conjuntivo. As células circulantes incluem os neutrófilos, monócitos,
eosinófilos, linfócitos, basófilos e plaquetas. As células do tecido conjuntivo são
os mastócitos, os fibroblastos, os macrófagos residentes e os eventuais
linfócitos. A matriz extracelular consiste de proteínas fibrosas estruturais
(compostas por colágeno e elastina), as glicoproteínas aderentes
(fibronectinas, lamininas, colágeno não fibrilar, tenascinas e outras) e os
proteoglicanos(2).
A resposta vascular e celular da inflamação aguda e crônica é mediada por
fatores químicos e desencadeada por estímulos inflamatórios. As células ou
tecidos necróticos podem desencadear a elaboração de mediadores
inflamatórios; e esses atuando de maneira isolada, em combinações ou em
sequência, amplificam a resposta inflamatória e influenciam sua evolução(2).
A inflamação aguda é a principal resposta da imunidade inata, ela é geralmente
rápida, atuando durante horas a dias e envolve alterações vasculares com
exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas e migração de elementos
celulares como os polimorfonucleares, principalmente os neutrófilos (Figura
1)(1,2).
A fase crônica ocorre quando o processo estender-se por mais de três meses.
Neste as células mais proeminentes são as mononucleares, entre elas os
linfócitos, macrófagos e plasmócitos. Os eventos principais desta etapa são a
angiogênese e a fibrose com formação de granulomas com ou sem células
gigantes (Figura 2)(1,2).
Figura 1
Figura 2
Alterações vasculares na inflamação aguda
A inflamação aguda é a primeira resposta a um agente nocivo. Assim, as
alterações do calibre vascular têm por objetivo causar um aumento do fluxo
sanguíneo para olocal onde o dano se encontra, possibilitando a chegada
rápida de anticorpos e leucócitos ao local. Na proximidade da área acometida
ocorrem alterações estruturais na microvasculatura, e estas permitem que as
proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação e emigrem para o foco
da lesão (Figura 3)(2,3).
Assim, a vasodilatação é responsável pelos sinais cardinais de calor e eritema,
a sua duração dependerá da força do estímulo. Com a vasodilatação instalada
deve ocorrer o alentecimento da circulação no local e, então, o aumento da
permeabilidade da microvasculatura. Estes eventos culminarão no
extravasamento de líquido rico em proteína para dentro dos tecidos
extravasculares e no advento de mais um sinal cardinal da inflamação:
edema(2,3).
A perda de líquido para o extravascular causa um aumento na viscosidade
sanguínea, a qual é refletida na estase das hemácias no intravascular. A estase
também é responsável pela orientação dos neutrófilos ao longo do endotélio
vascular. Estes, então, irão aderir-se ao endotélio, primeiro de maneira
transitória (rolagem) e depois de forma mais ávida e, então, eles migram
através da parede vascular(2).
O extravasamento de exsudato para o interstício é a marca da inflamação
aguda. E isto ocorre pela perda de proteínas para o plasma, o que irá reduzir a
pressão osmótica intravascular e elevar a pressão osmótica do líquido
intersticial. Juntamente com a pressão osmótica hidrostática elevada devido à
vasodilatação, isso acarreta no efluxo acentuado de líquido e seu acúmulo no
tecido intersticial causando edema(2).
Figura 3
Eventos celulares na inflamação aguda
Extravasamento
Esta etapa de resposta inflamatória também ocorre por uma sequência de
eventos: 1. Na luz do vaso: marginação, rolagem e aderência. Quando o fluxo
sanguíneo alentece durante os eventos vasculares da inflamação, os leucócitos
passam a assumir uma posição periférica ao longo da superfície endotelial.
Durante a rolagem, os leucócitos estão aderidos de forma fraca ao endotélio,
essa força de adesão aumenta com o evoluir do processo;
2. Transmigração através do endotélio: diapedese;
3. Migração no tecidos intersticiais em direção a um estímulo quimiotático(2).
O extravasamento vascular ocorrerá através da formação de lacunas
endoteliais nas vênulas. Essa etapa é dependente de mediadores químicos:
histamina, leucotrienos, bradicinina, substância P etc.(2).
