Climaterio Menopausia-Andropausia

Separata Montpellier 2011 - Vol.
19 N°6
Menopausia - Andropausia. Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento
CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA YDIAGNÓSTICO
INTRODUCCIÓN
La menopausia es el fin de la etapa reproductiva de la mujer. Hasta hace pocos años se desconocía
acerca de esta etapa de la vida, y hasta se podría decir que había una imagen peyorativa acerca de la
mujer climatérica, imagen compartida por los médicos.
En 1976 se realiza el 1º Congreso Internacional de Menopausia en La Motte (Francia) y empieza así

el estudio sistemático del Climaterio
Alrededor de los 50 años, la mujer padece una serie de cambios tanto en su imagen corporal como
en otros aspectos: entorno familiar, inserción laboral, ubicuidad social, pérdida de la salud personal, de
familiares y amigos, lo que le produce una crisis vital. Es en este contexto que aparece el cese de la
actividad ovárica y la sintomatología que conlleva.
Edad de la menopausia
La irregularidad menstrual es el marcador habitual para definir la transición a la menopausia. La me-
nopausia es la interrupción permanente de la menstruación (es la fecha de la última menstruación
de la vida de la mujer). Menopausia proviene de la palabra griega men (mes) y pausis (suspensión)
que significa el fin de la vida reproductiva. El climaterio es la etapa que va desde la transición a la
menopausia hasta los años posmenopáusicos. La premenopausia es un tiempo indefinido que suele
abarcar a toda la madurez sexual hasta la fecha de la última menstruación. La perimenopausia, o
transición a la menopausia, comienza con los cambios endocrinológicos, biológicos y sintomá-
ticos, y termina un año después de la última menstruación. La postmenopausia se inicia con la me-
nopausia hasta los 60-65 años.
La edad promedio de la menopausia se sitúa entre los 50 y 52 años, y parecería no haber variado en
los últimos 2000 años.Aparentemente, existen algunos factores que influyen sobre la edad de la me-
nopausia. En el estudio de Massachussets 1, la edad promedio fue de 51,3 años en una población de
2.570 mujeres; en el 95% de las mujeres, la edad osciló entre 44 y 56 años, y en el 1%, la menopausia
se produjo antes de los 40 años. El hábito de fumar adelantó en 1,5 años la edad de la menopausia y
ésta se relacionó en forma directa con la cantidad y el tiempo del consumo. No se encontró relación
con la edad de la menarca, uso de anticonceptivos, raza, paridad o trabajos pesados 2.
Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°6
La experiencia clínica indica que la mujer tiende a imitar la edad de la menopausia de la madre, y la
menopausia temprana (antes de los 46 años) estaría determinada genéticamente, heredándose de
madres a hijas 3, 4. Por otro lado, el consumo de alcohol está asociado a menopausias más tardías,
con niveles de estrógenos séricos y urinarios elevados respecto de las mujeres abstemias 5.
Enfermedad cardiovascular y alteraciones del perfil lipídico en la menopausia

La enfermedad cardiovascular (ECV) constituye la causa más frecuente de morbimortalidad en los
países desarrollados 6 y en Latinoamérica 7. La isquemia cardíaca es el resultado final de una serie
de factores genéticos, constitucionales, ambientales y de estilo de vida, que actúan en conjunto y en
forma progresiva causando daño cardíaco.
Los factores de riesgo para precipitar el evento isquémico incluyen obesidad, perfil lipoproteico
anormal, hipertensión, diabetes e insulinorresistencia, tabaquismo, estilo de vida sedentario, aumento de
la viscosidad sanguínea, historia familiar de eventos cardíacos prematuros, edad y menopausia 8.
Algunos de estos riesgos tienen un impacto mayor en la prevalencia de la enfermedad y se consi-
deran factores independientes en la génesis de la ECV, sin embargo, muchos de ellos están asocia-
dos y es difícil aislar una causa única. En la posmenopausia se observa un aumento en la incidencia
de enfermedades cardíacas 9.
Los cambios desfavorables en el perfil lipoproteico son considerados pronosticadores de ECV. El

mayor determinante de este daño es el aumento de la fracción LDL colesterol (lipoproteína de baja
densidad) por encima de los valores deseables 8, 10, 11. El aumento del 1% en el colesterol total o
en la fracción LDL colesterol produce un incremento en el riesgo de padecer ECV del 2%, así como
un descenso del 1% en la fracción HDL colesterol (lipoproteína de alta densidad) incrementa el
riesgo de ECV del 2 al 4,7% 12, 13, 14. Los niveles elevados de los triglicéridos plasmáticos se
asocian tam- bién a un incremento del riesgo cardiovascular. En la Tabla 1, pueden observarse los
valores de lipo- proteínas plasmáticas y su riesgo de ECV.
Tabla 1:Valores de las lipoproteínas plasmáticas y su riesgo de padecer enfermedad

cardiovascular 68
LDL colesterol (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) HDL colesterol (mg/dl)
<100 Óptimo <200 Deseable <40 Bajo

100-129 Aceptable 200-239 Borderline alto >60 Alto
130-159 Borderline alto >240 Alto
160-189 Alto
>190 Muy Alto
Durante la menopausia, se produce una alteración negativa en las lipoproteínas plasmáticas, con au-
mento del colesterol total y de la fracción LDL y con una disminución de la HDL. Se han demos-
trado cambios significativos dentro de los primeros 6 meses de menopausia, con un aumento del 6%
en el colesterol total, 11% en los niveles de triglicéridos y 10% en LDL colesterol; mientras que la
HDL colesterol desciende gradualmente en 48 meses 15.
La hipertensión es un factor de riesgo de ECV. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad,

por ejemplo, en las mujeres de 55 a 64 años es del 53%, y en mayores de 65 años, del 67,5%82.
Para Casiglia y cols. 9 la menopausia no presenta en sí misma un rol pronosticador de riesgo de la
hiper- tensión.
Los efectos cardioprotectores de los estrógenos se atribuyeron, en un principio, a sus efectos sobre el
perfil lipídico. Luego, se observó que la protección cardiovascular no se explica solamente por los
cambios lipoproteicos, sino que la acción directa de los esteroides sexuales sobre las paredes arte-
riales contribuye a esta mejoría.
De esta forma, los efectos de los estrógenos sobre el aparato cardiovascular se pueden dividir en
directos e indirectos; a su vez, los efectos directos se pueden dividir en no genómicos o de acción
rápida, y genómicos o de acción lenta, a través de receptores . Éstos fueron descubiertos recien-
temente en el endotelio y en el músculo liso vascular. Existen estudios sobre ratones ER knock out
que han demostrado que esta deleción no causa daño cardiovascular 16.
En vasos normales, el endotelio libera óxido nítrico en respuesta a varios estímulos causando vaso-
dilatación. En endotelios dañados, el mismo estímulo actúa sobre el músculo liso subyacente gene-
rando vasoconstricción. Los estrógenos causan vasodilatación rápidamente (efecto no genómico).
En concentraciones fisiológicas, estimulan la apertura de canales calcio/potasio dependientes que, a
través del óxido nítrico, relajan el músculo liso vascular y promueven la vasodilatación. Por otro
lado, activan directamente al receptor de membrana que activa la enzima óxido nítrico sintasa, con
igual efecto16. Estos dos mecanismos rápidos no requieren cambios en la expresión genética y ac-
túan por medio de receptores 17.
A largo plazo, los estrógenos actúan sobre receptores , e incrementan la expresión de genes para
producir importantes enzimas vasodilatadores, como prostaciclina sintasa y óxido nítrico sintasa 16.
A pesar de estos beneficios demostrados in vitro, se produjo una controversia importante al reali-
zar estudios randomizados en mujeres menopáusicas, porque no se ha podido demostrar la protec-
ción cardiovascular.
Si bien en este capítulo no se incluyen los beneficios y riesgos de la terapia hormonal no podemos
omitir la discusión planteada por los estudios randomizados HERS I 18 y II 19 y WHI 20 en los
cuales, la terapia hormonal provoca aumento del riesgo cardiovascular (ver detalles en este
fascículo, capítulo “Menopausia, riesgos y beneficios de la terapia hormonal de reemplazo”).A partir
de estos estudios la prevención primaria o secundaria cardiovascular ha dejado de ser una indicación
de terapia hormonal. En reevaluaciones posteriores de estos estudios se ha observado un efecto
diferente según la edad de la mujer y el tiempo transcurrido desde la última menstruación. Por lo
tanto, de- claraciones recientes de la NAMS (North American Menopause Society) 21 y la IMS
(International Menopause Society) 22 se refirieren al efecto protector de estrógenos en la mujer en la
edad media de la vida bajo estas circunstancias, desarrollando el concepto de ventana terapéutica.
Con el objetivo de demostrar si la edad, el tiempo desde la menopausia, el índice de masa corporal, la
dosis, el progestágeno elegido y la vía influyen o no sobre la protección cardíaca se está
desarrollando el estudio KEEPS, que finalizará en 2010, y que probablemente arroje una nueva
interpretación sobre este punto 23.
HEMOSTASIA
La incidencia de enfermedad tromboembólica en la población general es de 6-18 cada 10.000 per-

sonas/año. En la población entre 50 y 60 años, ésta se incrementa a 34, y en la de más de 60 años
es de 42 cada 10.000 personas/año. Este incremento se debe a un proceso multifactorial cuyo eje
es el envejecimiento. Se desconoce el impacto de la menopausia sobre los eventos tromboembóli-
cos, pero estudios clínicos encontraron aumento de riesgo de tromboembolismo en las pacientes
bajo tratamiento sustitutivo hormonal 20, 24, 25, 26.
Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica son:
• Hormonoterapia de reemplazo. RR: 2-4.
• Predisposición genética: mutación del factor V de Leiden, déficit de ATIII, proteína C y proteína S.
• Historia personal: - Hipertensión

- Diabetes
- Obesidad
- Tabaquismo
- Síndrome varicoso
- Enfermedad tromboembólica previa
• Inmovilización
• Cirugía
MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)
El descenso de los estrógenos circulantes se refleja en síntomas cerebrales tales como: los sofocos,
el humor depresivo expresado como irritabilidad, ansiedad o nerviosismo, disminución de la memo-
ria, fatiga mental, astenia, insomnio y disminución de la libido. Estos síntomas son de aparición tem-
prana y pueden comenzar con las alteraciones del ciclo, propias de la transición a la menopausia. Para
algunos autores 27 la fluctuación hormonal del estradiol, propia de la perimenopausia, es también res-
ponsable de estos síntomas.
Fisiopatología
Cada región del cerebro posee un rol específico en las funciones mentales. Aparentemente, los es-
trógenos tienen efecto sobre todas las células cerebrales en forma directa (receptores específicos)
o indirecta (células estrógeno-sensibles conectadas con otras sin receptores a estos esteroides). Es-
tudios de investigación han demostrado receptores específicos para estrógenos en las neuronas en
ciertas áreas del cerebro, predominantemente en la hipófisis, hipotálamo, amígdala y septo lateral
(parte del sistema límbico, relacionado con las emociones), hipocampo (área importante en el apren-
dizaje y la memoria) y la corteza cerebral 28. Los receptores  y  difieren en concentraciones en
algunas áreas, mientras que en otras coinciden 29.
a) Síntomas vasomotores
Al entrar en la menopausia, la mayoría de las mujeres experimentan síntomas típicos, conocidos
como sofocos, y caracterizados por sudoración, vasodilatación cutánea y aumento de la frecuencia
cardíaca.
Éstos se relatan como la aparición brusca de rubor y calor ascendente en tórax, cuello y cara, ge-
neralmente asociados a sudoración y taquicardia. Pueden estar precedidos por un malestar epigás-
trico o torácico. Su frecuencia y su duración son variables, desde esporádicos hasta 20 episodios
diarios (uno por hora) y, en general, se trata de una sensación fugaz, pero puede durar de 5 segun-
dos a 1 hora. Es común observar la aparición de sofocos tanto de día como de noche. Cuando son
nocturnos, despiertan a la mujer, generan un mal descanso y son los responsables de mialgias y ar-
tralgias inespecíficas.
La importancia de los sofocos radica no sólo en el síntoma en sí mismo, sino en la irrupción que
éstos generan en la vida cotidiana de la mujer, impidiendo su habitual desenvolvimiento.
El sofoco es el síntoma más frecuente durante la menopausia inmediata. Algunas mujeres relatan la
aparición de sofocos cuando perciben las primeras alteraciones del ciclo, mientras que otras comien-
zan a percibirlos incluso cuando aún ciclan regularmente. El 70% de las mujeres sintomáticas refiere
sofocos dentro de los primeros dos años de menopausia; el 25% persiste a los 5 años; y el 5% luego
de 10 años de la última menstruación 30. La presencia de síntomas es más frecuente en aquellas mu-
jeres con disminución abrupta de los niveles hormonales plasmáticos, en especial en aquellas a quién
se les efectuó ovariectomía bilateral (quirúrgica, radioterapéutica o quimioterápica) 31.
Existen factores ambientales que aumentan los sofocos, como la temperatura ambiente elevada, el
clima húmedo y el ambiente más cerrado. A la inversa, los síntomas mejoran significativamente al
mantener el ambiente aireado y refrigerado (Tabla 2) 32.
Tabla 2: Factores que aumentan los sofocos.
Factores que aumentan los sofocos
- Hábito/dietéticos: alcohol, cerveza, tabaco, café, té, bebidas calientes, comidas picantes y/o ácidas
- Medicamentosos: vasodilatadores
- Ambientales: alta temperatura, humedad, ambiente cerrado.
- Estrés
Fisiopatología del sofoco
Durante el sofoco, se producen cambios en el aparato cardiovascular y en la termorregulación.
El aumento de la temperatura de la piel (de 1 ºC a 7 ºC) y de la conductancia preceden al incre-

mento brusco de la temperatura que se produce en el sofoco. Este ocurre principalmente en los
dedos de las manos y de los pies, y se acompaña de un incremento en la frecuencia cardíaca (4 a 35
latidos/min). Sin embargo, no se modifica la temperatura interna corporal ni la tensión arterial. Luego,
la vasodilatación y la sudoración profusa contribuyen a disminuir la temperatura corporal, justifi-
cando el escalofrío post sofoco. Por último, la temperatura de la piel retorna a valores normales 33.
Es interesante el hecho de que el sofoco se perciba en la parte superior del cuerpo, y sin embargo,
se objetive a lo largo de toda la superficie corporal; cuanto menor es la temperatura inicial, mayor
será el cambio de temperatura con el sofoco. Por esta razón, en muchos estudios se utiliza la me-
dición de la temperatura tanto en los dedos de las manos como en los de los pies 34.
Desde el punto de vista fisiopatológico, si bien es ampliamente conocido que los sofocos aparecen
con el descenso hormonal de la menopausia, el estrógeno solo no representa la única causa, ya que
sus niveles plasmáticos, urinarios y vaginales no presentan diferencias significativas entre las muje-
res sintomáticas y asintomáticas.
La primera observación es la presencia de sofocos al descender los niveles de estrógenos circulan-

tes cuando se agota la reserva folicular del ovario. Un estudio35 demostró que los menores niveles
plasmáticos de estradiol y estrona se correlacionaban con mayor severidad de los sofocos. Sin em-
bargo, existen otras situaciones en las que los niveles bajos de estradiol no disparan un sofoco, ya
sea en amenorreas hipotalámicas, anorexia nerviosa, exceso de ejercicio, etc36. Los estrógenos po-
drían ejercer también un efecto a nivel central al actuar sobre neuronas termosensitivas del área pre-
óptica del hipotálamo 37.
La hipótesis adrenérgica conjetura que esto se debería a una inestabilidad vasomotora central en la
que un incremento de noradrenalina aumentaría GnRH en el hipotálamo, causando un descenso en
el umbral de activación del termostato, que produciría vasodilatación y sudoración como mecanis-
mos para descender la temperatura corporal 38.
Estos datos han sido profundizados y avalados por la observación de un incremento plasmático sig-
nificativo de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol, un metabolito de la norepinefrina cerebral, previo y du-
rante el sofoco. De esta forma, el aumento de temperatura corporal que precede a los sofocos no
estaría dado por vasoconstricción periférica ni por aumento del metabolismo, sino por un meca-
nismo central noradrenérgico 39. Las gonadotrofinas aumentadas durante la menopausia intervienen
en la génesis del sofoco, y se observa una disminución en la frecuencia de pulsos de FSH y LH en
pacientes hipergonadotróficas hipoestrogénicas, pero no en aquellas mujeres con gonadotrofinas
aumentadas y niveles de estradiol conservados. Esta disminución de los pulsos gonadotróficos se
debe a una disminución en la fuerza del impulso hipotalámico de NA 40.
Con respecto al papel de GnRH en la producción del sofoco, se comprobó que su administración
continua sería la responsable de los sofocos, lo que no sucede cuando la administración es pulsá-
til41,42 y se propone una nueva teoría sobre la génesis del sofoco, basada en la termorregulación. De
acuerdo con esta hipótesis, la temperatura central del organismo es regulada entre dos umbrales de
temperatura.Al exceder el valor superior se produciría la pérdida de calor y al descender del valor
inferior se producirían los mecanismos de conservación de temperatura; entre ambas zonas existi-
ría una zona termoneutral donde pequeñas variaciones de temperatura no producirían respuestas
termorregulatorias. En la mujer postmenopáusica, una zona termoneutral anormalmente estrecha
podría disparar sofocos y escalofríos más fácilmente. Esto puede deberse a incrementos en la nor-
adrenalina en el SNC.
Fig. 1. Rol de la Noradrenalina.Teoría de la zona termoneutral.
Estudios en animales 43 demostraron diferencias entre animales ovariectomizados y controles (con

actividad ovárica) a la exposición al calor. Frente al calor el organismo responde modificando la tem-
peratura periférica (Tp), en forma precoz e intensa anteroalimentada, y genera luego, oscilaciones
propias de una respuesta retroalimentada. Las ratas ovariectomizadas no logran producir una va-
sodilatación adecuada ni presentan oscilaciones en la Tp, y, por lo tanto su temperatura central se
eleva.
También se halló, una respuesta tiroidea diferente frente al calor según el nivel de estrógenos. Los
animales ovariectomizados respondieron con un incremento menor de T3,T4 y TSH, con respecto
al grupo con estrógenos. Estos hallazgos evidencian una conexión entre los estrógenos y las hor-
monas tiroideas en la regulación de la temperatura, que se corresponde con los fenómenos de des-
regulación térmica observados.
Finalmente,Wyon reporta niveles plasmáticos incrementados antes y durante los sofocos de CGRP
(péptido relacionado con el gen de calcitonina), neuropéptido “Y” y neuroquinina A 44. La adminis-
tración intravenosa de CGRP en humanos produce vasodilatación cutánea, taquicardia e hipoten-
sión45.
Estos y otros mecanismos todavía desconocidos, tal vez imbricados entre sí, son los responsables
de los sofocos.
b) Alteraciones del sueño

