Bioquímica Farmacêutica e Molecular

Curso: Farmácia - 4º Semestre

Introdução à Sinalização Celular

Profª Ms Adriana Feltrin
 Sinalização Celular
INTRODUÇÃO

 Em organismos multicelulares, é essencial que as células se

comuniquem, possibilitando ações coordenadas.

 Essa comunicação se dá através de moléculas que uma

determinada célula produz e coloca no meio extracelular

para serem então percebidas pelas outras células.

 Sinalização Celular
INTRODUÇÃO

 chamamos a célula que lançou a molécula de célula sinalizadora, a

molécula que leva a informação de ligante e a célula que percebeu a

presença do ligante no meio de célula-alvo

Sinalização Celular - Tipos de sinalização
De acordo com a meia-vida* da molécula sinalizadora e de quais
células possuem receptores para aquele sinal, podemos classificar os
tipos de sinalização como Parácrina, Autócrina, Dependente de
contato, Endócrina e Neuronal.

* meia-vida de uma substância é o tempo que leva para que uma

determinada quantidade dela perca metade de sua atividade.
 Sinalização Celular - Tipos de sinalização

a) Parácrina
A molécula sinalizadora tem vida curta e os receptores estão nas
células próximas. Nesse caso, a molécula sinalizadora é chamada de
mediador local.
 Sinalização Celular - Tipos de sinalização

b) Autócrina

A molécula sinalizadora tem vida curta e o receptor está na própria célula

que emitiu o sinal.

 Sinalização Celular - Tipos de sinalização

c) Dependente de Contato
A molécula sinalizadora não é secretada, ficando exposta na
superfície da célula sinalizadora, e a célula-alvo precisa fazer contato para
que o receptor possa se ligar
 Sinalização Celular - Tipos de sinalização

d) Endócrina
molécula sinalizadora tem vida longa, é lançada na corrente sanguínea e
vai atingir células-alvo em locais distantes. Nesse caso, a molécula
sinalizadora é chamada de hormônio.
 Sinalização Celular - Tipos de sinalização
e) Neuronal
Nessa situação, a molécula sinalizadora, chamada neurotransmissor, viaja
grandes distâncias, mas não no sangue ou no meio extracelular e sim dentro de
prolongamentos celulares dos neurônios, os axônios.
Atinge a célula-alvo longe do
corpo celular do neurônio que
emitiu o sinal, mas próximo do
axônio onde a molécula
sinalizadora foi secretada
 Um sinal pode gerar muitas respostas
diferentes
Quando a molécula sinalizadora é secretada no meio extracelular, ela entrará
em contato com várias células, mas apenas um pequeno número restrito delas
responderá ao sinal, porque apenas algumas expressam o receptor capaz
de reconhecer a molécula sinalizadora

Na corrente sanguínea circulam muitos

hormônios, secretados por diferentes
células, que atingirão várias células,
mas só algumas expõem o receptor
adequado.
 Um sinal pode gerar muitas respostas
diferentes
Um neurônio possui diferentes prolongamentos para alcançar as células que
possuem os receptores capazes de reconhecer o neurotransmissor
 Um sinal pode gerar muitas respostas
diferentes
Um exemplo disso é o neurotransmissor acetilcolina, que serve de
sinalizador para células-alvo diversas, que reagem de modo diferente ao
mesmo sinal:

• Uma célula muscular esquelética vai se contrair quando seu receptor de

acetilcolina reconhecer esse neurotransmissor no meio;

• Já no músculo cardíaco, a freqüência de contração da célula muscular

cardíaca diminui na presença dessa molécula;

• A célula da glândula salivar, que expressa o mesmo receptor da célula

cardíaca, vai provocar uma resposta diferente: a secreção de saliva.
Diferentes tipos celulares
respondem diferentemente à
mesma molécula-sinal
extracelular
Um sinal pode gerar muitas respostas diferentes
Diferentes sinais recebidos por uma célula-alvo podem modular seu

comportamento. A célula que não recebe nenhum sinal acaba

morrendo.