Aderência e transmigração
São eventos que envolvem moléculas de aderência nas superfícies
leucocitárias e endoteliais. Mediadores químicos afetam esses processos
modulando a expressão superficial ou avidez. As moléculas de adesão são
representadas por quatro famílias: selectinas E, P e L; imunoglobulinas,
integrinas e glicoproteínas. As selectinas participam do processo de rolagem,
as integrinas do processo de aderência firme. E a transmigração depende de
imunoglobulinas como a PECAM-1 (Figuras 4 e 5)(2).
Figura 4
 Figura 7

Figura 5
Quimiotaxia
A quimiotaxia é definida como a locomoção orientada ao longo de um
gradiente químico. Substâncias endógena e exógenas podem atuar como
quimiotratores: agentes exógenos: produtos bacterianos; agentes endógenos:
componentes do sistema complemento (C5a), produtos da via da lipo-
oxigenase (leucotrieno B4) e citocinas (IL-8). Esses agentes quimiotáticos
também ativam os leucócitos: produção de metabólitos do ácido araquidônico,
desgranulação e secreção de enzimas lisossômicas, ativação do surto oxidativo
e modulação de moléculas de aderência leucocitária(2).
A locomoção é feita através de pseudopodes, que são filamentos de
actina/miosina contráteis.
Fagocitose
A fagocitose e a liberação de enzimas por neutrófilos e macrófagos constituem Figura 8
dois dos principais benefícios oriundos do acúmulo de leucócitos no foco Serotonina
inflamatório (Figura 6). A fagocitose envolve três etapas inter-relacionadas: · Presente nas plaquetas e liberada após agregação plaquetária.
1. Reconhecimento e fixação da partícula a ser ingerida; · Ação semelhante à histamina(2).
2. Engolfamento e formação do vacúolo fagocítico; Sistema complemento
3. Destruição do material ingerido(2). Atua na imunidade inata e adaptativa para defesa contra agentes microbianos,
Para garantir que todos os micro-organismos estranhos sejam reconhecidos e culminando na lise pelo complexo de ataque à membrana (MAC). A etapa
fagocitados estes devem primeiro ser opsonizados. Dessa forma, as opsoninas fundamental na elaboração das funções biológicas do complemento é a
são responsáveis pela maior eficiência do processo. As principais opsoninas ativação de C3. A clivagem de C3 pode ocorrer pela via clássica, que é
são o fragmento Fc da IgG, C3b e lectinas(2). desencadeada por fixação de C1 a anticorpos (IgM ou IgG) combinados com
Por fim, a ligação da partícula opsonizada ao receptor leucocitário FcgR é antígenos ou através da via alternativa, que pode ser desencadeada por
suficiente para desencadear o engolfamento, que ocorre por pseudópodes. superfícies microbianas, imunoglobulinas agregadas, polissacarídeos
Dando início à etapa de destruição bacteriana que ocorre principalmente por complexos etc.(Figura 8)(2).
mecanismos dependentes de oxigênio(2). Todos os produtos derivados deste sistema têm funções biológicas que atuam
Mediadores químicos da inflamação na otimização do processo inflamatório. Entre as ações estão: aumento da
São substâncias provenientes do plasma ou das células que desencadeiam, permeabilidade vascular, vasodilatação, estímulo a produção de metabólitos
amplificam e controlam a evolução da inflamação (Figura 7). do ácido araquidônico, adesão leucocitária, quimiotaxia, opsonização(2,3).
Podem agir em um ou alguns tipos celulares, ter vários alvos ou mesmo Sistema das cininas
apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes(2). O sistema de cininas gera peptídeos vasoativos a partir dos cininogênios por
Aminas vasoativas proteases específicas chamadas calicreínas(2). Algumas das ações da
A importância das duas aminas vasoativas está no fato delas estarem bradicinina são: contração de músculo liso, dilatação dos vasos sanguíneos e
disponíveis em reservas pré-formadas, o que faz com que sua liberação no dor (Figura 9)(2).
local da inflamação seja muito rápida.
Histamina
· Amplamente distribuída pelos tecidos.
· Causa dilatação das arteríolas e aumento da permeabilidade vascular das
vênulas (porém constringe as grandes artérias).