Los disturbios del sueño en esta etapa suelen estar asociados a los síntomas vasomotores noctur-
nos, que generan un sueño fragmentado con múltiples despertares de breve duración, más la som-
nolencia e irritabilidad diurna que genera el mal dormir. Las alteraciones del sueño aumentan con
el progreso de los años y pueden ser halladas en el 30-40% de las mujeres mayores de 65 años46. El
sueño es una función reparadora del cerebro. Se divide en dos grandes fases: sueño REM (movi-
miento rápido de ojos) y NREM (no movimiento rápido de ojos). Durante el sueño, estas fases al-
ternan. Se llama fase de latencia REM al período que transcurre desde el inicio del sueño hasta el
primer período REM.
Durante la menopausia, es posible observar un período de latencia REM mayor y una menor eficien-
cia del sueño en mujeres que padecen síntomas vasomotores, situación que revierte con la admi-
nistración de estrógenos 29.
Es posible observar la presencia de apnea, caracterizada por pausas respiratorias durante el sueño,
precedidas por ronquidos y dificultad inspiratoria progresiva 47. La apnea del sueño tiene relevan-
cia, ya que predispone a arritmias cardíacas e infarto de miocardio. Estas entidades revierten con te-
rapia de reemplazo hormonal 29.
Estudios recientes 48 demuestran alteraciones en el sueño durante la menopausia, incluso sin la pre-
sencia de sofocos.
El envejecimiento en sí mismo predispone a las alteraciones del sueño, que pueden ser insomnios
de iniciación o de mantenimiento del sueño, hipersomnia o asincronías entre el sueño y la vigilia. En
el caso del envejecimiento, la causa del insomnio se relaciona con la pérdida numérica o funcional
de las neuronas en la zona del marcapaso y con la reducción nocturna de la melatonina. Se puede
observar una somnolencia precoz por la noche y despertar más temprano en la mañana, con una
disminución de amplitud de las fases, lo que genera una menor diferencia entre el sueño y la vigilia,
que se exterioriza como somnolencia diurna e insomnio nocturno 47.
c) Alteraciones del humor

La relación entre depresión y climaterio tiene su origen en el imaginario popular y la literatura no-
velesca. En los primeros estudios acerca de la menopausia, los síntomas vasomotores y los psicoló-
gicos, en los que se incluía la depresión, formaban parte del síndrome climatérico 49. Fatiga, dificultad
en la concentración, irritabilidad, humor depresivo, ansiedad e insomnio han sido descriptos en este
grupo etario.
En los últimos años, diversos estudios se han abocado al tema depresión y menopausia. La mayoría
no han encontrado asociación entre el status menopáusico y la depresión 50, ni con los niveles de
estradiol 51. Sin embargo, en un estudio prospectivo se han encontrado mayores niveles de depre-
sión en la perimenopausia, que se asocian a la presencia de síntomas vasomotores 52. Los cambios
en el humor de la mujer estarían asociados a las variaciones de los estrógenos endógenos y al nivel
sérico de éstos 53.
Los cambios psicosociales de la mujer en esta etapa de la vida, la enfermedad, los problemas fami-
liares, la disminución de la autoestima serían los factores fundamentales que provoquen un cierto
humor depresivo en las mujeres que transitan la década entre 50 y 60 años 54, 55. Es frecuente ob-
servar, que aquellas mujeres que han sufrido una depresión a lo largo de su vida, frente a esta nueva
etapa de duelo, pueden reaccionar de igual manera (Tabla 3).
Tabla 3: Factores de riesgo asociados a depresión en la menopausia
- Depresión previa
- Síndrome premenstrual previo
- Histerectomía
- Menopausia precoz
- Estrés psicosocial
- Actitudes negativas frente a la menopausia
- Estado de salud pobre
- Mala calidad de vida (tabaco, sedentarismo)
- Depresión posparto
Las principales áreas anatómicas relacionadas con la emociones son el hipocampo, la amígdala, el tá-
lamo, parte del lóbulo temporal, cuerpos mamilares, septum pelúcido y corteza singular 29. La amíg-
dala se relaciona con emociones específicas, como la dicha, el miedo y el enojo.
Los esteroides sexuales afectan directamente estas áreas por medio de sus receptores específicos.
Éstos se encuentran en altas concentraciones en el sistema límbico y en el hipotálamo 29.Asimismo,
los estrógenos influencian el humor al alterar las concentraciones de neurotransmisores como la
serotonina, cuyos niveles tienen relación con el humor y el bienestar (la depresión se debe, en parte,
a la ausencia de esta amina). Los estrógenos aumentan la degradación de la monoaminooxidasa
(MAO), enzima que cataboliza la serotonina; desplazan la unión del triptófano (precursor de la se-
rotonina) a la albúmina en plasma, aumentando la concentración de triptófano libre, de forma tal que
pueda penetrar en el SNC; y aumentan el transporte de serotonina al SNC 56.
d) Área cognitiva
El envejecimiento, tanto en el hombre como en la mujer, está asociado a la disminución de las fun-
ciones cognitivas. Existe controversia acerca del impacto de la menopausia sobre el deterioro en este
proceso.
En los últimos años, hubo un incremento de las investigaciones sobre los efectos de los estrógenos
en el cerebro. Los estudios neurobiológicos demuestran la acción de los estrógenos en diferentes
áreas cerebrales modulando los neurotransmisores, como la dopamina y la serotonina, y su acción
sobre las sinapsis neuronales y sobre el flujo vascular cerebral 57.
Las principales áreas cerebrales involucradas en la memoria son la corteza cerebral, los lóbulos tem-
porales y el sistema límbico 29.
Todas estas áreas poseen receptores para estrógenos, mayormente del tipo , que marcan un alto
nivel de selectividad para responder a los esteroides sexuales.
Los estrógenos influyen en las funciones cognitivas por medio de varios mecanismos: 1) aumen-
tando la acetilcolintransferasa, enzima necesaria para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor
crítico en la memoria 56; 2) previniendo la pérdida de espinas dendríticas en las células piramidales
del hipocampo 58 y 3) aumentando el número y longitud de estas últimas 59.
Simultáneamente, se han realizado estudios clínicos a través de tests neurocognitivos donde se eva-
lúan diferentes aspectos de esta área. Phillips y Sherwin 60 encontraron mayor rendimiento durante
la fase ovulatoria en el pico estrogénico, que disminuyó en la fase lútea. Las mismas autoras obser-
varon una disminución del rendimiento en las mujeres ovariectomizadas, situación que se revierte
con la administración de estrógenos; esto no se observa en aquellas mujeres tratadas con placebo.
Encontraron asimismo una correlación directa entre los niveles plasmáticos de estrógenos y el ren-
dimiento en los tests 61. También Ditkoff halló una mejoría de la eficiencia en los tests de mujeres
menopáusicas tratadas con THR 62.
Por otro lado, Barrett-Connor y Kritz-Silversten 63 en un estudio longitudinal a través de 20 años,

encontraron una disminución de las funciones cognitivas a lo largo del estudio, similar en hombres
y mujeres, sin relación entre aquellas mujeres usuarias de THR (actuales o en el pasado) y aquellas
que nunca la utilizaron 64. Algunos autores 65, 66 discuten si el efecto beneficioso de los estrógenos
sobre el área cognitiva se debe a una acción per se sobre el SNC, o bien sería indirecta a través de
la mejoría sobre los síntomas vasomotores y del área emocional que provocan los estrógenos.
e) Enfermedad de Alzheimer
La demencia se diagnostica (DSM-IV) cuando hay severos déficits de la función cognitiva y de la me-
moria reciente, que causan imposibilidad de desenvolverse en el ámbito social u ocupacional 67. La
enfermedad de Alzheimer es causa del 56% de las demencias 68. Es una enfermedad neurodegene-
rativa asociada a pérdida neuronal y desarrollo de placas de amiloide y ovillos neurofibrilares. Los
estrógenos tendrían un efecto antineurodegenerativo al regular el metabolismo de la proteína 
amiloide 66.
La acción de los estrógenos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente discutida. La EA

es 3 veces más frecuente en la mujer que en el hombre (la mujer vive más años que el varón y ade-
más tiene una susceptibilidad especial a contraer la enfermedad). Numerosos trabajos proporcio-
nan datos acerca del efecto protector parcial de la THR en el desarrollo de la EA, con disminución
de los síntomas y postergación en el tiempo de su aparición 69,70. Este sería un dato objetivo acerca
del impacto de los estrógenos en las áreas cerebrales que modulan los aspectos cognitivos en la
mujer. Sin embargo en el estudio Women´s Health Initiative, realizado en 16.608 mujeres, se encuen-
tra aumento tanto del riesgo relativo como del absoluto de demencia en las mujeres mayores de 65
años tratadas con estrógenos conjugados de equino y medroxiprogesterona. Sería interesante co-
nocer el efecto de la THR en las mujeres menopáusicas más jóvenes 71.
OSTEOPOROSIS
Se define como osteoporosis a la fragilidad del esqueleto caracterizada por la pérdida de masa ósea
y deterioro de la microarquitectura, situación que aumenta el riesgo de fractura 72.
La osteoporosis primaria es aquella que se produce a partir de la menopausia, causada en un pri-

mer momento por el déficit estrogénico, y más avanzada la edad, por un conjunto de factores rela-
cionados con el envejecimiento, como el déficit de vitamina D, la menor absorción de calcio
intestinal, el aumento de hormona paratiroidea, etc.
La osteoporosis secundaria es aquella en que se produce desmineralización ósea, causada por otras
patologías 73. Su frecuencia se halla entre el 20 y el 30 % de los casos de osteoporosis 74, 75.
Patogénesis de la osteoporosis posmenopáusica
La pérdida de masa ósea es el resultado de un aumento muy marcado en la resorción, que no logra
ser compensado por la formación ósea. Se expresa en un primer momento en los sectores de hueso
trabecular, como el que se encuentra en la columna vertebral y en el radio distal, porque son más
activos metabólicamente; luego se produce en el hueso cortical 76. La disminución de la masa ósea
se hace más evidente en los primeros 5 años de menopausia, con una disminución del 3 al 5% anual
y luego de 1-2% en años posteriores 77.
La evidencia clínica de este descenso del contenido mineral óseo es el aumento de fracturas oste-
oporóticas en la menopausia, principalmente en la muñeca, los cuerpos vertebrales y finalmente, la
cadera 78. La osteoporosis menopáusica se debe principalmente al descenso del nivel de estradiol
plasmático. Los estrógenos actúan por medio de factores locales e interleuquinas.
El microambiente óseo es capaz de producir una gran cantidad de factores que actúan en la forma-
ción y en la remodelación ósea, entre ellos hallamos la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL-
6), el factor de necrosis tumoral  y  (TNF), el factor estimulante de colonia macrofágica (M-CSF)
y el factor estimulante de colonia granulocito macrofágica (GM-CSF) 79.
En condiciones de deficiencia estrogénica estas citoquinas se hallan aumentadas, produciendo un

incremento en la proliferación, diferenciación y activación de células precursoras de osteoclastos,
con inhibición de la apoptosis que produce un aumento en la vida media de estas células. Esta situa-
ción se traduce en un incremento marcado de la resorción ósea, no compensado por la formación.
El descubrimiento reciente de una nueva citoquina, receptor activator of nuclear factor kappa B li-
gand (RANK-L), su receptor (RANK) y su receptor soluble, la osteoprotegerina (OPG), ha estable-
cido un nuevo paradigma en la biología de los osteoclastos (80).
Esta teoría expone una regulación triangular entre RANK-L, RANK y OPG. En el hueso, RANK-L y
OPG se producen principalmente en los osteoblastos, mientras que el RANK se expresa en los os-
teoclastos. De acuerdo con esta teoría, el RANK-L activa al RANK, y el sistema de 2º mensajero ac-
tiva la osteoclastogénesis. Si el RANK-L se une a la OPG (el señuelo) no se producirá la activación
de esta cascada. La evidencia sugiere que RANK-L/OPG podrían mediar los efectos antiresortivos
de los estrógenos 80.
En la siguiente figura se esquematiza la acción de estas 3 citoquinas noveles.
El déficit de estrógenos también modifica la ho-

meostasis del calcio. A nivel intestinal, se ob-
RANK-L NEUTRALIZA OPG serva una disminución en la absorción de calcio,
relacionada con una disminución de la
1,25(OH)2D3 plasmática, posiblemente por
menor conversión dérmica. Por otro lado, se
postula que los estrógenos tendrían un efecto
(+) directo sobre la absorción de calcio.
RANK
A nivel renal, la deficiencia estrogénica se rela-
ciona con una disminución en la resorción tu-
OSTEOCLASTO
bular de calcio, aumentando la calciuria,
independiente de la PTH. Sin embargo, la dieta
Resorción ósea
deficitaria en calcio, estimularía en forma secun-
daria a la paratohormona para mantener la cal-
Fig. 2. Interrelación entre Rank, Rank-L y OPG. cemia dentro de valores normales.
Factores de riesgo para Osteoporosis
La incidencia de fractura presenta una fuerte relación con ciertos factores de riesgo, que se deta-
llan a continuación (Tabla 4).
Tabla 4. Principales factores de riesgo relacionados a la osteoporosis (NOF).
No modificables Modificables
Historia personal de fractura en la edad adulta* Gran fumadora*

Gran bebedora de alcohol
Historia de fracturas en familiares de primer grado* Deficiencia estrogénica
- menopausia temprana (menor de 45 años)
- amenorrea prolongada (mayor de 1 año)
Edad avanzada Baja ingesta de calcio
Sexo femenino Visión escasa
Demencia Caídas recurrentes
Salud pobre / fragilidad Sedentarismo/ inmovilidad prolongada
Escaso peso (BMI<23)*
Referencias:* factores de riesgo de mayor importancia para padecer una fractura.
El incremento de la edad correlaciona directamente con la posibilidad de presentar una fractura 78.
Varios estudios demostraron que la historia personal predice el riesgo de fracturas al igual que la
densitometría ósea 81.
El uso combinado de factores de riesgo, estudios diagnósticos y laboratorio, permite optimizar los
tratamientos, discerniendo qué pacientes presentan un riesgo bajo o alto de fracturas.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la menopausia es esencialmente clínico. Los trastornos menstruales y la ameno-

rrea en edad cercana a los 50 años, acompañados de síntomas carenciales harán el diagnóstico de
perimenopausia y menopausia respectivamente.
Se podrá realizar el dosaje de FSH y estradiol plasmático para certificar el diagnóstico en casos du-
dosos. La FSH mayor de 40 y el estradiol menor de 20 pg/ml. en 2 determinaciones entre los 30 y
60 días entre ellas indicarán la posibilidad del cese de menstruaciones en forma definitiva. En la prác-
tica, estas determinaciones han quedado relegadas para trabajos de investigación y para el diagnós-
tico de la Falla Ovárica Precoz (FOP).
ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS
La hipoestrogenemia y sus consecuencias, derivada de la falla ovárica característica de esta época,

nos obliga a solicitar estudios complementarios para descartar posibles patologías asociadas con la
menopausia y el envejecimiento.
Diagnóstico
Debido al aumento considerable en la incidencia de fracturas en las mujeres postmenopáusicas, es