A simples manutenção da vida

celular já depende de várias

informações sinalizadas pelas

moléculas A, B e C.
 Um sinal pode gerar muitas respostas diferentes

Comportamentos mais complexos, como a proliferação e a diferenciação,

requerem sinalizadores específicos, representados por D, E, F e G.

 Tipos de receptores
Qual o tipo de receptor mais adequado para receber um determinado sinal? Isso
depende de que tipo de molécula esse sinal for:

a) se a molécula sinalizadora for pequena e/ou hidrofóbica (Lipossolúvel) o

suficiente para atravessar a membrana, o receptor deve ser intracelular;
 Tipos de receptores
b) se a molécula sinalizadora não puder atravessar a membrana, o receptor terá de
estar obrigatoriamente na membrana plasmática, exposto na superfície celular.
 Tipos de receptores
Moléculas-sinal

Incluem:
o proteínas,
o peptídeos pequenos,
o aminoácidos,
o nucleotídeos,
o esteróides,
o retinóis,
o derivados de ácidos graxos,
o gases dissolvidos: como o monóxido
nítrico (NO) e monóxido de carbono
(CO).
 Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos
O exemplo mais notável desse tipo de sinalização é o do óxido nítrico (NO).

O gás NO é produzido pela desaminação do aminoácido arginina, catalisada

pelas enzimas chamadas de óxido nítrico-sintases (NOS)

Três NO-sintases já foram identificadas

eNOS – endotélio;
nNOS – neural e muscular;
iNOS – (hepatócitos, macrófagos, monócitos e
neutrófilos)
Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos

O NO possui uma meia vida curta , e 5 a 10 segundos no espaço extracelular antes

de se converter em nitrato e nitrito pela ação do oxigênio e água
 Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos

GTP – guanilato
trifosfato Fosfodiesterase
5`-GMP
NO PDE5
GMP – guanilato
monofosfato

relaxamento da musculatura lisa

dos vasos sanguíneos do corpo
cavernoso

EREÇÃO
 Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos

Outras moléculas sinalizadoras hidrofóbicas também são capazes de

atravessar membranas e têm vida muito mais longa (são moléculas muito mais
estáveis). Elas são produzidas e secretadas por células glandulares, viajando
grandes distâncias pela corrente sanguínea até achar células-alvo.

Essas moléculas sinalizadoras são chamadas hormônios.

Como são hidrofóbicas, têm problemas para viajar pela corrente
sanguínea e o meio extracelular, que são aquosos.
 Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos

As moléculas sinalizadoras hidrofóbicas precisam associar-se a moléculas

hidrofílicas que tenham um sítio capaz de acomodá-la.

Essa molécula hidrofílica, que chamamos carreadora, freqüentemente é a

albumina do soro.
 Receptores Intracelulares:
ligantes hidrofóbicos

O receptor para este ligante deve

estar no citoplasma e, com a
chegada deste, fica ativo,
desempenhando suas funções.

É muito freqüente, porém, que o

receptor seja um fator de
transcrição, isto é, uma molécula
que, com a chegada do ligante,
forma um complexo que entra no
núcleo e vai ativar a transcrição
Receptores Intracelulares: ligantes hidrofóbicos

Hormônio esteróides, tireóideos, retinóis e a vitamina D

Se ligam às suas respectivas proteínas receptoras intracelulares e alteram a

capacidade delas de controlar a transcrição de genes específicos
 Receptores Extracelulares: ligantes hidrofílicos

Quando a molécula sinalizadora é hidrofílica e/ou grande, não podendo,

portanto, atravessar a bicamada lipídica, o receptor vai ter de funcionar como
um verdadeiro “garoto de recados”, mas sem sair da membrana onde tem de
estar obrigatoriamente exposto

Quando o receptor recebe a molécula sinalizadora, ele

invariavelmente muda de conformação.
A mudança conformacional passa a informação adiante
porque muda o comportamento do receptor
 Sinalização por ligantes hidrofílicos
Existem três tipos de receptor de sinalização na membrana
plasmática:

a) os receptores do tipo canal;

b) os associados à proteína G

c) os receptores enzimáticos

Em comum eles possuem o fato de serem proteínas transmembrana e de não

entrarem na célula.
 a) Receptores do tipo canal;
São os canais controlados por ligante. Esses receptores podem ser os próprios
canais ou estarem associados a um canal iônico, de modo que a mudança
conformacional induzida pelo ligante ativa o canal associado, que se abre.

