BASES MOLECULARES

DEL CÁNCER
“El cáncer es una enfermedad provocada por un grupo de células que
han sufrido mutación y que se multiplican sin control y de manera
autónoma, invadiendo localmente y a distancia otros tejidos en
general, tiende a llevar a la muerte a la perna afectada, si no se trata
adecuadamente. Se conocen más de 200 tipos diferentes de cáncer,
los más comunes son los de piel, pulmón, mama y colorrectal.”
Unidad Didáctica de Patología 2014

La literatura médica sobre la base molecular del cáncer continúa

proliferando a un ritmo tan rápido que es fácil perderse en la selva
creciente de la información.[1] Por tal motivo la Unidad Didáctica de
Patología de la facultad de Ciencias Medicas de la Universidad de San
Carlos de Guatemala ha tomado como iniciativa la realización de
blogs informativos sobre las bases moleculares del cáncer, para que
todo publico tenga a su alcance información sobre la enfermedad que
ataca a muchas personas a nuestros alrededores.

Generalidades
El cáncer es un conjunto de enfermedades relacionadas que pueden
describirse generalmente como un crecimiento o propagación
descontrolada de células anormales en el cuerpo.[2]
El cuerpo está compuesto por millones de células vivas. Las células
normales crecen, se dividen y mueren de manera ordenada. El cáncer
se origina cuando las células en alguna parte del cuerpo comienzan a
crecer de manera descontrolada. Existen varios tipos de cáncer pero
todos comienzan debido al crecimiento sin control de células
anormales. Este crecimiento de células cancerosas es distinto al de
las células normales. Estas células cancerosas en lugar de morir
continúan creciendo y se dividen en más células anormales. Estas
células también pueden invadir o propagarse a otros tejidos.[3]

Las células se transforma en células cancerosas debido a una

alteración en el ADN, este daño por lo general no puede ser reparado,
en lugar de esto la célula persiste y produce más célula.

Las personas pueden heredar un ADN alterado de sus padres, por lo

general las alteraciones del ADN son causadas por errores que
ocurren durante la reproducción de una célula normal o por algún otro
factor en el ambiente.

En la mayoría de los casos las celular cancerosas forman un tumor.

Estas células se pueden trasladar a otras partes del organismo donde
crecen y forman nuevos tumores, este proceso es llamado metástasis.

No todos los tumores son cancerosos. A los tumores que no son

cancerosos se les llama tumores benignos, estos pueden causar
problemas ya que pueden crecer mucho y repercutir en la presión de
los tejidos y órganos sanos. Estos tumores tienen la salvedad que no
pueden propagarse a otros tejidos. [4]
Causas
La mayoría de canceres no tienen causas conocidas de origen
químico, ambiental, genético, radiaciones ionizantes, inmunológico o
viral y también surgen espontáneamente por causas que son por lo
tanto inexplicables. Las causas del cáncer son muy complejas e
implican tanto a células como a factores en el medio ambiente. Se
pueden mencionar:

 Sustancias químicas y de otro tipo: exposición a sustancias

químicas, metales o pesticidas provocan un aumento en la
posibilidad de desarrollar cáncer. Las sustancias que pueden
producir cáncer se conocen como cancerígenos como asbesto,
níquel, cadmio, uranio, radón, cloruro de vinilo, bencidino y
benceno. Pueden actuar en conjunto con otros carcinógenos
 como el humo del cigarrillo, para incrementar el riesgo de
cáncer. La inhalación de fibras de asbesto aumenta el riesgo de
enfermedades pulmonares.

 Radiación ionizante: ciertos tipos de radiación como

radiografías, rayos ultravioletas y rayos de sustancias
radioactivas pueden producir daño al ADN de las células.