indispensable para el médico sospechar osteoporosis frente a la presencia de factores de riesgo, que
surgen del interrogatorio.
Los métodos diagnósticos habituales para osteoporosis son tres:
- Radiología
- Densitometría Mineral Ósea (DMO)
- Laboratorio
La radiología evalúa la forma de los cuerpos vertebrales y la presencia de fracturas óseas. Para que
el deterioro óseo sea evidente se necesita una pérdida de masa ósea del 30%, situación que hace
poco sensible a este método para el diagnóstico. Sin embargo, es indispensable por su diagnóstico
de fracturas y el diagnóstico diferencial con otras entidades que aumentan artificialmente la masa
ósea como la artrosis. Se consideran patológicas aquellas vértebras que presentan una disminución
mayor del 25% en la región central si la placa radiográfica es anteroposterior, o anterior si la inci-
dencia es lateral.
NORMAL BIOCONCAVIDAD ACUÑAMIENTO COMPRESIÓN
Fig.3. Tipos de fracturas vertebrales.
La densidad mineral ósea puede ser medida con precisión por medio de la densitometría mineral
ósea. Ésta marca el grado de mineralización del hueso, separando al hueso normal, de la osteopenia
y la osteoporosis (Tabla 5 y Gráfico 4). Se considera para esta clasificación el T-score o valor T, que
es el número de desviaciones estándar por arriba o por debajo de la DMO media de la población
normal joven del mismo sexo, estudiada con técnica DXA central. En los hombres de más de 50 años
se considera el T-score, mientras que en las mujeres premenopáusicas y hombres menores de 50
años se toma en consideración el Z-score (en relación con sujetos normales de la misma edad y
sexo).
Estos límites de corte no deben tomarse como único criterio para basar las decisiones terapéuti-
cas 82.
Tabla 5. Clasificación densitométrica de Contenido Mineral Oseo
T score (SD: desvío standard)
Hueso normal T score por arriba de –1 SD con respecto a la mujer adulta sana.
Osteopenia T score entre –1 a –2,5 SD con respecto a la mujer adulta sana.
Osteoporosis T score por debajo de –2,5 SD con respecto a la mujer adulta sana.
Gr/cm2 T score
Hueso normal
T -1.0
Osteopenia
T -2.5
Osteoporosis
edad
Figura 4. Esquematización del grado de pérdida de masa ósea según Densitometría Osea.
Técnicas de medición de la DMO: Por el momento no hay un método que permita valorar la
resistencia ósea clínicamente. Se usa la DMO que es la medición que permite explicar el 70 % de la
resistencia ósea.
La Densitometría ósea (DO) es el método más ampliamente usado por su mayor precisión y muy
baja dosis de radiación. Informa la cantidad de mineral óseo en g/cm2 y se mide en columna verte-
bral y cuello femoral. Otras mediciones se realizan en huesos periféricos tales como radio, meta-
carpianos, falanges etc.).
Otras técnicas de medición son la tomografía (TAC) y el ultrasonido, pero son menos utilizados.
De acuerdo a la Guía de la National Osteoporosis Foundation (NOF), se debería estudiar con DMO
a las siguientes pacientes:
1- Toda mujer postmenopáusica menor de 65 años, que tiene más de un factor de riesgo de pade-
cer osteoporosis (además de la menopausia).
2- Toda mujer mayor de 65 años, independientemente de los factores de riesgo.
3- Mujeres postmenopáusicas que se han fracturado.
4- Mujeres en que el conocimiento de su DMO facilita la decisión terapéutica.
5- Mujeres bajo terapia de reemplazo hormonal por períodos prolongados.
Para poder conocer el diagnóstico etiológico de osteoporosis, diferenciando osteoporosis primaria

de secundaria, debemos realizar estudios complementarios de laboratorio.
Estos estudios deben realizarse en quienes se ha diagnosticado osteoporosis y pérdida de masa

ósea que requiera tratamiento o presentan factores de riesgo de causas secundarias 74.
Tabla 6. Determinaciones de laboratorio de rutina en el estudio de la osteoporosis.
Determinaciones en plasma Determinaciones en orina de 24 hs.
- hemograma - calciuria
- eritrosedimentación - fosfaturia
- calcemia - creatininuria
- fosfatemia - magnesuria
- creatinina plasmática - ionograma urinario
- hepatograma (incluye fosfatasa alcalina)
En los casos que no pueda accederse a una DO por razones económicas o de distancia, se puede
realizar un metabolismo fosfocálcico o de mínima una calciuria en 24 horas que nos da una idea del
turnover óseo.
Tabla 7. Causas de Osteoporosis Secundaria (según su origen)
a) Endocrino metabólicas
- ginecológicas (amenorreas, menopausia precoz)

- tiroideas (hipertiroidismo o suplementación excesiva con hormona tiroidea)
- adrenales (S. Cushing o uso prolongado de corticoides)
- hiperparatiroidismo primario.
b) Gastrointestinales
- síndrome de malabsorción
- alteración del metabolismo de la vitamina D
- malabsorción de calcio
c) Renales
- hipercalciuria
- litiasis renal
- insuficiencia renal
- Sme. Fanconi
d) Hematológicas
- mieloma múltiple
- metástasis óseas.
Tabla 8. Fármacos que causan disminución de la DMO

• Corticoides a cualquier dosis
• Análogos de GnRH
• Hormona tioidea a dosis supresivas
• Antiandrógenos
• Inhibidores de la aromatasa
• Anticonvulsivantes
• Anticoagulantes
• Furosemida
• Tiazolidindionas
• Inhibidores de la bomba de protones: ranitidina, omeprazol, etc.
• Litio
Los marcadores de remodelamiento óseo se utilizan con el objetivo de evaluar el estado de remo-
delamiento individual de cada paciente, seleccionar la terapia, predecir la respuesta terapéutica y mo-
nitorear el cumplimiento y la respuesta al tratamiento. Se aconseja utilizar un marcador de formación
y otro de resorción ósea basal y a los tres meses de tratamiento (tabla 9). Debido a su costo y gran
variabilidad son de poco uso.
Tabla 9. Marcadores de remodelación ósea.
Marcadores de formación ósea Marcadores de resorción ósea
Fosfatasa alcalina total y fracción ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente

Osteocalcina Hidroxiprolina total y libre
Péptidos del procolágeno tipo 1 Telopéptidos del colágeno
- carboxilo terminal (PICP) - carboxilo terminal (ICTP)
- amino terminal (PINP) - aminoterminal (NTX)
- crosslaps (CTX)
Piridinolina (PYR)
Deoxipiridinolina (D-PYR)
El hallazgo de marcadores óseos elevados, es precoz y probablemente anteceda al descenso de la

masa ósea. Sin embargo, su utilidad se basa en la capacidad de predecir fracturas. En este punto los
resultados son contradictorios.
Algunos estudios prospectivos muestran una fuerte asociación entre marcadores de resorción y el
riesgo de fractura, como los estudios Rotterdam, EPIDOS, OFFELY, HOS, que hallan que el incre-
mento de CTX y d-PIR duplica el riesgo de fractura. Los estudios OFELY y HOS muestran una alta
correlación entre FAo y riesgo de fractura, mientras que el estudio EPIDOS, no pudo demostrar esto
último 83, 84.
Actualmente, la propuesta para decidir realizar tratamiento farmacológico se basa en la sumatoria

de datos de la paciente, asociando los factores de riesgo, el valor de la DMO y los niveles altos de
un marcador óseo, porque de esta manera se incrementa la posibilidad de predecir quien presenta
riesgo incrementado de fracturas.
Según numerosos trabajos el 50 % de las pacientes presenta osteopenia y el 30 % con osteoporo-

sis no presentan factores de riesgo. Esto nos permite pensar en la conveniencia de estudiar a la
mujer en edades más tempranas ya que a los 65 años podríamos llegar tarde para el tratamiento del
riesgo osteoporótico. Se sugiere, si es posible efectuar una DMO en mujeres alrededor de los 50
años o en el momento que inicia su menopausia.
Evaluación del riesgo cardiovascular
La prevención cardiovascular en la mujer climatérica se realiza con la anamnesis, la clínica y el labo-

ratorio.
Son importantes los antecedentes personales y familiares de enfermedades cardíacas e hipertensión.

La dieta, el consumo de alcohol, el tabaquismo (o la exposición al tabaco de los “fumadores pasivos”),
la actividad física y la historia familiar deben investigarse.
La clínica se centrará fundamentalmente en la detección del Síndrome Metabólico (SM) que puede
realizarse a través de cualquiera de los métodos estipulados por las diferentes Sociedades. El más
simple y de mayor uso es el propuesto por el ATP-III 85, en el cual se evalúan
• Perímetro de la cintura: a nivel del ombligo con cinta métrica no extensible. La medida de la cin-
tura deberá ser menor de 90 cm. en la mujer y 102 cm. en el hombre.
• Presión arterial. Dos tomas separadas 20 minutos entre ambas. La media de las mismas deberá ser
igual o menor de 130 mm Hg para la sistólica e igual o menor a 85 mm Hg para la diastólica.
• Trigliceridemia: igual o menor a 150
• HDL-colesterol: igual o menor a 50
• Glucemia en ayunas: igual o menor a 110
La presencia de 3 ó más de estos cinco factores nos indican la presencia del SM en la mujer. El SM
pronostica el riesgo de desarrollo de ECV y de Diabetes tipo 2.
Además será útil el peso y la altura de la mujer y calcular el Índice de Masa Corporal (IMC), aun-
que hoy se considera más fidedigno de riesgo el perímetro de la cintura.
En cuanto a la medición de la tensión arterial, no debería salir una mujer del consultorio del espe-
cialista sin la determinación de la misma. Un alto porcentaje de mujeres desarrollan hipertensión du-
rante o después de la menopausia y el control de la misma es factor preventivo importante en la
enfermedad cardiovascular.
Además se pedirán otros estudios de laboratorio tal como el colesterol total, el LDL-colesterol y
la Proteína C reactiva cuantitativa, este último como factor de inflamación endotelial.
Riesgo Oncológico
El riesgo oncológico será exhaustivo a partir de los 50 años donde aumenta la prevalencia de las en-
fermedades neoplásicas.
• Mamografía anual. Ecografía en aquellas mujeres que lo necesiten.

• Citología exfoliativa del cuello uterino y Colposcopía. Hay aumento de las lesiones preneoplási-
cas de cuello en la década de los 50 con respecto a la década anterior.
• Ecografía pelviana o transvaginal.
• Videocolonoscopía, colon por enema o sangre oculta en materia fecal para la detección precoz
de lesiones preneoplásicas del colon.
SEXUALIDAD Y MENOPAUSIA
La sexualidad humana es un proceso complejo multifactorial donde se entrelazan los factores bio-
lógico, fisiológico y psicológico. Además, cobra importancia la historia personal de la mujer y su re-
lación con el mundo que la rodea. La sexualidad es mucho más amplia que la genitalidad (ejercicio
físico de la sexualidad), siendo ésta última parte de ella. Las relaciones entre hombres y mujeres
están marcadas por su género y se comportan como tales en toda la gama de las relaciones inter-
personales. Una mujer es género mujer desde el nacimiento hasta su muerte, sin embargo, ejerce la
genitalidad a partir de su pubertad. Esta noción implicaría que la menopausia es el fin de la vida se-
xual. Sin embargo, con el aumento de la expectativa y de la calidad la vida, parecería que la sexuali-
dad-genitalidad continúa muchos años después.
El entorno social y cultural es de vital importancia en este tema. La sexualidad en la época victo-
riana de mediados del siglo XIX era distinta a la de comienzos del siglo XXI, y probablemente lo sea
la de una francesa en París respecto de una musulmana iraní en nuestro tiempo. Los factores cultu-
rales, religiosos y raciales influyen en el concepto de sexualidad y su desarrollo tanto durante la ma-
durez sexual como después de la menopausia.
En la mujer, la sexualidad tiene su clímax entre los 30 y los 45 años. A partir de esta edad, se inicia
un lento descenso en relación con el envejecimiento, con opiniones contradictorias acerca del im-
pacto que tiene la menopausia sobre la sexualidad.
La menopausia y luego la adrenopausia, alrededor de los 60 años, se asocian a la disminución de es-

trógenos y andrógenos. Esto trae aparejados cambios tróficos a nivel vulvar, vaginal, útero y cuello
uterino, con disminución del flujo vaginal y de la ingurgitación genital. La respuesta sexual se pro-
longa, los labios mayores no se elevan, las mamas no se congestionan y el pezón no se erecta. Du-
rante el orgasmo, hay disminución del número e intensidad de las contracciones vaginales y
rectales86.
La menopausia asociada al envejecimiento y a la adrenopausia disminuye la sexualidad en la mujer.

No todos los autores están de acuerdo acerca del impacto que ejerce la menopausia a corto plazo.
Algunos no notan cambios en forma inmediata en el período de la transición a la menopausia, mien-
tras que otros autores encuentran impacto sobre la sexualidad ya desde esta etapa 87.
La sequedad vaginal y la dispareunia influyen negativamente sobre la libido y el deseo sexual, dismi-
nuyendo la frecuencia de las relaciones 87, 88, lo que produce un círculo vicioso en donde la menor
frecuencia de coito produce a su vez mayor atrofia vaginal.
La disminución de las relaciones sexuales producida, por un lado, por la dispareunia y la disminución
del deseo sexual en la mujer, y por el otro, por los problemas que afectan al varón en este grupo
etario, puede afectar negativamente la relación de la pareja.
Los niveles séricos de andrógenos disminuyen paulatinamente a partir de la transición a la meno-

pausia, y este hecho se prolonga a lo largo de la postmenopausia, pero, como hemos dicho anterior-
mente, el impacto en la menopausia no está claro.
Una de las causas de la disminución de la libido en la peri y la posmenopausia podría ser la dismi-
nución de la síntesis de andrógenos 89. No está claro aún si los andrógenos actuarían per se o por
la transformación periférica a estrógenos.
LA MUJER Y SUS CIRCUNSTANCIAS
El tránsito de la madurez sexual a la menopausia en la mujer está acompañado por una serie de cam-
bios en su cuerpo, en su vida matrimonial y familiar, y en su vida de relación. El crecimiento y eman-
cipación de los hijos crea en la mujer una sensación que fue descripta como “el nido vacío”. El
envejecimiento y la enfermedad de los progenitores o familiares la obligan a un cambio de rol: la
mujer se transforma en madre de sus padres. Además, aparece en este momento la crisis del com-
pañero, con su propia historia y conflictos similares. La enfermedad y la muerte son más cercanas.
Todo esto produce una situación de crisis en la que tendrá relevancia la historia personal, la estruc-
tura de la personalidad y la forma en que la mujer solucionó crisis anteriores.
La valoración de la ancianidad no es la misma en Oriente que en Occidente. En nuestra sociedad oc-

cidental, existe una sobrevaloración de la juventud y la belleza del cuerpo, mientras que en las so-
ciedades orientales la sabiduría del anciano es respetada.
El concepto religioso incide en cómo vive la mujer este período. Las mujeres budistas de Tailandia
tienen un concepto de la impermanencia de la vida y aceptan la declinación de las funciones corpo-
rales que aparecen con el envejecimiento como un fenómeno natural. Lo curioso en este grupo es
que no hay palabra que defina la menopausia, se le da poca importancia al tema. La mujer tailandesa
que no tiene síntomas siente gran orgullo de sí misma y lo vive como una gran victoria 90.
En un estudio realizado en Estados Unidos acerca de la actitud de la mujer hacia la menopausia, se

encontró que la gran mayoría tiene una sensación de alivio o neutra frente al cese de las menstrua-
ciones. La actitud negativa estaba relacionada con características depresivas y se asociaron con
mayor sintomatología 91.
Como corolario de este capítulo, resta decir que una sana estructura de la personalidad, estabilidad
socioeconómica, buenas relaciones familiares y conyugales, intereses de distinta índole y un buen tra-
bajo, hacen que la mujer transite en forma adecuada este período, aceptando las pérdidas y disfru-
tando los largos y fecundos años que le quedan por vivir después de la menopausia.
MENOPAUSIA.
RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA
TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO
Rafael Luis Pineda
La transición de la edad reproductiva a la menopausia es el resultado de un complejo proceso fisioló-

gico que sucede al promediar la quinta década de la vida de la mujer y es producto del progresivo ago-
tamiento del capital folicular; esta situación acarrea un conjuntos de efectos adicionales que acompañan
el envejecimiento y exigen, de parte de la mujer, ajustarse física, social y emocionalmente a esos cam-
bios. La depleción en los folículos ováricos produce una caída en la producción de las hormonas ovári-
cas (estrógenos y progesterona) con el consiguiente incremento en las gonadotrofinas hipofisarias
(particularmente la hormona folículo estimulante) (ver más detalles en Fascículo XII Capítulo Regula-
ción del crecimiento y diferenciación del ovario); esta situación se traduce en irregularidades mens-
truales que concluyen en un estado de amenorrea que lleva al diagnóstico de la menopausia natural luego
de 12 meses de ausencia de la menstruación. Soules y col.1 han descripto siete etapas en el envejeci-
miento reproductivo que caracterizan la transición hacia la menopausia, desde la existencia de ciclos re-
gulares, aún con la declinación de las hormonas ováricas, hasta la ausencia menstrual definitiva, propia
del climaterio (Tabla 1).
Stages: -5 -4 -3 -2 -1
0 +1 +2
Tabla 1. Sistema de estadiación STRAW del envejecimiento reproductivo
Final menstrual period
(FMP)
Terminology: Reproductive Menopausal Postmenopause

transition
Early Peak Late Early Late* Early* Late
Perimenopause
Duration of (a) until
(b)
stage Variable Variable 1 4 yrs demise
yr
Menstrual Variable  2 skipped
Amen x 12 month
cycles: Variable Regular cycle cycles and None
to regular length an interval
(> 7 days of
different amenorrhea
from ( 60 days)
normal)
Endocrine: Normal FSH TFSH TFSH TFSH
*Estadio caracterizado más comunmente por síntomas vasomotores, Televado.
Tomado de Soules MR y col. Menopause; 8:402-407, 2001.