Os canais iônicos ativados por

ligante possuem sítios receptores
para o ligante que mudam sua
conformação, abrindo o canal iônico.
 a) Receptores do tipo
canal
O receptor de acetilcolina (ACh) da membrana
plasmática é composto de cinco subunidades —

duas subunidades α, uma subunidade β , uma

subunidade γ e uma subunidade δ .

Quando a ACh liga-se a ambas as subunidades α,

o canal abre-se, e o sódio pode seguir ao longo de
seu gradiente de concentração para dentro da
célula.
a) Receptores do tipo canal

https://www.youtube.com/watch?v=Du-BwT0Ul2M
 b) Receptores associados à proteína G
São proteínas transmembrana multipasso

A mudança conformacional ao receberem o ligante os faz ativar uma segunda

proteína, que também muda de conformação, passando o sinal adiante.

Esses receptores são bastante variados, mas a segunda proteína que é ativada

não varia muito: chamada proteína G porque pertence a uma família de

proteínas que ligam GTP, ficando ativadas, e depois hidrolisam o GTP a GDP +
P, voltando ao estado inativado.
b) Receptores associados à proteína G
Muitas moléculas são ativadas ou inativadas (comutadores) por
fosforilação, ligação à GTP

Modificado: ALBERTS, 2010

 b) Receptores associados à proteína G

Consistem em uma única cadeia polipeptídica que atravessa sete vezes a

bicamada lipídica (fosfolipídeos).
Além de sua orientação característica na membrana plasmática, todos usam
as proteínas G para transmitir o sinal para o interior da célula.
b) Receptores
associados à proteína G

Ativação do
complexo GPCR

ALBERTS, 2010
 b) Receptores associados à proteína G
Existem vários tipos de proteína G ligadas à receptores extracelulares

Proteínas Gs, Gi, G0, Gq

e G12/13

Por exemplo:
• A Adrenalina pode se ligar as receptores α1-adrenérgicos (ligados à proteína
Gq) ou à receptores β-adrenérgicos musculares (ligados à proteína Gs)

• O Glucagon também se liga à receptores do tipo β-adrenérgicos no fígado.

b) Receptores associados à proteína G
b) Receptores associados à proteína G
 b) Receptores associados à proteína G

Ativação de uma proteína G mediada por receptor e a sua interação resultante

com efetores.

A. No estado de repouso, as subunidades e de uma proteína G estão associadas

entre si, e o GDP está ligado à subunidade;

B. A ligação de um ligante extracelular (agonista) ao receptor acoplado à proteína G

determina a troca de GDP por GTP na subunidade alfa;

C. A subunidade alfa dissocia-se das subunidades beta e gama, e se difunde para

interagir com proteínas efetoras.

A subunidade alfa possui atividade intrínseca de GTPase, que resulta em hidrólise do

GTP a GDP. Isso leva à reassociação da subunidade alfa com ass subunidades beta e
gama , dando início a um novo ciclo.
 b) Receptores associados
à proteína G

Ativação da Adenil-Ciclase (AC) e

da Fosfolipase C (PLC) através de
Receptores Aclopados à Proteínas

G (GPCR)

As proteínas G têm a propriedade de

interagir com vários tipos diferentes de
moléculas efetoras.
 b) Receptores associados à proteína G
p.e. adrenalina
2ºs
Mensageiros

Uma vez ativada, a PKC fosforila proteínas-alvo

que variam dependendo do tipo celular
b) Receptores associados à proteína G

FONTE: Bioquímica Ilustrada 4 ed.

 b) Receptores associados
à proteína G

• Ativação de PKA, proteína cinase

dependente de AMPc através de
receptores ligados à proteína Gs.