 Herencia: ciertos tipos de cáncer predisponen a pacientes a

desarrollar cáncer sin embargo el medio ambiente desempeña
una función en el desarrollo del cáncer. Se calcula que menos del
20% de los cánceres son de causa hereditaria. Algunas formas
de cáncer son más frecuentes en algunas familias: el cáncer de
mama es un ejemplo de ello. El cáncer de colon es más
frecuente en las familias con tendencia a presentar pólipos de
colon. Una forma de retinoblastoma sólo aparece cuando está
ausente un gen específico. Estos genes, denominados genes
supresores tumorales o antioncogenes, previenen en condiciones
normales la replicación celular. Su ausencia elimina el control
normal de la multiplicación celular. En algunos trastornos
hereditarios, los cromosomas tienen una fragilidad intrínseca;
estos procesos conllevan un riesgo elevado de cáncer.

 Factores Virales: Los virus son la causa de muchos cánceres

en animales. En el ser humano, el virus de Epstein-Barr se asocia
con el linfoma de Burkitt y los linfoepiteliomas, el virus de la
hepatitis con el hepatocarcinoma, y el virus herpes tipo II o virus
del herpes genital con el carcinoma de cérvix. Todos estos virus
asociados a tumores humanos son del tipo ADN. El virus HTLV,
sin embargo, es del tipo ARN, o retrovirus, como la mayor parte
de los virus asociados a tumores en animales. Produce una
leucemia humana. En presencia de una enzima denominada
transcriptasa inversa, induce a la célula infectada a producir
copias en ADN de los genes del virus, que de esta manera se
incorporan al genoma celular. Estos virus del tipo ARN contienen
un gen denominado oncogen viral capaz de transformar las
células normales en células malignas. Distintas investigaciones
han demostrado que los oncogenes virales tienen una
contrapartida en las células humanas normales: es el proto-
oncogen, u oncogen celular. Los productos de los oncogenes (las
proteínas que producen) son factores de crecimiento (o proteínas
necesarias para la acción de tales factores de crecimiento), que
estimulan el crecimiento de las células tumorales.

 Factores Inmunes: Se cree que el sistema inmunológico es

capaz de reconocer algunas formas de células malignas y
producir células capaces de destruirlas. Algunas enfermedades o
procesos que conducen a una situación de déficit del sistema
inmunológico son la causa del desarrollo de algunos cánceres.
 Esto sucede en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), enfermedades deficitarias del sistema inmunológico
congénitas, o la administración de fármacos inmunodepresores.

 Factores Ambientales: Se calcula que éstos son la causa del

80% de los cánceres. La relación causa efecto más demostrada
es el humo de tabaco, inhalado de forma activa o pasiva; es
responsable de cerca del 30% de las muertes por cáncer. Los
factores alimentarios pueden ser responsables de un 40%, pero
la relación causal no está tan establecida, y no se conocen con
exactitud los constituyentes de la dieta que son responsables. La
obesidad es un factor de riesgo para algunos cánceres como el
cáncer de mama, colon, útero y próstata. El alto contenido en
grasas y el pobre contenido en fibra de la dieta se asocian con
una alta incidencia de cáncer de colon. Al igual que ocurre con el
alcohol, las grasas y la obesidad parecen actuar como
promotores.[5] [6]

Tipo de cáncer Agente carcinógeno

Cáncer de piel Radiación ultravioleta

Cáncer de pulmón, de riñón, Cromo, niquel, cobalto, asbesto, plomo,

mesotelioma, de hígado, de piel arsénico

Hidrocarburos aromáticos policíclicos

Cáncer de pulmón y testículo (humo de tabaco, hollín, alquitrán,
petróleo)

Cáncer de hígado, estomago Nitrosaminas

Cáncer de cuello uterino Virus del papiloma humano

Cáncer de hígado Virus de la hepatitis B

Cáncer de estomago Helicobacter pylori (bacteria)[7]

Biología Celular del Cáncer

Alteraciones esenciales para la
transformación maligna
La transformación maligna es la manifestación que afecta a
organismos y sistemas multicelulares, determinando la alteración de
funciones reguladoras, que pueden llevar bien a una modificación de
los mecanismos de diferenciación, o a una multiplicación no
controlada de ciertas células, no sólo en sus órganos de origen, sino
también en otros órganos que pueden ser metastatizados o sea
invadidos por las células malignas.[8]

Se han descubierto cientos de genes asociados al cáncer, tal como el

p53, que están mutados en muchos canceres diferentes; otros como
el ABL1, en pocos.