La transición se presenta entre los 45 y 55 años, con una media de 50-51 años para el establecimiento
de la amenorrea definitiva, aunque puede prolongarse hasta los 55 años o más. Estudios poblacionales
han mostrado que el hábito de fumar y el bajo nivel socioeconómico influyen en la anticipación de la
menopausia2, mientras que otros factores como la edad a la menarca, la paridad, el uso de contracep-
tivos hormonales, la raza, el índice de masa corporal y, particularmente, la historia familiar (edad de la
madre al entrar en menopausia) influyen en la finalización de los ciclos3. Si el cese de la función ovárica
ocurre antes de los 40 años, se define como menopausia prematura.También la menopausia puede ser
inducida por cirugía, quimioterapia o radiación pelviana.
La prolongación de la expectativa de vida de la mujer en las últimas décadas desafía al médico en gene-
ral y al ginecólogo en particular a desarrollar nuevas estrategias en el manejo del síndrome climatérico,
mejorar la comunicación y contención de las pacientes en esta etapa de la vida y a conocer las medi-
das terapéuticas que puede aplicar ante la paciente sintomática, así como el asesoramiento que debe
brindar a la mujer para la prevención de las enfermedades crónicas que acompañan su envejecimiento.
La percepción de las manifestaciones clínicas que acompañan al síndrome climatérico, así como los cam-
bios en la calidad de vida, son individualmente muy variables y están influidos por los contextos cultu-
rales, las razas y las actividades profesionales.
Las manifestaciones clínicas que acompañan a la menopausia son producto del agotamiento de la
función ovárica y deben ser bien conocidas por el médico para administrar, cuando sea necesario, el tra-
tamiento adecuado. Las irregularidades menstruales constituyen la primera manifestación de la pér-
dida de la ciclicidad menstrual y anticipan, en la transición de la menopausia, la caída de la secreción
hormonal. Los síntomas vasomotores, muy característicos del síndrome climatérico, (sofocos, sud-
oración nocturna, enrojecimiento facial, palpitaciones) son producto de la alteración de los mecanismos
centrales –a nivel de los núcleos hipotalámicos de la termorregulación- caracterizada por una disminu-
ción en las concentraciones de endorfinas que aumentan la liberación de norepinefrina y serotonina, ga-
tillando una vasodilatación a nivel del tórax superior, cuello y cara. Acompañan a estos síntomas,
alteraciones funcionales del sistema nervioso central que se manifiestan como trastornos del
humor, ansiedad, depresión, alteraciones del sueño, disfunción sexual y cambios cognitivos. Otras mani-
festaciones clínicas que se asocian a la transición menopáusica no están directamente relacionadas con
el déficit hormonal (cefaleas, dolores osteoarticulares).
Instalado el síndrome climatérico, pueden aparecer manifestaciones más tardías del déficit estrogénico
a nivel del piso pelviano, vagina y vejiga, problemas urogenitales caracterizados por la atrofia vagi-
nal que produce sequedad vaginal, dispareunia, incontinencia de orina en sus diversas manifestaciones,
prolapso y vaginitis inespecífica. Finalmente, aparecerán enfermedades crónicas asociadas con la meno-
pausia y el envejecimiento, como la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y las enfermeda-
des neurodegenerativas.
ESTADO ACTUAL DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO
Hasta la aparición de los primeros resultados del estudio WHI (Women’s Health Initiative)4 la tenden-
cia general del tratamiento de reemplazo hormonal (THR) era la prescripción rutinaria de una asocia-
ción de estrógenos (generalmente conjugados equinos o transdérmicos) asociados a progestágenos
(habitualmente semisintéticos, la medroxiprogesterona) en el caso de la paciente que conservara su
útero en la pelvis, o la administración de estrógenos solos para el caso de las pacientes histerectomi-
zadas, con el objetivo de controlar los síntomas, prevenirlos o prevenir la osteoporosis y la enferme-
dad coronaria. Los primeros datos del estudio WHI no mostraron beneficios cardiovasculares con la
administración de estrógenos solos y un discreto aumento de los eventos cardiovasculares, particular-
mente en los primeros años de uso, en pacientes mayores de 60 años. El uso de la THR cayó significa-
tivamente en los años que siguieron a esa publicación debido a una serie de factores como: (1) la gran
difusión periodística que se le dio a este estudio con una equivocada interpretación de los resultados,
(2) la actitud crítica de los médicos ante la THR sin la debida interpretación de esa información, (3) la
retracción de la industria farmacéutica en la propaganda de estas terapias, (4) la aparición de terapias
alternativas no adecuadamente probadas científicamente o aún perjudiciales para la salud de las usua-
rias, (5) la creciente tendencia a la reducción del tiempo de uso de la THR y (6) la renuencia de médi-
cos y pacientes a prescribir/usar THR 5.
El re-análisis de los datos del estudio WHI, así como la evaluación de nuevas investigaciones, ha redu-
cido el impacto inicial de los resultados del estudio a un mero agitarse entre las controversias desata-
das por una valoración apresurada de la información obtenida del estudio inadecuadamente diseñado
y su generalización a las mujeres menopáusicas que reciben THR 6. Surge, entonces un nuevo paradigma
para la terapéutica hormonal en la transición menopáusica. No son ya las dosis altas o intermedias, ni
los tratamientos indefinidos, ni los beneficios eternos de esta medicación, sino que, como resultado de
nuevos estudios, nuevos preparados hormonales y de las experiencias más recientes, es que se concluye
que con dosis bajas, o aún ultra bajas, durante tiempos limitados y comenzando en pleno período de tran-
sición se van a obtener los mejores resultados terapéuticos, los mayores beneficios y los menores riesgos 6.
La Tabla 2 compara las dosis de los diferentes estrógenos usados hasta la actualidad y las diferentes
equivalencias de las distintas formas farmacológicas.
Tabla 2. Diferentes equivalencias en las distintas formas farmacológicas del estradiol.
Dosis alta estándar baja ultrabaja
ECE (mg)a 1,25 0,625 0,3/0,45

17 E2
Microniz (mg)b 4 2 1 0,5
E2 valer (mg)c 2 1
17ßE2
Transderm (μ g)d 100 50 25 14
a. Estrógenos conjugados equinos; b. 17-estradiol micronizado; c. valerianato de estradiol; d. 17-estradiol transdérmico

¿Cuándo tratar?
Actualmente se admite que la THR debe indicarse en pacientes sintomáticas para aliviar o eliminar las
molestias que producen los sofocos, la sudoración profusa, las palpitaciones y el insomnio; otros sínto-
mas, no directamente relacionados con las carencias de estrógenos, podrán mejorar (fatiga, irritabilidad,
depresión, cambios en el carácter, nerviosidad, disfunción sexual). La calidad de vida mejorará sustan-
cialmente. La atrofia urogenital y sus consecuencias (sequedad vaginal, dispareunia, urgencia y aumento
de la frecuencia urinaria) mejoran con la THR o la administración local de estriol. La menopausia pre-
matura o temprana debe ser tratada hasta la edad media de la menopausia para prevenir osteoporosis
y, probablemente, eventos coronarios; las dosis podrán ser algo mayores a las de uso actual8.
¿Desde cuándo tratar y cómo?
En la perimenopausia –comienzo de las manifestaciones clínicas de la transición menopáusica- se uti-

liza progesterona micronizada para regularizar los ciclos alterados, o asociaciones secuenciales cuando
se manifiestan los síntomas de carencia estrogénica (administración cíclica de estradiol en sus diferen-
tes formas farmacológicas asociado a 10-14 días de progesterona). Las asociaciones de estrógenos con
drosperinona pueden ser útiles en pacientes con formas leves de hipertensión arterial7. Establecida la
menopausia, lo ideal es comenzar el tratamiento tempranamente, no más allá de los 2 a 3 años (ven-
tana de oportunidad) y los esquemas deberán diseñarse a la medida de la situación clínica de cada pa-
ciente.
¿Qué dosis?
La mínima necesaria para aliviar los síntomas y mejorar su calidad de vida, minimizando efectos secun-
darios y riesgos. La mayoría de las pacientes responderán satisfactoriamente a dosis tan bajas como: ECE
(mg) 0.3 / 0.45, 17 E2 microniz (mg) 0.5 / 1, E2 valer (mg) 1 o 0.5, 17 E2 transderm (mg) 37.5 / 25 /
14. Se iniciará con la menor dosis y se reajustará a las 8-12 semanas del inicio (solo el 20% requerirán
aumentar la dosis).
¿Cuánto tiempo tratar?
Hemos afirmado más arriba que el tratamiento de la menopáusica debe ser “a medida”. La duración del
tratamiento depende de las indicaciones, de la intensidad de los síntomas, de la dosis y del tipo de es-
quema elegido. Se dice “el menor tiempo posible”, pero la decisión no debe ser arbitraria; suspender
temporariamente el tratamiento permite definir la continuidad y valorar los riesgos y beneficios. Con
la progresión de la edad debería reducirse la dosis. El tratamiento local con estriol o similares, en caso
de atrofia urogenital, puede ser indefinido.
¿Qué vías de administración?
Se evitará la vía oral en pacientes con hipertrigiceridemia, enfermedad hepática y migrañas. Con respecto
al riesgo de trombosis venosa, los estudios observacionales y de caso-control mostraron un efecto
neutro, aún en presencia de factores de riesgo como obesidad y trombofilias. En las pacientes en que
persisten los síntomas urogenitales a pesar de la administración de THR, el agregado de estrógenos va-
ginales en dosis bajas puede beneficiar la calidad de vida de las pacientes y no agrega morbilidades. Las
dosis bajas o ultrabajas de E2 - no opuesto con progesterona - parecen no producir niveles significati-
vos de hiperplasia endometrial, pero su uso exige controles endometriales periódicos.
Contraidicaciones para el uso de THR
• Cáncer de mama o de endometrio actual, sospechado o tratado

• Sangrados genitales de etiología desconocida
• Hiperplasia endometrial no tratada
• Antecedentes de tromboembolismo venoso o pulmonar
• Enfermedad tromboembólica arterial actual o reciente (angina, infarto)
• Hipertensión arterial no tratada
• Porfiria cutanea tardía (contraindicación absoluta)
RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA
TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO
Dado que diversas cuestiones relacionadas con la THR en el período de transición hacia la menopau-
sia no están definitivamente cerradas, y publicaciones recientes han puesto en conflicto conceptos que
parecían definitivos, como los efectos sobre el cáncer de mama u otros cánceres, la enfermedad car-
diocoronaria y los problemas degenerativos del SNC, se hace necesario un análisis actualizado de los
riesgos y beneficios de la THR.
Efectos sobre la osteoporosis en la postmenopausia 8
Las mujeres menopáusicas tratadas con TRH durante la ventana de oportunidad, se benefician significa-
tivamente en la conservación o recuperación de la masa ósea, con reducción en la incidencia de frac-
turas vertebrales y en cadera9. Las dosis bajas o ultrabajas de estradiol benefician igualmente –o
ligeramente menos- que las dosis estándar de THR, aunque aún no se disponen de datos referentes a
la reducción de la incidencia de fracturas; el agregado de progestágenos pueden potenciar el efecto de

los estrógenos10. Otras medidas como la reducción del peso corporal, un programa de ejercicios ade-
cuados, la administración de calcio y vitamina D y el dejar de fumar, ayudan en la prevención y el trata-
miento de la osteoporosis.
No se justifica la administración de estrógenos después de los 60 años en la prevención de fracturas

relacionadas con la osteoporosis atento a la posibilidad de usar bifosfonatos, con resultados equipara-
bles11.
Efectos sobre la enfermedad cardio-coronaria8
La administración de estrógenos en mujeres que no padecen enfermedad cardiocoronaria, y que recien-

temente han establecido la menopausia, no aumenta el riesgo de padecer esta enfermedad. El estudio
WHI había establecido que la administración de terapia hormonal combinada continua incrementaba
el riesgo de padecer enfermedad cardiocoronaria en mujeres mayores de 70 años (19 casos adiciona-
les cada 100000 usuarias), pero el re-análisis de los datos mostró que en la población de mujeres re-
cientemente menopáusicas, la THR no incrementaba el riesgo y que el uso de esta terapia reducía
significativamente el riesgo global de muerte por todas las causas en un 30%.
En la cohorte de mujeres histerectomizadas del estudio WHI, que recibieron solo estrógenos antes de
los 60 años, las mediciones indirectas de ateroesclerosis (por TAC) mostraron una significativa reduc-
ción, lo que habla de un posible efecto protector de los estrógenos cuando son administrados a poco
de establecerse la menopausia (ventana de oportunidad)12. El riesgo de desarrollar ateroesclerosis y en-
fermedad cardiocoronaria se correlaciona con el momento en que se comienza la THR y la duración
de la misma13, por lo que no se aconseja iniciar THR en mujeres postmenopáusicas que han superado
la ventana de oportunidad para el tratamiento (después de 3 años de menopausia o mayores de 60).
De igual modo, no debe iniciarse THR en mujeres con enfermedad coronaria con el propósito de pre-
venir un segundo episodio.
Además de los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los factores de riesgos cardiovascular, es-
tructura y función de los vasos sin patología aterogénica, se ha observado una reducción de la resisten-
cia insulínica y del riesgo de diabetes tipo 2.
Efectos sobre la enfermedad tromboembólica venosa y el accidente cerebrovascular

isquémico o hemorrágico8.
El estudio WHI, como otros estudios epidemiológicos, demostraron que los estrógenos aumentan el
riesgo de tromboembolismo y “stroke”, relacionados con la dosis, el tiempo de uso y los factores de
riesgo (edad [>60a.] y obesidad [índice masa corporal >25]). La iniciación de la THR dentro de la ven-
tana de oportunidad, en ausencia de factores de riesgo, no se asocia a un incremento de la incidencia

de accidente cerebrovascular. La administración transcutánea de estrógenos parece tener menor riesgo
que la vía oral14.
THR y cáncer
a) Cáncer de mama
Numerosas investigaciones relacionan una mayor incidencia de cáncer de mama en mujeres usuarias de
THR a largo plazo (más de 5 años), pero el incremento no es mayor al esperado en mujeres que tie-
nen factores de riesgo para desarrollarlo (menarca temprana, primer embarazo después de los 35 años,
nuliparidad, anovulación, discreto consumo de alcohol) y las lesiones parecen relacionarse más con un
efecto de promoción de los estrógenos sobre lesiones pre-existentes que a la formación de novo de le-
siones malignas.
De acuerdo al estudio WHI, el incremento absoluto del número de cánceres mamarios en usuarias de
THR, en relación con las no usuarias, luego de 5 años de uso, es de 8 nuevos casos por 10000 mujeres,
aunque revisiones sistemáticas han mostrado un riesgo inferior (4/10000). Posteriores análisis del es-
tudio WHI mostraron que el incremento real de la incidencia del cáncer de mama en usuarias de THR
se producía luego de 7 años de tratamiento15.A pesar del mínimo incremento en la incidencia del cán-
cer de mama en usuarias de THR, no se ha demostrado un incremento de la mortalidad por este cán-
cer en la mayoría de los estudios16.
El problema del cáncer de mama en usuarias de THR no es un problema cerrado. Recientes análisis de
los datos del WHI han demostrado un mayor riesgo de cáncer mamario en mujeres que iniciaron la THR
a poco de instalada la menopausia, cualquiera sea el tiempo de uso17, pero el riesgo se desvanece a
poco de suspender el tratamiento, no incrementándose en usuarias antiguas de THR; esta aseveración
obliga a discutir con la paciente los riesgos de comenzar tempranamente el tratamiento y su continui-
dad. Por otra parte, el agregado de progestágenos aumenta el riesgo intrínseco del uso de los estróge-
nos, aunque no todos los progestágenos tienen el mismo efecto (los naturales parecen no tener efecto
mientras que los sintéticos, particularmente la medroxiprogesterona, parecen agregar más riesgo)18.
La mayoría de los estudios observacionales demostraron que los cánceres mamarios diagnosticados en
usuarias actuales de THR tienen mejor pronóstico que los diagnosticados en no usuarias, aunque se trata
de tumores de tamaño ligeramente mayor y con metástasis linfáticas más frecuentes8.
En los años que siguieron a la publicación del estudio WHI se notó una considerable reducción en la
prescripción y uso de la THR, fenómeno que se acompañó de una reducción en la incidencia del cán-
cer mamario y de sus lesiones precursoras19,20.
La THR se asocia a un aumento de la densidad senográfica, lo que limita la capacidad diagnóstica del pro-
cedimiento, pero no parece aumentar el riesgo de cáncer mamario. Las terapias combinadas aumentan
(secuenciales 15%, continuos 30%) más que los estrógenos solos (5%) la densidad mamaria radiológica,
pero, de hecho, el factor constitucional juega un rol importante.
b) Cáncer de endometrio
El adenocarcinoma de endometrio es un tumor estrógeno-dependiente que mayormente (75%) se pre-

senta en la postmenopausia; el riesgo en la población general es bajo (2.6/100 mujeres), pero en pacien-
tes que han recibido estrógenoterapia se incrementa significativamente (3 a 15/100 mujeres)
dependiendo de la dosis y del tiempo de exposición21,22, por lo que se hace necesario que, en las pa-
cientes que conservan el útero, la terapia estrogénica deba asociarse a progesterona natural o a pro-
gestágenos semisintéticos o sintéticos para proteger el endometrio del efecto proliferativo de los
estrógenos. Las dosis bajas o ultrabajas de estrógenos solos no parecen aumentar el riesgo si el perí-
odo de uso es corto, pero es necesario controlar el espesor endometrial por ecografía transvaginal
con frecuencia anual, si el tratamiento se prolonga.
La obesidad es una condición natural que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio en la menopau-
sia por efecto de la interconversión periférica de andrógenos débiles en estrona (por aromatización),
cuyo efecto prolongado estimula la hiperplasia endometral que lleva al carcinoma. Este efecto está di-
rectamente relacionado con el exceso de peso, llegando a multiplicar el riesgo por 10 en pacientes que
tienen más de 15 kgr. de sobrepeso. Por otra parte, pacientes con un índice de masa corporal que
supere los 40 kgr/m2 multiplican el riesgo de muerte en 6 veces. Aún en ausencia de THR, es necesa-
rio el control anual del espesor endometral en las pacientes obesas y utilizar los progestágenos preven-
tivamente cuando el espesor supere los 5 mm.
En los tratamientos secuenciales, la administración de progestágenos debe ser de 14 días; en los trata-
mientos prolongados se incrementa ligeramente el riesgo de cáncer de endometrio, no así en los con-
tinuos, donde se produce una atrofia endometrial y, aún en tratamientos prolongados, el riesgo de
desarrollarlo es inferior al de la población general8.
c) Cáncer de ovario
Los estudios para evaluar el riesgo de desarrollar cáncer de ovario en usuarias de THR son contradic-
torios y muchas veces inconsistentes por los diferentes diseños de las investigaciones, las diferencias
entre las poblaciones estudiadas y las diferentes dosis, esquemas terapéuticos, vías de administración y
duración del tratamiento. De todos modos, las publicaciones más recientes23,24, en concordancia con es-
tudios anteriores, demuestran un ligero incremento del riesgo relativo, tanto en estudios de cohorte
como de caso-control, que aumenta con la prolongación del tratamiento.A pesar de la reacción opuesta
de la Sociedad Internacional de Menopausia (www.imsociety.org) tanto el estudio WHI25 como el Mi-
llon Women Study26 mostraron ligeros incrementos en el riesgo.
d) Cáncer de colon
La THR combinada reduce un tercio el riesgo de cáncer colorectal, con mayor reducción en las muje-
res mayores pero, llamativamente, los tumores del grupo de THR fueron más avanzados, con mayor nú-
mero de metástasis ganglionares. Con la administración de estrógenos solos en mujeres mayores de 70
años el riesgo se incrementa27.
e) Otros cánceres
La THR no incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. Recientemente, se ha mostrado

un incremento en la tasa de mortalidad por cáncer de pulmón en usuarias de THR, no así en la inciden-
cia de este cáncer28.
Efectos sobre la función cognitiva y la demencia