• Podemos utilizar como exemplo as

moléculas-sinal Adrenalina ou Glucagon
em receptores β-adrenérgicos.
b) Receptores associados à proteína G
Proteína – cinase dependente de AMP
cíclico (PKA)
b) Receptores associados à proteína G
b) Receptores associados à proteína G

Cell Signalling Biology - Michael J. Berridge - www.cellsignallingbiology.org - 2009

 b) Receptores associados à proteína G

O Receptores ligados à Proteína Gs, que ativam Proteínas Cinases A (PKA)

dependentes de AMPc, também podem ser utilizados como exemplo de
amplificação de sinal:
Ligante

X 100

X 100
b) Receptores
associados à
proteína G
 b) Receptores associados à proteína G

A dessensibilização dos receptores associados à proteína G depende da

fosforilação do receptor

Quando as células-alvo são expostas, por um longo período, a altas

concentrações de um ligante estimulador, elas se tornam dessensibilizadas,

ou adaptadas, de várias maneiras diferentes

 b) Receptores associados à proteína G

No caso dos GPCRs existem 3 formas gerais de

dessensibilização:

(1)Na inativação, eles se alteram de forma a não mais interagir com

as proteínas G;

(2)No sequestro, eles são temporariamente removidos para o interior

da célula (internalizados) de forma a não terem mais acesso ao seu
ligante;

(3) Na retrorregulação, eles são destruídos nos lisossomos após a

internalização.
https://www.youtube.com/watch?v=vO7BmPeJNDQ
 c) Receptores enzimáticos:

Receptor para vários hormônios, citocinas e fatores de

crescimento

Mecanismo da fosforilação protéica e da cascata das quinases

A interação com o ligante induz a dimerização das cadeias do receptor

aproximando os domínios de cinase de dois receptores

Se tornam ativados e fosforilam reciprocamente

múltiplas tirosinas, um processo conhecido como
transautofosforilação
 c) Receptores enzimáticos:
Existem cinco categorias principais de receptores transmembrana com domínios
citosólicos enzimáticos.

O maior grupo é constituído pelos receptores com

tirosinocinases (TKR).
 c) Receptores enzimáticos:

Após ativação induzida pelo ligante, esses receptores sofrem dimerização e

transfosforilam resíduos de tirosina no receptor e, com freqüência, em proteínas
citosólicas alvo.

O receptor de insulina
e a proteína BCR-Abl
fornecem exemplos de
receptores com
tirosinocinases.
Os resíduos de tirosina fosforilados servem então como sítios de
ancoragem de alta afinidade para outras proteínas intracelulares, que
constituem o próximo passo na cascata de transdução de sinal
Diferentes proteínas sinalizadoras intracelulares podem se
ligar às fosfotirosinas dos RTKs ativados

As proteínas de sinalização intracelular que se ligam às

fosfotirosinas dos RTKs ativados e das proteínas de
ancoragem têm estruturas e funções variadas
Receptores tirosina quinase e proteínas Ras

Grb2 (Growth factor receptor-

bound protein 2)

Proteína Ras: proteína ligadora de GTP (GTPase) e

semelhante à subunidade  da proteína G.
 Proteínas Ras: desencadeiam uma cascata de reações

MAP: Mitogen Activated Protein

Ras: descoberta em células

cancerosas

Mutações nos genes Ras:

responsável por cerca de 30% dos
cânceres humanos
 c) Receptores enzimáticos:

Alguns receptores podem atuar como tirosinofosfatases.

Esses receptores desfosforilam resíduos de tirosina em outros receptores

transmembrana ou em proteínas citosólicas. Muitas células do sistema imune
possuem receptores com tirosinofosfatases.
 c) Receptores enzimáticos:

Os receptores com serina/treoninocinases fosforilam resíduos de serina e de

treonina em determinadas proteínas-alvo citosólicas.
Os membros da superfamília de receptores do TGF-β (fator de transformação do
crescimento - β) pertencem a essa categoria.
 https://www.youtube.com/watch?v=HU2sXd5H48Q
Resumindo...
https://www.youtube.com/watch?v=nyvu2euX8tM
Obrigada!