Se mencionan siete cambios fundamentales de la fisiología celular

que juntos determinan el fenotipo maligno. Son los siguientes: [1]

1. Autosuficiencia de las señales de crecimiento: los tumores

tienen la capacidad de proliferar sin estímulos externos.

2. Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento:

los tumores no responde a moléculas que inhiben la proliferación
de las células.

3. Evasión de la apoptosis: los tumores pueden presentar

resistencia a la muerte celular programada como consecuencia
de la inactivación de p53 o de la actividad de genes
antiapoptosicos.

4. Potencial replicativo ilimitado: las células tumorales

presentan una capacidad de proliferación no restringida,
impidiendo la senescencia celular y la catástrofe mitótica.

5. Angiogenia Mantenida: las células tumorales necesitan la

formación de un aporte vascular que lleve nutrientes y oxigeno y
elimine productos de desecho.

6. Capacidad para invadir y metastatizar: la mayoría de

muertes por cáncer es debido a la metástasis tumoral.

7. Defectos de la reparación del ADN: los tumores no logran

reparar el daño en el ADN causado por carcinógenos o sufrido
durante la proliferación celular no regulada.

Mecanismos
Protooncogenes
[9] [10]

Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que

regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se
expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para
su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser
confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen
con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su
función es esencial para la regulación del ciclo celular.

Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los

protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular,
convirtiéndolos en oncogenes

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por

diferentes mecanismos:

 Mutaciones puntuales: Las mutaciones en la secuencia del

gen pueden causar ya sea un cambio en la actividad o una
alteración en la función del gen producto de proteína por
ejemplo, genes ras. Se puede dar una sustitución de un par de
bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G: C
por A: T.

 Translocación: Se da cuando una parte de un cromosoma se

liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable
en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción
del DNA. Puede poner el gen en un entorno regulador diferente,
por ejemplo myc. La primera translocación cromosómica que se
asocia constantemente con la malignidad en los seres humanos
se denomina cromosoma Filadelfia. Esto ocurre en muchos casos
de leucemia mieloide crónica y los resultados de una
translocación del cromosoma 9 en el cromosoma 22. Otras
traslocaciones cromosómicas observadas con frecuencia se
producen cerca de los sitios de c-myc y c-mos.
Estos son 8:14 en 90% de linfoma de Burkitt y 8:21 en la
leucemia mieloide aguda, respectivamente.
La translocación de los cromosomas 9 y 22, produciendo el
cromosoma Filadelfia visto en la mayoría de los casos de leucemia
mielógena crónica
 Amplificación: Las células eucariotas están formadas por un
genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En
determinadas circunstancias una de las copias puede
multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión,
dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los
mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.
La amplificación génica se acompaña por dos cambios
citogenéticos: cromosomas doble minutos y regiones de tinción
homogénea (HSRs). Cambios de este tipo se observan con
frecuencia en los tumores in vivo, pero son más frecuentes en las
células cultivadas. N-myc y c-myc son los oncogenes que se han
encontrado con mayor frecuencia a amplificar. Otros genes que
se han encontrado para ser amplificado en algunas células
 tumorales incluyen c-Ki-ras-c, c-myb, c-abl y c-erb B. La
amplificación oncogénica puede estar asociada con la progresión
tumoral como se ve con N-myc en neuroblastomas y con c-
myc en carcinomas pulmonares de células pequeñas. En el caso
de c-Myc el producto del gen puede antagonizar la diferenciación
celular. La amplificación de genes se acompaña de aumento
aproximadamente proporcional en el número de transcripciones.
En la línea celular de leucemia promielocítica humana, HL60, la
amplificación de c-myc puede disminuir la tendencia de células
de leucemia promielocítica para diferenciar en cultivo. En las
células HL60, agentes diferenciadores tales como 1,25-
dihidroxivitamina D3 pueden causar baja regulación de la c-myc
y esto está acompañado por la diferenciación.
La amplificación oncogénica puede ser acompañada por el
reordenamiento de genes, pero la mayoría de oncogenes
amplificados son aparentemente normales sobre la base de
mapeo con endonucleasas de restricción. La amplificación génica
se deriva de un segmento de ADN que se replica más de una
vez durante un único ciclo celular. Hay pruebas de que se
prefieren algunas posiciones cromosómicas para la amplificación
de genes celulares y reordenamientos cromosómicos pueden
facilitar la amplificación de genes mediante la colocación de un
gen en un sitio más favorable.