Algunos estudios epidemiológicos habían sugerido que la administración de estrógenos en la meno-
pausia preservaba la función cognitiva y la demencia, pero el estudio WHI no mostró una significativa
mejoría en estos parámetros, aunque con un seguimiento de solo 4 años. De igual modo, el estudio mos-
tró un efecto un incremento del riesgo de desarrollarla.
Otros posibles beneficios

La THR combinada parece tener un efecto protector sobre el desarrollo de la diabetes tipo 2 proba-
blemente mediado por la disminución de la resistencia insulínica, independiente del peso corporal.Tanto
el estudio HERS como el estudio WHI mostraron este efecto, aunque este hallazgo no justifica la indi-
cación de la THR como estrategia para la prevención de la diabetes29.
Si bien los estrógenos administrados por vía oral parecen no reducir la frecuencia de infecciones uri-
narias recurrentes, la administración vaginal de estriol puede reducir este riesgo29-31. Parece razo-
nable administrar estrógenos locales en mujeres postmenopáusicas con recurrencia de infecciones
urinarias por el efecto que estos esteroides tienen no solo sobre el epitelio sino también sobre todo
el tracto genital inferior. En el caso de las distintas formas de incontinencia urinaria, la administra-
ción de estrógenos parece, por lo menos, provocar mejorías subjetivas en las formas al esfuerzo y en
las vejigas hiperactivas, disminuyendo los síntomas de urgencia y frecuencia32.
Los estrógenos han mostrado un efecto variable sobre la calidad de vida de las mujeres postmeno-
páusicas medicadas, dependiendo de la edad, sintomatología y las condiciones comórbidas acompañan-
tes, pero, a excepción del control de los síntomas, poco beneficio se ha notado en este sentido29. Para
el caso de las pacientes con depresión, la administración de estrógenos parece tener efecto benefi-
cioso29.
Se han descripto, también, otros efectos beneficiosos relacionados con la preservación del colágeno
cutáneo, la reducción en la incidencia de cataratas (con el uso prolongado) y de fenómenos inflamato-
rios osteoarticulares.
Otros posibles riesgos

Se ha descripto un incremento significativo en el riesgo de desarrollar litiasis vesicular, lo que determinó
un aumento del 38% en las cirugías biliares33. Si bien no está contraindicado el uso de estrógenos solos
o combinados en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva, se ha descripto la posibilidad de un
empeoramiento del broncoespasmo en asmáticas, así como el desarrollo de estos fenómenos espasmó-
dicos obstructivos en mujeres que no lo habían padecido antes29. En pacientes menopáusicas con mio-
mas uterinos, la administración de THR puede inducir un incremento en el volumen de estos tumores.
Los estrógenos parecen ser responsables de un discreto aumento del riesgo de desarrollar lupus eri-
tematoso sistémico o incrementar los episodios agudos de esta enfermedad crónica; también pueden
aumentar los fenómenos de Raynaud. Finalmente, se ha descripto un incremento del síndrome de ojos
secos en pacientes que reciben THR.
ANDROPAUSIA:
ESTUDIOY DIAGNÓSTICO
Oscar A. Levalle
1. Definición
Existen numerosas denominaciones para definir la declinación de andrógenos en los varones con el
paso de los años. En la literatura se lo ha denominado inadecuadamente “menopausia masculina” o “cli-
materio masculino” pero en la actualidad se aceptan términos técnicamente más adecuados como “sín-
drome de deficiencia de testosterona asociada a la edad” o “hipogonadismo de instalación tardía”. Sin
embargo, el término “andropausia” se ha impuesto en muchos ámbitos y aún popularmente es suficien-
temente demostrativo para identificar el síndrome.
Es un cuadro clínico y bioquímico caracterizado por síntomas y signos que aparecen con la edad avan-
zada, asociados con valores de testosterona plasmática por debajo del límite inferior normal en hom-
bres sanos y jóvenes.
Esta condición puede provocar cambios en la calidad de vida y afectar adversamente múltiples órganos
y sistemas.
2. Introducción
Los datos demográficos demuestran que la expectativa de vida se incrementó notablemente en el úl-
timo siglo, sobre todo en países desarrollados y aún en aquellos considerados emergentes o en vía de
desarrollo, dentro de los cuales podremos incluir a nuestro país. Unos pocos datos tomados del World
Atlas of Ageing (1) editado por la OMS avalan esa afirmación. Para tener una dimensión del cambio en
la expectativa de vida del ser humano, podemos remontarnos al primer registro confiable que data de
la antigua Roma donde era de 22 años. Se necesitaron cerca de 2000 años para duplicar esa cifra ya que,
por ejemplo en EEUU, el promedio de vida era de algo más de 40 años al comenzar el siglo XX. Sólo
un siglo después, o sea en la actualidad, se volvió a duplicar la expectativa de vida, la cual en países des-
arrollados alcanza ya los 80 años.
Este impresionante cambio en combinación con una marcada disminución de la tasa de fertilidad y na-
talidad, produce una modificación sustancial de la pirámide demográfica. Ello conduce al envejecimiento
de la población lo cual queda demostrado por el hecho que en 1900 había en el planeta un 4% de per-
sonas mayores de 65 años, mientras que en la actualidad la cifra es de un 13% y se calcula que para el
2025 habrá un 20% de la población mundial por encima de esa edad. Nuestro país no escapa a esa re-
alidad, ya que los datos censales indican que en 1975 había un 7.6% de personas mayores de 65 años,
en la actualidad el porcentaje se incrementó al 10% y se estima para el 2025 que ascenderá al 15%.
Este cambio tiene impacto sobre múltiples facetas de las condiciones de vida en la época actual (Mer-
cado laboral, Crecimiento económico,Vivienda, Esquema de pensiones, Estructura familiar) y, en lo que
respecta a nuestra área, Cuidados crónicos y Servicios de salud, con el fin último de mejorar la calidad
de vida de las personas de mayor edad.
La expectativa de vida de los hombres es 5 a 6 años menor que en las mujeres, pero la vejez masculina
en el aspecto endocrino-reproductivo, ha despertado menos interés que en la mujer hasta poco tiempo
atrás.
Recientemente, han aumentado los estudios acerca de la condición hormonal del hombre a edades
avanzadas.Así, la deficiencia de andrógenos en el hombre mayor se transformó en un tópico de discu-
sión en todos los ámbitos médicos vinculados a la endocrinología, geriatría, gerontología y envejeci-
miento biológico.
Por lo tanto, en este capítulo desarrollaremos una serie de tópicos que definirán la declinación de an-
drógenos con la edad, la fisiopatología de esa condición y su eventual relevancia clínica, lo cual dará pié
para el desarrollo en el próximo capítulo a las indicaciones y contraindicaciones del reemplazo hor-
monal.
3. Variación en los niveles de andrógenos en el hombre adulto
La declinación androgénica en el varón a lo largo de la vida es aún motivo de debate ya que varios es-
tudios previos, en la década de los años 70, mostraban resultados contradictorios y hasta los años 80
no había estudios epidemiológicos sólidos que sostuvieran la real existencia de una caída en los andró-
genos. Basta recordar que antes de 1980, más de la mitad de los trabajos publicados dudaban de la de-
clinación en los andrógenos mientras que desde esa fecha, la enorme mayoría de los reportes
epidemiológicos, casi todos transversales y unos pocos longitudinales, confirman que a partir de la quinta
década de vida hay una disminución paulatina en los niveles circulantes de testosterona y de otros an-
drógenos. Una veintena de 25 estudios publicados entre 1980 y 1995 confirman la caída de andróge-
nos circulantes asociada a la edad en hombres sanos. Es así que una proporción significativa de la
población de hombres añosos es afectada por la depleción de testosterona. En línea con lo reciente-
mente descripto, se sabe que la testosterona circulante declina hasta un 40 % entre los 40 y 80 años de
vida. Solo en hombres excepcionalmente sanos la hormona puede presentar valores dentro el rango
normal a edades muy avanzadas (2).
Se estima que en el 38% de hombres sanos mayores de 60 años de edad presentan un valor de testos-
terona total sérica menor de 13.9 nmol/L=3.0 ng/ml (límite inferior normal) (3). Sin embargo, como
puede observarse en la Figura 1, en numerosos hombres sanos de edad avanzada se registraron nive-
les de testosterona total en rango similar al de varones jóvenes (4). Como veremos luego, esta situa-
ción se explica porque la medición de la concentración total de testosterona circulante, no refleja
cabalmente el estado androgénico real del hombre añoso (3,4).
Testosterona Total (ng/ml)

10
0
20 30 40 50 60 70 80 90
Años
Figura 1: Concentración plasmática de testosterona total en una población sana (n=176) de 21 a 84 años de edad.Tomado de
Levalle y col (4)
La mayoría de los estudios poblacionales publicados para evaluar los cambios androgénicos vinculados
con la edad de los varones fueron transversales, mientras que solo se han llevado a cabo, limitados es-
tudios longitudinales en un pequeño número de individuos (5-9).
Algunas de las discrepancias en los niveles de andrógenos pueden ser explicados por la variabilidad en
la salud de los individuos estudiados, las condiciones socioeconómicas, otros factores asociados (taba-
quismo, ingesta de alcohol), el momento del día en que se efectuó la extracción de sangre (importante
por el ritmo circadiano de la testosterona), etc.
Más allá de estas cuestiones metodológicas comunes a todas las revisiones de trabajos publicados pro-
venientes de diversos ámbitos científicos, geográficos, etc, las discrepancias pueden obedecer a otros
múltiples factores, pero que se pueden reducir a dos hechos que han creado confusión en los investi-
gadores clínicos preocupados por el tema:
1) investigadores que sostienen que los hombres mayores presentan una reducción en los niveles
androgénicos por lo cual experimentan una menor actividad sexual, virilidad o fertilidad y todo
ello asociado a cambios metabólicos. Otros especulan que esos hechos son de difícil diferencia-
ción de variables vinculadas al estrés, enfermedades neuroendocrinas, desnutrición, obesidad,
uso de drogas o medicamentos por otras enfermedades concomitantes y aún por las modifica-
ciones biológicas propias del envejecimiento.
2) por otro lado, un hecho que ha confundido frecuentemente la interpretación de los resultados,
ha sido la técnica empleada en la determinación de la testosterona circulante.
Respecto de este último ítem, debemos recordar que la testosterona en sangre periférica circula de tres
maneras bien definidas: unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales, SHBG (38-40 %), unida a la
albúmina (60 %) y en forma libre (sólo un 1-2%). La afinidad de la testosterona por la SHBG es muy alta
lo cual hace que el tiempo de disociación del complejo hormona-globulina transportadora sea mayor
al tiempo que insume el paso de la sangre por el territorio capilar. Es por ello, que ese porcentaje de
testosterona no esté “disponible” para actuar en los tejidos blancos. En la actualidad se acepta que la
testosterona biodisponible está constituida por la fracción libre más la unida a albúmina, la cual presenta
escasa afinidad y por ello bajo tiempo de disociación (10,11).
En algunas circunstancias patológicas en que aumentan la SHBG (hipertiroidismo, cirrosis hepática, de-
ficiencia de GH, administración de estrógenos), la testosterona total puede estar dentro de la norma-
lidad pero la determinación de la forma libre o la testosterona biodisponible serán las que confirmarán
el estado de hipoandrogenismo. Un hecho similar ocurre con el hombre a lo largo de la vida adulta y la
vejez. Esta situación aparentemente paradojal se debe a que a partir de los 40 años, la SHBG se incre-
menta en promedio un 1.2%/año y la testosterona libre declina en un porcentaje similar, la testosterona
unida a la albúmina disminuye un 1%/año mientras que la testosterona total cae sólo el 0.4%/año (9).
Un estudio longitudinal más reciente mostró datos aún más contundentes. Los autores describen que
la testosterona total declina 0.8%/año y que la SHBG aumenta un 1.6%/año (12). Esta diferencia en el
comportamiento de los esteroides sexuales explica la discrepancia entre los niveles de testosterona total
y biodisponible en el hombre añoso. Finalmente, otros andrógenos séricos y sus metabolitos también
declinan con la edad, entre ellos androstanediol, glucurónido de androstanediol, dehidroepiandrosterona
y la dehidroepiandrosterona sulfato (9,12-14).
Avalando lo expuesto precedentemente y a modo de ejemplo,Vermeulen (15) determinó sólo la con-

centración de testosterona total y halló una prevalencia de hipogonadismo de aproximadamente el 20%
entre los 60 y 80 años y del 35% en mayores de 80 años. Pero en el estudio de Harman y col (8), la de-
terminación en los mismos individuos de la testosterona total y del índice de testosterona libre, mos-
tró que la prevalencia de hipogonadismo era claramente diferente según la edad: en las décadas de los
60 años un 19% y 34%, de los 70 años un 28% y 68% y para más de 80 años 49% y 91%, respectivamente
(Figura 2).
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 +80 años
T Total Índice T Libre
Figura 2: Diferente prevalencia de hipoandrogenismo asociada a la edad según la determinación de testosterona total o el ín-
dice de testosterona libre. Modificado de Harman S. y col (8)
Aunque en la actualidad hay pocas discrepancias sobre la existencia de la declinación androgénica aso-
ciada a la edad, el impacto fisiológico y clínico de esta entidad debe todavía ser aclarado en diversos as-
pectos.
4. Fisiopatología de la declinación androgénica asociada con la edad
Los mecanismos por los cuales se instala la deficiencia androgénica difieren radicalmente con los que
promueven la menopausia. En la mujer, alrededor de los 50 años, desaparece bruscamente la secreción
cíclica de estrógenos por agotamiento de la reserva ovárica de folículos primordiales. Como consecuen-
cia, los niveles de gonadotrofinas, en particular de FSH, se incrementan dramáticamente sugiriendo in-
demnidad de la unidad hipotálamo-hipofisaria.
En el varón, los mecanismos que conducen al descenso androgénico en hombres sanos incluyen una
combinación de alteraciones testiculares e hipotálamo-hipofisarias. Esos cambios son lentos y sutiles
conduciendo lentamente al descenso androgénico previamente descripto. Por ello, si bien en alguna
oportunidad se intentaron establecer analogías entre la menopausia y el hipogonadismo de instalación
tardía o andropausia, en la Tabla 1 se describen las diferencias entre ambas entidades.
Tabla 1: Diferencias entre el déficit androgénico del hombre añoso y la menopausia
Menopausia Andropausia
Comienzo Brusco, entre 1 a 2 años Gradual, a través de varios años