· Principal mediador da fase imediata. Atua sobre receptores H1.

Figura 9
Figura 6
Cascata de coagulação
Divide-se em duas vias convergentes, que culminam na ativação da trombina e
na formação de fibrina. A via intrínseca pode ser ativada pelo fator de
Hageman (XIIa) (Figura 10).
A ativação do sistema de coagulação resulta na ativação da trombina (IIa) a
partir do precursor protrombina (II), que, por sua vez, cliva o fibrinogênio
solúvel circulante, gerando um coágulo de fibrina insolúvel. Durante essa
conversão, fibrinopeptídeos são formados, induzindo aumento da
permeabilidade vascular e quimiotaxia para leucócitos.
As vias extrínsecas e intrínsecas da coagulação convergem para o ponto onde o
fator X é convertido em Xa, que também age aumentando a permeabilidade
vascular e na exsudação de leucócitos. Elo coagulação e inflamação: trombina e
Xa(2).
Figura 10
Quimiocinas e citocinas
As citocinas são proteínas produzidas por diferentes tipos celulares do sistema
imune e atuam na comunicação entre as células: indução ou regulação da
resposta imune. Existem diferentes tipos de citocinas, dependendo das células
que as produziram: as monocinas são produzidas por células mononucleares,
as linfocinas são produzidas por linfócitos ativados; os macrófagos produzem
citocinas como os fatores estimuladores de colônias; as interleucinas são
citocinas produzidas por células hematopoiéticas e atuam primariamente
sobre os leucócitos.
Figura 11
Figura 12
As três maiores vias que fazem parte do metabolismo do ácido araquidônico
Figura 13
Na inflamação as citocinas mais importantes são: TNF-a, IL-1 e IL-6
Existem ainda citocinas anti-inflamatórias, sendo que a IL-10 é a principal
representante desta família. Outras citocinas anti-inflamatórias: IL-19, IL-20,
IL-22, IL-24 e IL-26.
As quimiocinas são produzidas principalmente por linfócitos e macrófagos
ativados, células do endotélio, epitélio e tecido conjuntivo. Elas controlam a
adesão, quimiotaxia e ativação de vários tipos de leucócitos(2,3).
Óxido nítrico
Gás solúvel produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios
específicos. Atua de forma parácrina sobre células-alvo através da indução do
monofosfato de guanosina (GMP), que, por sua vez, desencadeia uma série de
eventos celulares produzindo como resposta o relaxamento do músculo liso
vascular(2).
Ações principais:
· Relaxamento do endotélio (vasodilatação);
· Reduz a agregação e aderência plaquetária;
· Degradação de micro-organismos(2).
Constituintes lisossômicos dos leucócitos
Os neutrófilos e monócitos contêm grânulos lisossômicos que, quando
liberados, podem contribuir para a resposta inflamatória(2).
Os neutrófilos apresentam grânulos específicos e azurófilos, que podem ser
esvaziados em vacúolos fagocíticos potencializando a quimiotaxia e lesão
tecidual. Os grânulos específicos contêm lisozima, colagenase, histaminase,
gelatinase, ativador de plasminogênio, lactoferrina e fosfatase alcalina. Os
grânulos azurófilos contêm mieloperoxidase, fatores bactericidas, hidrolases
ácidas e proteases neutras(2).
Radicais livres de oxigênio
São produzidos por neutrófilos diante da exposição a agentes quimiotáticos,
imunocomplexos e ação de macrófagos. Seus principais representantes:
superóxido, peróxido de hidrogênio e ânion hidroxila. Podem desencadear
inúmeras reações dependendo da sua concentração local (Figura 13):
· Baixas concentrações: aumentam a expressão da quimiocina, citocina e das
moléculas de adesão;
· Altas concentrações: causam dano epitelial, ativação de proteases e lesão de
outros tipos de células causando lesão tissular(2).
Neuropeptídeos
São substâncias semelhantes às aminas vasoativas e aos eicosanoide e o seu
principal representante é a substância P.
Entre as suas diversas funções se destacam: aumento da permeabilidade
vascular, transmissão dos sinais de dor, regulação da pressão sanguínea e
estímulo da atividade secretória de células endoteliais e imunológicas(2).