 Mutagénesis por inserción: Producida por la inserción del

ADN del virus en el genoma del huésped. Puede operar si
elementos reguladores de un virus se insertan próximos a un
protooncogen. Este tipo de mecanismo puede ocurrir con el virus
de la leucosis aviar, que no tiene un oncogén identificado. Hay
evidencia de que la integración proviral en los linfomas puede
ocurrir en la región de c-myc. Los retrovirus aviarios poseen
secuencias bien definidas responsables del control de la
transcripción génica viral.
Esta secuencia de repetición terminal larga (LTR) se encuentra
tanto aguas arriba y aguas abajo de los genes estructurales
virales en el provirus integrado. La LTR contiene señales
reguladoras potencial de transcripción incluyendo una caja TATA,
una señal de terminación de poliadenilación y la señal de
iniciación (sitio cap) Hay evidencia de que la dirección hacia LTR
no es capaz de actuar como un promotor de la transcripción
eficiente cuando un LTR transcripcionalmente inverso activo está
presente. Esta interferencia transcripcional puede explicar la
observación de que sólo provirus eliminados se han observado
adyacente a c-myc en los linfomas de pollos inducidos por el
virus de la leucosis.

Oncogenes
[11]
Los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las
células cancerosas se llaman oncogenes. Estos se crean mediante
mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad
para promover el crecimiento celular en ausencia de señales
promotoras del crecimiento normal

Propiedades Funcionales de oncogenes

Históricamente, los eventos de transformación en el cáncer se han
definido como eventos de iniciación (que contribuye a las primeras
etapas de transición o la progresión neoplásica). Los Oncogenes
codifican proteínas que participan en el control de la proliferación de
células, la apoptosis, o ambos. Ellos pueden ser activados por
alteraciones estructurales que resultan de la mutación o fusión de
genes, por yuxtaposición a elementos potenciadores, o por
amplificación.
Las translocaciones y mutaciones pueden ocurrir como eventos
iniciales o durante la progresión tumoral, mientras que la
amplificación por lo general ocurre durante la progresión.
Los productos de los oncogenes pueden clasificarse en seis grandes
grupos: los factores de transcripción, remodeladores de la cromatina,
factores de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento,
transductores de señales, y reguladores de la apoptosis

Factores de Transcripción
Los factores de transcripción son a menudo miembros de familias
multigénicas que comparten dominios estructurales comunes. Para
actuar, muchos factores de transcripción requieren la interacción con
otras proteínas. En algunos tumores, por ejemplo, la proteína de
transcripción fosfodimeriza con el factor de transcripción Jun al formar
el factor de transcripción AP1, y este complejo aumenta la expresión
de varios genes.

Translocaciones cromosómicas
A menudo se activan genes del factor de transcripción por ejemplo en
cáncer linfoide y, a veces lo hace en tumores sólidos (por ejemplo, de
próstata.) En ciertos sarcomas, las translocaciones cromosómicas que
resultan en proteínas fusionadas se producen consistentemente; en el
sarcoma de Ewing, por ejemplo, el gen de EWS se fusiona con uno de
una serie de genes asociados, lo que resulta en la transcripción
aberrante de la actividad de las proteínas fusionadas. La proteína
EWS es una molécula de unión al ARN con un dominio que, cuando se
fusiona a un dominio de unión a ADN , puede estimular
considerablemente la transcripción de genes. Los carcinomas de
próstata llevan a la translocación del Gen TMPR552 que activan a
ERG1 o ETV1. Estos genes son miembros de la familia de reguladores
de la transcripción, que pueden activar o reprimir genes implicados
en la proliferación celular, diferenciación y apoptosis. La fusión de
TMPR552, que tiene el promotor sensible a los andrógenos, con un
gen relacionado con ETS, crea una proteína de fusión que aumenta la
proliferación y inhibe la apoptosis de células en la glándula de la
próstata, facilitando de este modo su transformación en células
cancerígenas.