Intensidad del déficit Casi completo de estrógenos Parcial de andrógenos
Prevalencia 100 % de las mujeres Más del 50% de los hombres
Origen Ovárico Dual: testicular e hipotálamo-hipofisario
La andropausia se caracteriza por la disminución en el número de células de Leydig y también de su ca-

pacidad secretoria espontánea y aún bajo el estímulo con LH exógena (16-18).
Pero a su vez, existe una deficiencia hipotálamo-hipofisaria ya que se han descripto en diversos ensayos
básicos y clínicos una escasa respuesta gonadotrófica al estímulo con GnRH.Además, se ha sugerido que
habría una disminución en la actividad biológica de la LH y FSH, demostrado a través de una menor re-
lación bio/inmune de ambas gonadotrofinas. Finalmente, el hipotálamo también parece estar involucrado
en la fisiopatología de este fenómeno ya que se describió una menor frecuencia de pulsos de LH (como
expresión indirecta de la pulsatilidad de GnRH) en hombres añosos que por otro lado se hallaban sanos
(14,19-21).
Es importante remarcar que la presencia de hipoandrogenismo en un hombre mayor,no descarta la po-

sibilidad de estar en presencia de un hipogonadismo “convencional”. Este cuadro clínico es bien cono-
cido y cuando se debe a trastornos testiculares (hipogonadismos primarios), como cursa con desenfreno
gonadotrófico, ello facilita el diagnóstico diferencial con el de andropausia el cual habitualmente presenta
valores normales/bajos o levemente elevados de LH y FSH. Dentro de las causas más comunes de Hi-
pogonadismo Primario se encuentra el Síndrome de Klinefelter, Orquitis, Criptorquidismo, traumatismo,
terapia radiante, etc, situaciones que no siempre han sido diagnosticadas a edades más tempranas.
En el caso de los Hipogonadismos por lesiones en la unidad hipotálamo-hipofisaria (secundarios), existe

una dificultad adicional en el diagnóstico diferencial ya que presentan un cuadro bioquímico similar al
de la andropausia. Por ello, en todo hombre mayor con deficiencia de andrógenos (en particular si pre-
sentan niveles muy bajos de testosterona, LH y/o FSH), debe descartarse la presencia de tumores hi-
potalámicos o hipofisarios con o sin hiperprolactinemia. También deben investigarse otras causas de
hipogonadismo secundario (Hipofisitis, Infecciones, Traumas, Aracnoidocele, Sarcoidosis, etc), con los
estudios complementarios adecuados tales como resonancia magnética de la región selar, campimetría,
evaluación de otros ejes endocrinos, etc.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que las enfermedades crónicas, Cáncer, Desnutrición,Anorexia, en-
fermedades psiquiátricas, usos de múltiples drogas, psicofármacos e insuficiencia renal para nombrar
sólo algunas, son también causa del descenso de la testosterona en varones de cualquier edad.
5. Diagnóstico y Cuadro clínico de la andropausia
5.1. Diagnóstico clínico

Hasta el momento se acepta que el diagnóstico de andropausia para que sea pasible de una terapéutica
requiere de la presencia de dos aspectos fundamentales: 1º) un cuadro clínico que presente signos y sín-
tomas sugestivos de deficiencia androgénica y 2º) la comprobación de una concentración baja de tes-
tosterona circulante.
En la Tabla 2 se describen los efectos biológicos de la testosterona divididos arbitrariamente en repro-

ductivos y no reproductivos para una mejor comprensión de los signos y síntomas vinculados con su
deficiencia.
Tabla 2: Efectos biológicos de la testosterona
Efectos Biológicos Reproductivos Efectos Biológicos no Reproductivos
Diferenciación y desarrollo de estructuras SNC: efectos cognitivos, sobre comportamiento

Wolffianas sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral
Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis Piel: estímulo sobre vello y glándulas sebáceas
Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, Hematopoyesis y fibrinolisis

vesículas seminales
Estímulo de erecciones espontáneas nocturnas Riñón: secreción de eritropoyetina
Estímulo de libido y erecciones Efectos Metabólicos: sobre lípidos y sensibilidad

insulínica
Regulación de la liberación basal de GnRH Hueso: condrocitos, osteoblastos

y gonadotrofinas
Regulación de la liberación dinámica de GnRH Hígado: factores de crecimiento, SHBG

y gonadotrofinas
Composición corporal: músculo, tejido graso

Con el recuerdo de las acciones fisiológicas de la testosterona podemos describir fácilmente el cuadro
clínico que induce al diagnóstico de andropausia (Tabla 3).
Tabla 3: Manifestaciones clínicas asociadas a la andropausia (22-27)
Síntomas vasomotores Caloradas / Sudoración

Insomnio – Nerviosismo
Sexualidad Menor interés sexual

Pobre función eréctil – Menos erecciones espontáneas
Debilidad eyaculatoria - Menor eyaculado
Menor movilidad espermática
Menor capacidad fecundante?
Cambios corporales y Metabólicos Menor fuerza, energía y masa corporal

Aumento de masa grasa
Disminución del vello corporal
Ginecomastia
Osteoporosis
Obesidad abdominal
Trastornos lipídicos – Insulino-resistencia
Carácter y funciones cognitivas Irritabilidad y letargia – Trastornos del sueño

Falta de motivación - Menor “energía” mental
Memoria reciente alterada
Depresión
Menor autoestima y bienestar general
Los síntomas más relevantes son la pérdida de libido, la disfunción erectiva y de la fuerza y masa mus-
cular. Sin embargo, el interrogatorio en profundidad de los pacientes permite habitualmente descubrir
la presencia de varios de los síntomas descriptos, mientras que los exámenes complementarios podrán
demostrar, en algunos casos, trastornos del sueño, deficiencia en la mineralización ósea, incremento de
masa grasa en detrimento de la masa magra, etc.
No obstante, es importante recordar que ninguno de los síntomas o signos descriptos son específicos
ni pueden per se confirmar el diagnóstico, salvo orientar al mismo para efectuar los estudios de labo-
ratorio correspondientes.
Finalmente, debe recordarse que diversos cuestionarios utilizados para estudios epidemiológicos con
gran número de individuos [Aging Male Symptom Score (28),Androgen Deficiency in Aging Men (29)],
no se recomiendan como herramienta diagnóstica por la baja especificidad que presentan (25, 30, 31).
5.2. Diagnóstico de laboratorio.

Este punto merece una atención especial ya que es, en definitiva, el elemento central por el cual se es-
tablecerá un diagnóstico de certeza y que podrá eventualmente conducir a una terapéutica.
En primer lugar, un valor disminuido de testosterona requiere de una segunda determinación confirma-
toria para descartar caídas transitorias de la hormona.Además, el Hipogonadismo Primario o Secunda-
rio, como fueron descriptos más arriba, pueden presentarse a cualquier edad y sobre todo la presencia
de otras enfermedades crónicas (incluyendo Diabetes, Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica, En-
fermedad Renal, HIV, Obesidad, Síndrome Metabólico, Hemocromatosis, etc) debe ser investigada y tra-
tadas previamente.
Las muestras de sangre para medir testosterona deben ser tomadas en ayunas de 8 hs entre las 8.00 y
11.00 hs de la mañana contemplando el ritmo circadiano de la hormona (32). En general, se acepta que
un valor por encima de 12 nmol/L = 3.5 ng/ml de testosterona total no requiere sustitución mientras
que valores inferiores a 8 nmol/L = 2.0 ng/ml indican la posibilidad de un tratamiento sustitutivo con
alta probabilidad de mejoría clínica. Cuando se encuentran niveles intermedios, se impone la determi-
nación de SHBG para establecer el valor de testosterona biodisponible y/o el índice de testosterona
libre o testosterona libre por equilibrio de diálisis que podrán confirmar o descartar la sospecha clínica.
La medición de LH puede contribuir a diferenciar entre Hipogonadismo Primario y Secundario, mien-

tras que se recomienda incorporar la determinación de prolactina en forma rutinaria y más aún cuando
el nivel de testosterona se encuentra por debajo de 1.5 ng/ml (33,34).
Un punto importante es conocer que existe una gran variabilidad entre los distintos métodos utiliza-
dos en la determinación de testosterona total o las fracciones biodisponible o libre, por lo cual es im-
perativo que cada laboratorio establezca sus rangos de referencia (35).
Si bien los ensayos inmunométricos son de utilidad práctica, los métodos basados en espectrometría
de masa son los más seguros y precisos aunque de difícil acceso para la mayoría de los clínicos asisten-
ciales. Como se dijo previamente, la medición de testosterona biodisponible o el índice de testosterona
libre debe ser considerada cuando el nivel de testosterona total se encuentre en aquella zona indeter-
minada, en los hombres con obesidad o en los muy añosos.Aunque no hay un nivel de corte universal-
mente aceptado para estas determinaciones, en general se acepta que un nivel de testosterona libre por
debajo de 225 pmol/L = 65 pg/ml es compatible con Hipogonadismo (35,36).
La evaluación del estado androgénico mediante la medición hormonal en saliva es de valor en casos par-
ticulares ya que es un marcador de la testosterona libre (37,38). Sin embargo, no es un método estan-
dardizado en todos los laboratorios.
6. Impacto clínico del déficit de testosterona
Los andrógenos, debido a su fuerte acción anabólica, son importantes no sólo para mantener las fun-
ciones del tracto reproductivo, sino también para otros órganos y sistemas como el cerebro, múscu-
los, hueso, piel, tejido adiposo y hematopoyético.
Se ha documentado que los síntomas típicos del avance de la edad asociados a la menor producción an-
drogénica, varían dependiendo del umbral de sensibilidad del sistema orgánico y que aún el mismo
puede ser diferente para cada individuo (39).
De cualquier forma, los diferentes tipos de síntomas tienen un orden de presentación predecible, de-
biendo remarcarse que algunos de ellos pueden preceder los vinculados con la esfera sexual y que
pasan inadvertidos frecuentemente para médicos y pacientes. Los mayores cambios/deterioros con la
edad son la pérdida de tamaño y fuerza muscular, disminuyendo al 50% entre las edades de 40-41 años
y 60-65 años, empeorando así la actividad sexual ya afectada.
6.1. Testosterona y disfunción eréctil

La disfunción eréctil es un hallazgo habitual en el hombre después de los 50 años, alcanzando una pre-
valencia de más del 70 % después de los 70 años de edad (40). El tratamiento con inhibidores de la fos-
fodiesterasa-5 mejora la función (41) pero no en aquellos que cursan con deficiencia androgénica. En
estos casos se obtiene una mejoría clínica al asociarles el reemplazo hormonal (42).Varios estudios in-
vestigaron los efectos de los niveles de testosterona sobre la disfunción eréctil en hombres de más de
60 años, mostrando una clara correlación con las erecciones espontáneas del sueño, la libido y sobre la
función sexual global (43,44).
A la fecha se acepta que lograr un nivel adecuado de testosterona en el hombre con andropausia, ten-
drá una influencia decisiva para la mejoría de su sexualidad. Por ello, se recomienda la medición siste-
mática de los valores hormonales en todo paciente que refiera trastornos en la esfera sexual.
Como la alteración de la sexualidad es notablemente el más frecuente motivo de consulta en hombres

mayores, ello puede ser utilizado en la práctica clínica como una excelente herramienta de screening
para detectar otros efectos deletéreos en la salud física y mental de estos individuos.
6.2. Testosterona y sistema nervioso central

Los aspectos cognitivos difieren en hombres y mujeres, los cuales se instalan desde edad temprana en
la niñez. En términos generales, las niñas son más aptas en el uso del lenguaje mientras que los niños
tienen mayor capacidad viso-espacial (45). Se piensa que las hormonas sexuales cumplen algún papel
sobre estas características diferenciales vinculadas al género.Algunos estudios transversales (46) y lon-
gitudinales (47) encontraron asociaciones positivas entre la testosterona plasmática y la habilidad cog-
nitiva en varones.
Es reconocido el incremento paulatino de síntomas mentales como irritabilidad, nerviosismo, ansiedad,

decaimiento y cambios en la calidad del sueño, a partir de los 50 años y estos hechos tienen correla-
ción negativa con el nivel circulante de testosterona.
Si bien no todos los autores han demostrado efectos beneficiosos sobre las funciones cognitivas con
el reemplazo androgénico, los datos ofrecen en general evidencia que la deficiencia androgénica se aso-
cia con trastornos cognitivos en el hombre añoso y que algunos de ellos podrían beneficiarse con la re-
posición hormonal. Sin embargo, se necesitan estudios a largo plazo y con un mayor número de
individuos para obtener conclusiones definitivas.
En esta línea de investigaciones, también se han vinculado la depresión, la calidad del sueño y los cam-
bios de humor con bajos niveles de testosterona (48) y que la sustitución hormonal mejora la sintoma-
tología y que ello podría ocurrir a través cambios en la perfusión regional cerebral (49,50).
6.3. Testosterona, enfermedad cardiovascular y aterosclerosis

La enfermedad cardiovascular y los mecanismos fisiopatológicos subyacentes que producen ateroscle-
rosis, es una causa muy importante de morbi/mortalidad en los países desarrollados o en vías de des-
arrollo. La enfermedad coronaria en particular, es la causa más frecuente de mortalidad en el mundo
desarrollado (51). Estas enfermedades, si bien se incrementan con la edad, son más frecuentes en los
hombres que en las mujeres lo cual condujo a investigar el papel potencial de los esteroides sexuales
en la fisiopatología de estas patologías.
Pero, al contrario de lo esperado, más de 40 estudios epidemiológicos en varones examinaron la rela-

ción entre niveles de testosterona y la presencia o desarrollo de enfermedad coronaria y ninguno de-
mostró una correlación positiva significativa (52).Además, en más de 1000 individuos mayores de 55 años
sin enfermedad coronaria ni aterosclerosis, se efectuó un estudio epidemiológico que mostró una re-
lación inversa entre la testosterona total y biodisponible con el monto de aterosclerosis aórtica (53).
El mayor riesgo de aterosclerosis es de 3 a 5 veces mayor en varones que en mujeres premenopáusi-

cas, lo cual se traduce en mayor riesgo de infarto y muerte por enfermedad cardiovascular (54,55). Esta
notable diferencia que se repite en prácticamente todas las geografías y niveles socio-económicos, se
ha atribuido a los distintos niveles de esteroides sexuales entre ambos géneros.
Siguiendo esta línea de razonamiento, se supuso que los estrógenos serían un factor protector ya que
las mujeres presentan un mejor perfil lipídico, en particular, niveles mayores de HDL-colesterol. No
obstante, las conexiones entre los andrógenos endógenos y los factores de riesgo son complicados y
hay evidencias en ambas direcciones (56). Por ejemplo, un estudio poblacional mostró que el descenso
de testosterona en hombres mayores era independiente del perfil lipídico adverso, incluyendo bajo nivel
de HDL o alto nivel de triglicéridos (57). Por el contrario, valores más altos de testosterona también
parecen asociarse a un perfil lipídico favorable.
En gran medida, es posible que las afirmaciones que durante largo tiempo consideraron a la testoste-
rona como un factor deletéreo para la salud cardiovascular, se sostuvieran en los resultados obtenidos
bajo androgenoterapia.Así, se ha observado que la testosterona inducía una disminución en el coleste-
rol total y HDL-colesterol por un incremento de la lipasa hepática, aunque no hubo alteración de los
índices lipídicos de riesgo cardiovascular (58).
En base a estas observaciones, se investigaron otros factores y así se demostró que; por el contrario,
los niveles bajos de testosterona se asociaban a Obesidad, aumento de la grasa visceral, Diabetes, bajo
nivel de HDL-colesterol y elevado nivel de triglicéridos (57-62).
Finalmente, se ha demostrado que la infusión de testosterona promovía vasodilatación en un modelo

de arterias aisladas (63), sugiriendo un efecto beneficioso sobre la reactividad vascular por mecanismos
no genómicos de la hormona sobre la pared vascular. Sin embargo, y en forma contradictoria, estudios
en hombres mostraron que la androgenoterapia disminuye la reactividad vascular. A la luz de un estu-
dio que mostraba una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en varones hipo-
gonádicos (64), muy recientemente se mostró que la administración de testosterona a hombres
hipogonádicos mejoraba la función vascular y la perfusión miocárdica (65).
Con todos los datos expuestos, aunque sin ser aún definitivos, en la actualidad las evidencias se incli-
nan a sostener que es la disminución androgénica un factor de riesgo independiente sobre el perfil li-
pídico, la función vascular y la actividad miocárdica.
6.4. Testosterona, composición corporal, Obesidad, Insulino-Resistencia y Diabetes Mellitus

La Obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo (66). La acumulación de grasa
intra-abdominal se asocia con hipertensión, dislipidemia (elevado colesterol, LDL-colesterol y triglicé-
ridos y descenso de HDL-colesterol), intolerancia a la glucosa e hiperinsulinemia, lo cual constituye el
denominado “Síndrome Metabólico” (67).
La relación entre la composición corporal, las hormonas sexuales endógenas, el reemplazo androgénico
y la sensibilidad insulínica es aún motivo de múltiples controversias. La distribución de la grasa corpo-
ral se relaciona con la resistencia insulínica ya que el incremento en los depósitos grasos se acompaña
de un aumento en los niveles circulantes de insulina (68-72).Además, el tejido adiposo es blanco de di-
versas acciones de las hormonas sexuales y a su vez produce múltiples sustancias con efectos endocri-
nos. Por otro lado, diferentes niveles circulantes de estrógenos y andrógenos, cuyo metabolismo es
modulado por el tejido adiposo, influyen sobre su distribución regional.Varios estudios parecen confir-
mar que la administración de andrógenos disminuye la grasa corporal pero el potencial beneficio sobre
la resistencia insulínica no es conocida completamente. En gran medida las discrepancias pueden atri-
buirse a que las afirmaciones acerca del efecto nocivo de la testosterona sobre estos parámetros se to-
maron de reportes en hombres que usaban esteroides anabólicos.
Estudios experimentales sostienen que en ratas macho castradas, tanto el Hipogonadismo como el su-
plemento con dosis suprafisiológicas de testosterona inducían insulino-resistencia mientras que el re-
emplazo hormonal con dosis fisiológicas abolían esas perturbaciones (73). Resultados similares se
obtuvieron en varones hipogonádicos sustituidos con dosis fisiológicas de la hormona (69). Los auto-
res sugirieron entonces que habría una “ventana”, o sea un nivel plasmático de testosterona cercano al
fisiológico, que sería beneficioso sobre la sensibilidad insulínica.
El tratamiento crónico con dosis adecuadas de testosterona, en general promueve efectos beneficio-
sos sobre la composición corporal, con disminución de la masa grasa (fundamentalmente de la grasa vis-
ceral), aumento de la masa magra y de la sensibilidad insulínica. En la Figura 3 se muestran los cambios
inducidos por la androgenoterapia en hombres hipogonádicos.
p<0.03 p<0.001 p<0.001 p<0.001 p<0.001
40
20
30
15
20
10
10
5
0
Índice Masa % Grasa Total % Grasa
0
Corporal Troncular
Insulina HOMA
Basal Testosterona Basal Testosterona
Figura 3. Sustitución androgénica durante 12 meses en 38 varones hipogonádicos. Arriba: cambios en la composición corpo-
ral. Se observa un descenso significativo del porcentaje de masa grasa total y de la grasa troncular (indicativa de masa grasa
abdominal). Abajo: descenso en los niveles plasmáticos de insulina e índice HOMA de insulino-resistencia
Tomado de Levalle y col (69)
Estudios similares demostraron que también existe una relación inversa entre testosterona y Diabetes.
Evidencias recientes muestran que hombres diabéticos tienen menores concentraciones hormonales aún
en aquellos que no son obesos (74,75).Al mismo tiempo, estudios prospectivos han mostrado que bajos
niveles de testosterona predicen el desarrollo de Diabetes tipo 2 en varones (74,76).
7. Conclusiones
En gran medida, los datos descriptos en este capítulo, parecen modificar sustancialmente algunos pre-
conceptos sobre el papel de los andrógenos en cuanto a diversos factores de riesgo en hombres de edad
avanzada.
En resumen, se define actualmente que los bajos niveles de testosterona son capaces de incrementar
factores de riesgo, hecho de mayor trascendencia en la vida moderna debido al espectacular avance en
la expectativa de vida registrada en el último siglo.
A su vez, la reposición hormonal parece mejorar aquellos factores pero, como se verá en el próximo
capítulo, el médico tratante deberá tomar en consideración también los riesgos eventuales que el tra-
tamiento implica.
Al mismo tiempo, no se puede descartar que todos o algunos de los fenómenos registrados bajo la an-
drogenoterapia se deban a la participación de los estrógenos por aromatización local o periférica a par-
tir de la misma testosterona.
Finalmente, no hay aún suficientes investigaciones controladas a largo plazo y sobre un gran número de
individuos con los tratamientos sustitutivos y estar en condiciones de obtener conclusiones definitivas
acerca de los aspectos abordados en este capítulo.
ANDROPAUSIA:
RIESGOS Y BENEFICIOS DE LA TERAPIA
DE REEMPLAZO HORMONAL
Gastón Rey Valzacchi
El proceso de envejecimiento gonadal es variable de hombre a hombre, de tal forma que algunos hom-
bres mayores pueden presentar hipogonadismo franco (con disminución en los valores de testosterona
por debajo de los rangos normales para el joven y disminución en la producción espermática), mien-
tras otros preservan gran parte de la función testicular.
El aumento en la expectativa de vida conlleva a un aumento en el número de personas mayores que hace
cada vez más frecuente la necesidad de investigar la función gonadal en hombres de edad. Los síntomas
que puede expresar el hipogonadismo gradual en el hombre mayor son variados: disminución de libido
y potencia, astenia, pérdida de masa muscular, osteopenia u osteoporosis, ansiedad, irritabilidad, sudora-
ción excesiva e incluso sofocos, expresan una disminución en la acción de la testosterona sobre los ór-
ganos blanco.
La sustitución hormonal en hombres que tienen bajos niveles de andrógenos produce bienestar gene-
ral, aumenta la fuerza y masa muscular, restablece la masa ósea y mejora la función sexual. Quienes re-
ciban el tratamiento de reemplazo deben realizar controles médicos periódicos para detectar posibles
efectos adversos, como el aumento en el hematocrito, los cambios en el perfil lipídico o el crecimiento
prostático anormal.
En esta revisión evaluaremos la terapia de reemplazo hormonal en el hombre, sus indicaciones, bene-
ficios, efectos adversos y contraindicaciones.
Indicaciones de tratamiento con andrógenos
La terapia de reemplazo hormonal con testosterona requiere el diagnóstico de hipogonadismo. Si bien

este cuadro está bastante bien caracterizado tanto en su instalación pre como postpuberal, con el
avance de la edad los síntomas pueden ser difíciles de reconocer porque ellos pueden ser atribuidos al
proceso normal de envejecimiento. Las características del déficit de testosterona son: la disminución en
la libido, fantasías sexuales y erecciones matinales; merma en la actividad física e intelectual con rápida
fatiga y cambios en el estado anímico. Puede presentarse una disminución de la masa muscular y de la
densidad ósea con tendencia a las fracturas.
Para el diagnóstico de hipogonadismo es fundamental la determinación de los niveles de testosterona

y testosterona biodisponible, que deberán estar por debajo de los valores de referencia para la edad.
Es difícil resolver la terapia de reemplazo con andrógenos en pacientes que presentan testosterona en
el rango normal bajo y síntomas inespecíficos de hipogonadismo. En hombres mayores es recomenda-
ble medir el nivel de testosterona biodisponible (ver mayor información en Fascículo X, Capítulo Eje
Hipotálamo-Hipófiso-Testicular). Si la misma se encuentra por debajo de los límites normales y espe-
cialmente si se acompaña de disfunción sexual, se recomienda intentar el tratamiento de reemplazo1.
Los hombres obesos pueden presentar testosterona total baja, por disminución de la globulina trans-
portadora de andrógenos y estrógenos (GLAE o SHBG) por lo que se recomienda la medición de tes-
tosterona libre o biodisponible en pacientes con obesidad.
CONTRAINDICACIONES DEL USO DE TESTOSTERONA
- Desordenes del sueño

- Hematocrito mayor a 50%
- Cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna severa, anomalías en el tacto rectal, ecografía
o PSA, sin etiología definida.
- Cáncer de mama.
PREPARADOS DE TESTOSTERONA
La testosterona no modificada no es útil para la terapia de reemplazo hormonal. Luego de su adminis-

tración oral o parenteral es rápidamente absorbida y metabolizada por el hígado, resultando en una vida
media muy corta (10 min.). Con esta preparación no se logran, concentraciones fisiológicas sostenidas
y efectivas2.
La modificación de la molécula de testosterona o el desarrollo de métodos alternativos de liberación

o absorción permite el desarrollo de preparaciones clínicamente efectivas.
Los derivados de testosterona 17 -alkilados son relativamente resistentes a la degradación hepática y

pueden administrarse por vía oral, pero debido a su potencial hepato toxicidad, no son recomendables
en el uso clínico3.
Esteres de testosterona
La esterificación del grupo 17 -OH disminuye la polaridad de la molécula de testosterona. La solubi-

lidad grasa incrementada de estos ésteres, disminuye la tasa de su liberación a partir de inyecciones con
vehículo oleoso, prolongando la duración de esas preparaciones de depósito. Una vez absorbido los és-
teres son hidrolizados a testosterona libre, que es biológicamente activa y metabolizada por el mismo
camino que los andrógenos endógenos.
Los más comúnmente utilizados por su efectividad, seguridad, practicidad y precio, son el enantato y el
cipionato. Estas preparaciones son consideradas clínicamente equivalentes en términos de duración de
acción y efectividad terapéutica.
En el hipogonadismo del adulto la terapia de reemplazo se inicia con 250 mg intramuscular cada 14 días.
Esto produce rangos por encima de lo normal 1 o 2 días después de la aplicación, que gradualmente caen
a niveles mínimos a las 2 semanas. La dosis de 100 mg requerirá aplicaciones más frecuentes (semana-
les) y la dosis de 300 produce fluctuaciones más marcadas4 (no disponibles en el país).
En situaciones en las que no es necesario un reemplazo total (ej, déficit parcial de testosterona), se pue-
den usar dosis más bajas (50 - 100 mg cada 2 semanas).Alternativamente se puede usar un éster de ac-
ción corta, como es el propionato a dosis de 25 a 50 mg 3 veces por semana, con monitoreo cuidadoso
de los síntomas urinarios.Aunque se requieren aplicaciones más frecuentes, la acción corta permite re-
tirar el preparado rápidamente si existiesen síntomas que lo requieran.
Hay formulaciones que tienen una combinación de ésteres de acción corta y larga (Testoviron, Susta-
non). Estas preparaciones producen picos mayores y no prolongan la duración de la acción. Cualquiera
de estos ésteres otorga también niveles adecuados de estradiol y dihidrotestosterona (DHT metabo-
litos derivados de la conversión de testosterona), mientras la dosis administrada de testosterona sea
fisiológica.
El undecanoato de testosterona es un éster de testosterona 17-OH. Su cadena lateral no polar y su for-

mulación en un vehículo de ácido oleico permiten ser absorbido por el aparato digestivo directamente
en los linfáticos superando el metabolismo hepático, entrando luego en la circulación general5. Sin em-
bargo, su uso prolongado no es demasiado aconsejado pues produce niveles muy variables en sangre
con altos niveles de DHT (por la actividad 5 -reductasa intestinal), requiere de una administración
frecuente (3 o 4 veces por día) y puede tener efectos gastrointestinales indeseables. Sin embargo, puede
ser útil en casos de necesidad de reemplazo parcial.
El undecanoato de testosterona ha sido formulado actualmente con un vehículo de aceite de castor

(Nebido), generando una preparación de depósito que contiene 1.000 mg de testosterona, con un per-
fil farmacocinético mejor que las preparaciones inyectables existentes, ya que mantiene niveles muy
constantes durante largos períodos. Después de dos inyecciones iniciales separadas por un intervalo de
6 semanas, los intervalos siguientes entre dos inyecciones son generalemente de 12 semanas, mante-
niendo niveles de testosterona, estradiol y DHT estables dentro de rangos fisiológicos6.
Testosterona transdérmica
El sistema está compuesto de parches que se aplican sobre la piel y liberan testosterona en forma pro-
gresiva. Se han desarrollado dos tipos de parches (no disponibles en nuestro país), uno de aplicación
sobre la piel del escroto (Testoderm) y otro sobre piel no escrotal (Androderm y Testoderm TTS).
La aplicación del parche escrotal logra un incremento en los niveles séricos de testosterona a las 2 a 4
horas. Su aplicación por la mañana permite remedar el ritmo de secreción a niveles fisiológicos, ya que
luego de las 8 horas hay una declinación en los valores7.
Los parches escrotales se presentan en 2 tamaños, de 40 y 60 cm2, que contienen 10 y 15 mg de tes-

tosterona y liberan respectivamente 4 y 6 mg de testosterona.
Los parches no escrotales contienen 12.2 mg de testosterona y liberan aproximadamente 2,5 mg de tes-
tosterona en las 24 horas, con aproximadamente el 60% de la cantidad durante las primeras 12 horas.
Su aplicación nocturna (10 p.m.) logra remedar el ritmo circadiano observado en los hombres jóvenes,
alcanzándose las máximas concentraciones en la mañana temprano, con mínimas concentraciones en la
tarde. Se deben aplicar 2 parches para lograr una liberación de 5 mg8. Recientemente fue incorporado
el parche no escrotal que libera 5 mg de testosterona por día y permite el uso de un solo parche dia-
rio.
Con los parches escrotales además se observa una elevación en los niveles de DHT, ya que el escroto
tiene actividad de 5 -reductasa. Si bien no se conoce el efecto de estos altos niveles en forma crónica,
se debe monitorizar el posible crecimiento de la próstata.
El efecto del parche se ve durante 22 a 24 hs. La remoción del sistema, hace que los niveles disminuyan
con una vida media aparente de 70 minutos, alcanzándose los niveles hipogonádicos basales en 24 hs
después de su remoción.
Aparte de su farmacocinética y farmacodinamia favorable, los parches tienen la ventaja de ser de fácil
autoaplicación, evitando el disconfort de la aplicación intramuscular. Sin embargo, requieren de recam-
bio diario, sobre una zona rasurada y tienen un costo diez veces mayor que las preparaciones parente-
rales.
Un desarrollo último fue el gel de testosterona para administración por vía transdérmica., siendo una
vía cómoda y práctica y que provee desde el primer día de tratamiento concentraciones de testoste-
rona sérica dentro del rango normal, reproduciendo el ritmo circadiano normal de la hormona cuando
se aplica por la mañana . Se presenta en sobres de 10 mg al 1% (Androlone) que liberan 100 mg, de-
biendo aplicarse todas las mañanas, con lo cual aumentan las concentraciones plasmáticas a los 30 mi-
nutos de la aplicación y alcanzan valores normales en la mayoría de los pacientes dentro de las 4 hs.
Otras preparaciones
Actualmente otras preparaciones de testosterona se encuentran en estudio. Es el caso del buciclato de

testosterona, también conocido como 20-Aet-1, que ha investigado la OMS con fines de anticoncepción.
La inyección intramuscular de 600 mg mantiene los niveles de testosterona sérica en el límite inferior
de lo normal por alrededor de 12 semanas10.
Otra preparación en estudio son las microesferas compuestas por testosterona no modificada encap-
sulada en un material biodegradable. La inyección intramuscular libera 6 mg/día de testosterona man-
teniendo los niveles de testosterona en el rango medio durante 10 a 11 semanas11.
La incorporación de testosterona en ciclodextrinas es uno de los últimos desarrollos. Esta matriz trans-
forma a la testosterona en un producto soluble en solución acuosa y por lo tanto absorbible por vía
sublingual. Las experiencias muestran que su administración por esta vía resulta en un rápido aumento
y caída en los niveles de testosterona sérica, con una duración de este pico en unas dos horas, lo que
simula un pulso de testosterona12. Estas características hacen que por ahora no sea de uso práctico.
Claramente, el desarrollo de nuevas formas para la administración de testosterona persigue conseguir

preparados de fácil utilización y duración más corta, adecuado para el reemplazo hormonal, y sistemas
de acción prolongada, que facilitan la indicación y aceptación de la administración hormonal en el varón.
EFECTOS DE LA TESTOSTERONA
La acción de los andrógenos sobre órganos blanco depende de la edad del desarrollo del hombre. Por
ejemplo, los andrógenos durante la vida fetal son importantes para la diferenciación del conducto de
Wolff y la masculinización de los genitales externos. Durante la pubertad los andrógenos causan reten-
ción de nitrógeno, estimulando el crecimiento puberal, peneano y laríngeo y el desarrollo de los carac-
teres sexuales secundarios. En el adulto, los andrógenos son requeridos para una función sexual normal,
el mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, una espermatogénesis normal, y manteni-
miento de la hematopoyesis y de la masa muscular y ósea.
Andrógenos y hueso:
La incidencia de fracturas aumenta a medida que aumenta la población de mayor edad. Esto tiene jerar-
quía epidemiológica en la mujer pero también en el hombre, ya que el 30 % de las fracturas de fémur
ocurren en el varón.
Tanto en estudios transversales como longitudinales de hombres sanos, se ha visto una perdida de masa
ósea con la edad13,14,15. La tasa de pérdida de hueso vertebral en hombres ha sido de 1,2% por año en
estudios transversales y de 2% por año en estudios longitudinales. El hueso cortical se pierde menos
rápidamente, con una tasa de 0,2 a 1 % por año. No existen hasta el momento estudios que compa-
ren la tasa de pérdida ósea en hombres mayores hipogonádicos con respecto a hombres mayores eu-
gonádicos. Sin embargo, el hipogonadismo crónico se considera una causa de osteoporosis y un factor
de riesgo para las fracturas16.
No es claro aún el peso que la disminución gradual y parcial de los andrógenos en el hombre mayor
tiene sobre la pérdida de masa ósea o el aumento del riesgo de fracturas que se observa con la edad.
La osteopenia podría estar influenciada además por otros factores intercurrentes como la disminución
de la actividad física, el índice de masa corporal, la ingesta de calcio, la masa muscular y los cambios en
los niveles del eje de la hormona de crecimiento/IGFI17.
Datos histomorfométricos de hueso en hombres jóvenes hipogonádicos sugieren que los andrógenos
tienen un impacto sobre la formación y la reabsorción ósea. Los hombres jóvenes hipogonádicos tie-
nen una densidad ósea cortical y trabecular menor que los hombres de edad similar eugonádicos18 y la
castración, o el tratamiento con análogos de GnRH en hombres, ha conducido a una rápida declinación
de la densidad ósea vertebral.Varios estudios han mostrado que los hombres mayores hipogonádicos
presentan un riesgo mayor en fracturas óseas19.
El reemplazo hormonal del hipogonadismo masculino produce un incremento en la formación ósea