Remodeladores de cromatina
Las modificaciones en el grado de compactación de la cromatina
juegan un papel crítico en el control de la expresión del gen, la
replicación y la reparación del cromosoma. Existen dos tipos de
enzimas que remodelan la cromatina:

 Enzima dependiente de ATP: Que se mueven a las posiciones de

los nucleosomas, las subunidades de repetición de las histonas
en la cromatina alrededor del cual ADN helicasa.

 Enzimas que modifican la N-terminal de las colas de las

histonas.

Factores de crecimiento
La activación constitutiva de un gen del factor de crecimiento puede
contribuir a la transformación maligna. El factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PGDF) consiste en cadenas α y β y se libera
de las plaquetas durante la coagulación. Se puede inducir la
proliferación de diferentes tipos de células y estimular los fibroblastos
para participar en la cicatrización de heridas. El oncogén sis del Virus
del Sarcoma de simio es estructuralmente similar al gen para la
cadena β de PDGF. La sobreexpresión de PDGF induce la
transformación in vitro de los fibroblastos que contienen receptores
de PDGF; lo que hace le permite no influir en los fibroblastos que
carecen de estos receptores.

Reguladores de la apoptosis
El gen BCL2, que está implicado en la iniciación de casi todos los
linfomas foliculares y algunos linfomas difusos de células B codifica
una proteína citoplasmática que se localiza en las mitocondrias y
aumenta la supervivencia celular mediante la inhibición de la
apoptosis. La BCL2 también es importante en el cáncer de pulmón y
leucemia. La familia BCL2 miembros BCL-XL y BCL2 inhiben la
apoptosis y son regulados hasta en muchos tipos de cáncer.

ACTIVACIÓN DE ONCOGENES
La activación de oncogenes por reordenamientos cromosómicos,
mutaciones, y la amplificación del gen confiere una ventaja de
crecimiento o aumento de la supervivencia de células portadoras de
tales alteraciones. Los tres mecanismos causan ya sea una alteración
en la estructura del oncogén o un aumento en la desregulación de su
expresión.

 Reordenamientos cromosómico
La inversion y la translocacion cromosómica son anomalías
 citogenéticas frecuentes en las células cancerosas. En cánceres
hematopoyéticos y tumores sólidos, las translocaciones e
inversiones aumentan o desregular la transcripción del oncogén.

 Mutaciones
Cuando un oncogén se activa por mutación, la estructura de la
proteína codificada se cambia de manera que aumenta su
actividad transformadora. Los oncogenes RAS (KRAS, HRAS, y
ANR), que codifican proteínas con nucleótido de guanosina
tienen actividad de unión y la guanosina intrínseca tiene
actividad trifosfatasa. La mutación de oncogenes en la familia
RAS se ha asociado con la exposición al medio ambiente
expuesto a carcinógenos. Las mutaciones de KRAS son común en
los carcinomas de pulmón, colon, y páncreas, mientras que las
mutaciones se producen de NRAS principalmente en la leucemia
mieloide aguda y el síndrome mielodisplásico.

 Amplificación de genes
Un ejemplo de amplificación del gen, que generalmente se
produce durante la progresión tumoral, es la amplificación del
gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) en la leucemia
linfoblástica aguda resistente a metotrexato. La amplificación de
DHFR se acompaña por alteraciones citogenéticas que reflejan la
amplificación de oncogenes.
ONCOGEN FUNCIÓN CÁNCER

Abl Actividad tirosinquinasa Leucemia mielógena crónica

abl/bcr Nueva proteína causada Leucemias mielógena crónica y

 por fusión linfocítica aguda

La fusión afecta el
Af4/hrx producto del factor de Leucemias agudas
transcripción hrx