tanto cortical como trabecular. La acción de la testosterona sobre el metabolismo óseo podría ser di-
recta o estar mediada por alguno de sus subproductos, por ej. el estradiol.
Andrógenos y músculo:
Los estudios transversales y longitudinales en hombres normales muestran que en hombres mayores
existe un incremento en la grasa corporal central y superior, una disminución en la masa muscular, un
incremento en el tejido muscular fibroso y una disminución en el estiramiento muscular20,21. Posible-
mente estos cambios sean multifactoriales. Los andrógenos, se sabe, tienen un efecto anabólico e influ-
yen, sobre alguno de los cambios previamente mencionados.
En los roedores los andrógenos mantienen la composición corporal. Luego de la castración se produce
una declinación en la masa muscular que se revierte con la administración de andrógenos22. El cultivo
de mioblastos con andrógenos estimula la mitosis y el metabolismo23.
El reemplazo de testosterona en hipogonádicos produce un incremento en la masa muscular y en hom-

bres eugonádicos la adición de testosterona incrementa la síntesis proteica en el músculo24.
Andrógenos y hematopoyesis:
Está bien documentado el efecto estimulante en la hematopoyesis de la testosterona25. Esta hormona

estimula al riñón para que produzca eritropoyetina pero además tiene un efecto directo sobre la célula
madre de la médula ósea, produciendo la proliferación de otras líneas celulares26.
Los hombres adultos tienen valores de hematocrito mayores que las mujeres y esta diferencia no suele
verse antes de la pubertad27.
Los hipogonádicos tiene niveles más bajos en los glóbulos rojos que los hombres correspondientes a
su edad y esto es corregible con el aporte de testosterona.
Andrógenos y función sexual
En el hombre, los andrógenos serían necesarios pero no suficientes para mantener la libido. De hecho,
se ha descripto actividad sexual en hombres castrados y esto se debe a que el deseo sexual esta pro-
movido por la testosterona pero también por otros factores.
En hombres mayores sanos, niveles más altos de testosterona se asocian con mayor actividad sexual,
mientras que en hombres jóvenes sanos no se ha demostrado esta relación28. En varones hipogonádi-
cos el deseo sexual se encuentra muy disminuido y la testosterona aumenta las erecciones espontáneas
y la libido29. Existiría un umbral de testosterona por debajo del cual la función sexual se alteraría, siendo
este umbral variable de hombre a hombre.
Si bien fue muy controvertido el rol de la testosterona en la función eréctil, hoy se sabe que esta hor-
mona influencia la actividad de la oxidonítrico-sintasa, enzima que mantiene en los cuerpos cavernosos
los niveles de oxido nítrico (el óxido nítrico actúa como sustancia relajante del músculo liso para per-
mitir la erección).
RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGENICA
El uso de testosterona en clínica tiene ciertos riesgos que deben ser evaluados al implementar esta te-
rapéutica.
Riesgo para la próstata.
La hiperplasia prostática benigna (HPB) y el cáncer de próstata son problemas frecuentes en los hom-
bres de edad. Estas condiciones se desarrollan solo si hay niveles fisiológicos de andrógenos durante la
pubertad. No existe correlación directa entre los niveles de andrógenos en los adultos y estos desór-
denes. In vitro los andrógenos regulan la apoptosis de las células prostáticas. En presencia de andróge-
nos la próstata adulta mantiene su tamaño normal por un balance entre la renovación y la muerte
celular30.
Los andrógenos serían capaces de ejercer sus efectos proliferativos sobre el epitelio de una forma in-
directa: estimularían directamente en el estroma la producción de factores de crecimiento que pro-
mueven la proliferación de células epiteliales. Un efecto directo de los andrógenos sobre el componente
epitelial sigue siendo una firme posibilidad, aunque todavía no comprobada.
El rol de los andrógenos en la iniciación del cáncer preclinico no es conocido y no existen datos con-
firmatorios de que puedan promover la progresión del estado preclínico al clínico31.
Con respecto a la HPB, su patogénesis no es bien conocida, pero hay fuertes evidencias de que los an-
drógenos, y más específicamente la DHT,son necesarios para el crecimiento prostático benigno. La de-
privación de andrógenos conduce a una reducción en el tamaño de la próstata en la HPB y a una re-
gresión en el cáncer de próstata32.
El reemplazo hormonal de hombres hipogonádicos produce un aumento en los niveles de antígeno

prostático específico (PSA) y volumen prostático, que llegan a valores similares a los de hombres eugo-
nádicos de igual edad33. Por lo tanto el crecimiento prostático inducido por testosterona no debe ser
motivo para excluir a los hombres hipogonádicos de la terapia de reemplazo hormonal.
Riesgo cardiovascular
La mortalidad por enfermedades cardiovasculares es 5 a 6 veces mayor en hombres que en mujeres pre-
menopáusicas. Posiblemente las diferencias hormonales tengan que ver con esto. Los hombres tienen
una tasa más baja de colesterol HDL/LDL que las mujeres premenopáusicas. Así, la administración de
estrógenos en mujeres postmenopáusicas incrementa los niveles de HDL y tiene efecto protector sobre
el sistema cardiovascular34.
Los andrógenos 17 -alquilados disminuyen la HDL e incrementan la LDL35. Los ésteres de testoste-
rona, como el enantato de testosterona, tienen poco efecto sobre la LDL, aunque pueden causar una
supresión media de HDL36. Esta diferencia entre los alquilados y los no alquilados se debería a la capa-
cidad de estos últimos de ser aromatizados a estrógenos, que tienen efecto opuesto a los andrógenos
sobre los niveles de LDL y HDL37. Además, los alquilados son administrados oralmente por lo que cau-
san un efecto debido a su primer paso sobre la producción de esas lipoproteínas en el hígado.
Según datos experimentales, los esteroides anabólicos aumentan la actividad fibrinolítica y los niveles
de antitrombina III (un anticoagulante natural)38.
Riesgo sobre el SNC
La influencia de los andrógenos sobre la conducta general y sexual es tema de discusión. La administra-
ción de andrógenos puede causar la aparición de conducta agresiva en mujeres y hombres adolescen-
tes39 aunque estudios recientes cuestionan estos cambios40.
El rol de los andrógenos en la conducta agresiva de hombres adultos no es clara. La disminución farma-
cológica en los niveles de andrógenos mejora a pacientes con trastornos graves de la conducta sexual.
Enfermedad hepática
Los ésteres de testosterona usualmente no producen efectos adversos en el hígado. La utilización de

dosis suprafisiológica de estos ésteres, para anticoncepción (800 mg/mes), no produce modificación en
el hepatograma. Los 17 alquilados pueden alterar la función hepática como se manifiesta por elevación
en la fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina conjugada y retención de bromosulftaleina41. Algunos alquila-
dos pueden causar peliosis hepática (llenado lacunar de sangre en el hígado) y hepatoma. Esta compli-
cación parece no estar relacionada a la dosis o duración del tratamiento42.
Desordenes del sueño
La incidencia de apnea del sueño es 7 veces mayor en hombres que en mujeres.
En hombres con hipogonadismo la terapia de reemplazo con andrógenos puede causar desordenes del
sueño y apnea del sueño39. La respuesta de la ventilación a la hipoxia y la hipercapnia están disminuidas.
La administración de testosterona a hombres sanos no obesos no se asocia con apnea de sueño. El uso
de andrógenos en aquellos propensos a desarrollar apnea de sueño, como son los hombres obesos y
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debe ser evitado.
Efecto sobre la piel
La producción de sebo es un proceso andrógeno dependiente. La administración de andrógenos puede

ocasionar una excesiva grasitud de la piel y desarrollo de acné39. Generalmente son tratables evitando
la exposición al sol y lavando regularmente con jabón astringente.
Ganancia de peso
La administración de andrógenos a hombres hipogonádicos conduce a un incremento en la masa cor-

poral, una disminución en la grasa corporal, retención de sodio y agua y ganancia de peso. En hombres
eugonadales, los andrógenos conducen a una ganancia de peso de menos del 5% debido a un incre-
mento en el volumen de sangre y aumento en la masa corporal.
Tamaño testicular
Debido a la supresión de gonadotrofinas que causa la administración de andrógenos, se suprime la es-

permatogénesis y la secreción de testosterona, con una disminución en el tamaño testicular. Esos cam-
bios son reversibles con la interrupción del tratamiento, aún en pacientes que recibieron dosis supra-
fisiológicas por períodos prolongados.
Policitemia
La terapia de reemplazo con andrógenos puede producir policitemia en hombres mayores43,44. Esto es
más frecuente en hombres con apnea del sueño, historia significativa de tabaquismo o enfermedad pul-
monar obstructiva crónica.
BENEFICIOS Y RIESGOS DE LA TERAPIA ANDROGÉNICA EN EL

HOMBRE DE MÁS DE 50 AÑOS
BENEFICIOS RIESGOS
• Restaura la libido y potencia • Desencadena o empeora la apnea de sueño
• Preserva masa ósea y previene fracturas • Policitemia
• Incrementa la masa corporal • Accidente cardiovascular
• Incrementa el vigor y la fuerza física • Exacerbación de HPB y/o Ca de próstata
• Bienestar psicosocial • Ginecomastia
• Disminución de HDL/colesterol total
MONITOREO DE LA TERAPIA ANDROGENICA EN EL HOMBRE

MAYOR A 50 AÑOS
• Determinar niveles de testosterona sérica (los niveles deben son normales 2 a 3 horas des-
pués del undecanoato de testosterona oral, 3 a 5 horas después del sistema transdérmico, 3
a 5 días después de la preparaciones parenterales y 1 a 2 semanas después de los implantes
subcutáneos).
• Realizar tacto rectal a los 6 meses, 1 año y luego anualmente.
• Determinar PSA antes de la terapia, repetir a los 3 meses y luego anualmente.
• Establecer hematocrito antes de la terapia, repetir a las 2 semanas, 4 semanas, 3 meses y

luego anualmente.
• Realizar evaluación de triglicéridos y colesterol, repetir a los 3 meses, y luego anualmente.
• Monitorizar los episodios de apnea de sueño.
CONCLUSIONES
El aumento de la expectativa de vida, produjo un incremento en el número de hombres mayores de la

población general. Los distintos estudios citados en esta revisión marcan el reconocimiento cada vez
más frecuente de la andropausia como condición fisiológica que requiere de un diagnóstico adecuado.
Los médicos debemos conocer las indicaciones, contraindicaciones y efectos adversos de la terapia con
andrógenos para que el tratamiento hormonal de la andropausia resulte en un beneficio seguro de la
población masculina mayor.
A modo de resumen se presentan algunas recomendaciones en la suplementación con andrógenos:
1- Los pacientes que reciban suplementación con testosterona deben tener una clara indicación
para esta terapia, basada en la historia, examen clínico y los datos de laboratorio. El diagnóstico
de hipotestosteronemia se hace por los niveles de testosterona total sérica o preferentemente
por la fracción libre, por debajo de los límites normales. Esto debe ser demostrado en dos oca-
siones con muestras sanguíneas matinales. Es posible, aunque no confirmado, que pueda existir
un estado de hipoandrogenismo cuando los niveles de testosterona son normales bajos en la pre-
sencia de una LH sérica elevada.
2- Ningún paciente es lo suficientemente viejo para empezar terapia con testosterona si la misma
está indicada correctamente. Los pacientes hipogonádicos usualmente requieren terapia de por
vida.
3- Los pacientes con sospecha de hipogonadismo secundario (de origen hipotálamo – hipofisario)
no deben recibir tratamiento con testosterona hasta que sus investigaciones endocrinológicas
sean completas.
4- Previo a la iniciación de la terapia con testosterona, todos los pacientes deben tener un tacto
prostático y una medición de PSA.
5- La hipertrofia benigna de la próstata mediana es una contraindicación relativa, pero no absoluta

para la terapia con testosterona. Los pacientes hipogonádicos con escasos síntomas de obstruc-
ción urinaria baja pueden ingresar en una terapia androgénica, no pudiendo hacerlo si tiene sín-
tomas avanzados.
6- La terapia con testosterona puede producir un incremento en los niveles de estrógenos y por
lo tanto está contraindicado en hombres con cáncer mamario.
7- El cáncer prostático es una contraindicación en el tratamiento con testosterona. Los pacientes

con sospecha de cáncer prostático, ya sea por tacto prostático o por PSA, deben ser totalmente
estudiados.
8- el undecanoato de testosterona inyectable y el gel de testosterona son los agentes recomenda-

dos por su seguridad. Los esteroides 17 alquilados no se recomiendan por su potencial hepato-
toxicidad.
9- Inicialmente, los pacientes deben ser seguidos cada 6 meses. En estas visitas se deben realizar:
a- historia de respuesta a la terapia y efectos adversos especialmente en cuanto a síntomas uri-

narios.
b- examen prostático si es mayor a 40 años
c- PSA si es mayor a 40 años
Pacientes en quienes esto queda estable serán evaluados anualmente agregándose el perfil lipí-
dico y niveles de hemoglobina.
10- Los niveles de testosterona sérica fluctúan considerablemente en pacientes en tratamiento, par-
ticularmente si reciben inyecciones intramusculares. Además de los niveles sanguíneos, la res-
puesta clínica es la mejor guía para conocer la dosis requerida.

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Separata Montpellier 2011 - Vol.

CLIMATERIO: FISIOPATOLOGÍA, CLINICA YDIAGNÓSTICO

En 1976 se realiza el 1º Congreso Internacional de Menopausia en La Motte (Francia) y empieza así

Enfermedad cardiovascular y alteraciones del perfil lipídico en la menopausia

Los cambios desfavorables en el perfil lipoproteico son considerados pronosticadores de ECV. El

Tabla 1:Valores de las lipoproteínas plasmáticas y su riesgo de padecer enfermedad

LDL colesterol (mg/dl) Colesterol total (mg/dl) HDL colesterol (mg/dl)

<100 Óptimo <200 Deseable <40 Bajo

La hipertensión es un factor de riesgo de ECV. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad,

La incidencia de enfermedad tromboembólica en la población general es de 6-18 cada 10.000 per-

Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica son:

• Hormonoterapia de reemplazo. RR: 2-4.

• Historia personal: - Hipertensión

MENOPAUSIA Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

Tabla 2: Factores que aumentan los sofocos.

Factores que aumentan los sofocos

Fisiopatología del sofoco

Durante el sofoco, se producen cambios en el aparato cardiovascular y en la termorregulación.

El aumento de la temperatura de la piel (de 1 ºC a 7 ºC) y de la conductancia preceden al incre-

La primera observación es la presencia de sofocos al descender los niveles de estrógenos circulan-

Fig. 1. Rol de la Noradrenalina.Teoría de la zona termoneutral.

Estudios en animales 43 demostraron diferencias entre animales ovariectomizados y controles (con

b) Alteraciones del sueño

c) Alteraciones del humor

Tabla 3: Factores de riesgo asociados a depresión en la menopausia

Por otro lado, Barrett-Connor y Kritz-Silversten 63 en un estudio longitudinal a través de 20 años,

La acción de los estrógenos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA) es altamente discutida. La EA

La osteoporosis primaria es aquella que se produce a partir de la menopausia, causada en un pri-

Patogénesis de la osteoporosis posmenopáusica

En condiciones de deficiencia estrogénica estas citoquinas se hallan aumentadas, produciendo un

En la siguiente figura se esquematiza la acción de estas 3 citoquinas noveles.

El déficit de estrógenos también modifica la ho-

Factores de riesgo para Osteoporosis

Tabla 4. Principales factores de riesgo relacionados a la osteoporosis (NOF).

Historia personal de fractura en la edad adulta* Gran fumadora*

Referencias:* factores de riesgo de mayor importancia para padecer una fractura.

El diagnóstico de la menopausia es esencialmente clínico. Los trastornos menstruales y la ameno-

La hipoestrogenemia y sus consecuencias, derivada de la falla ovárica característica de esta época,

Debido al aumento considerable en la incidencia de fracturas en las mujeres postmenopáusicas, es

Los métodos diagnósticos habituales para osteoporosis son tres:

NORMAL BIOCONCAVIDAD ACUÑAMIENTO COMPRESIÓN

Fig.3. Tipos de fracturas vertebrales.

Tabla 5. Clasificación densitométrica de Contenido Mineral Oseo

T score (SD: desvío standard)

Osteopenia T score entre –1 a –2,5 SD con respecto a la mujer adulta sana.

Para poder conocer el diagnóstico etiológico de osteoporosis, diferenciando osteoporosis primaria

Estos estudios deben realizarse en quienes se ha diagnosticado osteoporosis y pérdida de masa

Tabla 6. Determinaciones de laboratorio de rutina en el estudio de la osteoporosis.

Determinaciones en plasma Determinaciones en orina de 24 hs.

Tabla 7. Causas de Osteoporosis Secundaria (según su origen)

- ginecológicas (amenorreas, menopausia precoz)

Tabla 8. Fármacos que causan disminución de la DMO

• Hormona tioidea a dosis supresivas

• Inhibidores de la bomba de protones: ranitidina, omeprazol, etc.

Tabla 9. Marcadores de remodelación ósea.

Marcadores de formación ósea Marcadores de resorción ósea

Fosfatasa alcalina total y fracción ósea Fosfatasa ácida tartrato resistente

El hallazgo de marcadores óseos elevados, es precoz y probablemente anteceda al descenso de la

Actualmente, la propuesta para decidir realizar tratamiento farmacológico se basa en la sumatoria

Según numerosos trabajos el 50 % de las pacientes presenta osteopenia y el 30 % con osteoporo-

Evaluación del riesgo cardiovascular

La prevención cardiovascular en la mujer climatérica se realiza con la anamnesis, la clínica y el labo-

Son importantes los antecedentes personales y familiares de enfermedades cardíacas e hipertensión.

• Mamografía anual. Ecografía en aquellas mujeres que lo necesiten.