Codifica una proteína-

akt-2 Cáncer de los ovarios
serina/treonina quinasa

Codifica un receptor
Alk Linfomas
tirosina quinasa

Proteína nueva creada

ALK/NPM Linfomas de células grandes
por fusión

Codifica un factor de
aml1 Leucemia mieloide aguda
transcripción

Proteína nueva creada

aml1/mtg8 Leucemias agudas
por fusión

Codifica un receptor
Axl Cánceres hematopoéticos
tirosina quinasa

Bloquea
bcl-2, 3, 6 la apoptosis(muerte Leucemias y linfomas de células B
celular programada)

Proteína nueva creada Leucemias mielógena crónica y

bcr/abl
por fusión linfocítica aguda

Leucemia; carcinomas del colon,

Proliferación celular y
c-myc estómago, seno, pulmón, y cérvix;
síntesis de ADN
neuroblastomas y glioblastomas

Factor de intercambio de
Dbl Linfoma difuso de célula B
nucleótidos de guanina

Proteína nueva creada

dek/can Leucemia mieloide aguda
por fusión

Proteína nueva creada

E2A/pbx1 Leucemia aguda antes de célula B
por fusión

Egfr Tirosina quinasa Carcinoma de célula escamosa

enl/hrx Proteína nueva creada Leucemias agudas

 por fusión

Proteína nueva creada

erg/c16 Leucemia mieloide
por fusión

Glioblastomas y carcinomas de células

erbB Tirosina quinasa
escamosas

erbB-2
Carcinomas del seno, ovario, y glándula
(originalme Tirosina quinasa
salivaria
nte neu)

Factor de transcripción
ets-1 Linfoma
para ciertospromotores

Proteína nueva causada

ews/fli-1 Sarcoma de Ewing
por fusión

Fms Tirosina quinasa Sarcoma

Fos Osteosarcoma 2

Fps Tirosina quinasa Sarcoma

Proteína G asociada con

Gip Ovary and adrenal carcinomas
la membrana

Gli Transcription factor Glioblastomas

Membrane associated G
Gsp Carcinoma de las tiroides
protein

Proteína nueva creada

HER2/neu Carcinomas del seno y el cérvix
por fusión

Sobreexpresión de
hox11 Leucemia aguda de célula T
proteína de unión al ADN

Proteína nueva causada

hrx/enl Leucemias agudas
por fusión

Proteína nueva creada

hrx/af4 Leucemias agudas
por fusión

Codifica factor de
Carcinomas del seno y células
Hst crecimiento de
escamosas
fibroblasto
 Sobreexpresión de
IL-3 Leucemia aguda pre célula B
proteína

Codifica un factor de
Carcinomas del seno y células
int-2 crecimiento de
escamosas
fibroblasto

Factor de transcripción
Jun Sarcoma
para API

Kit Tirosina quinasa Sarcoma

KS3 Factor de crecimiento Sarcoma Kaposi

Codifica receptores de
K-sam Carcinomas del estómago
factor de crecimiento

Factor de intercambio de
Lbc Leucemidas mieloides
nucleótidos de guanina

Relocalización de la
tirosina quinasa
Lck Linfoma de célula T
al gendel receptor de
célula T

Relocalización de factor
de transcripción cerca
lmo-1, 2 Linfoma de células T
del gen del receptor de
célula T

Proliferación celular y
L-myc Carcinomas del pulmón
síntesis del ADN

Sobreexpresión de la
lyl-1 Leucemia aguda de células T
proteína de unión al ADN

Relocalización de factor
lyt-10 de transcripción cerca Linfoma de célula B
del gen IgH

lt-10/C Proteína nueva creada

Linfoma de célula B
alpha1 por fusión

Receptor de
Mas Carcinoma mamario
angiotensina

mdm-2 Codifica un inhibidor Sarcomas

 de p53

Reparo de discordancia Cáncer colorectal hereditario no

MLH1
en el ADN poliposis

Proteína nueva creada

Mll Leucemia mieloide aguda
por fusión

Codifica p16,
un regulador negativo
MLM Melanomas
del crecimiento que
detiene el ciclo celular

Mos Serina/treonina quinasa Cáncer del pulmón

Reparo de discordancia Cáncer colorectal hereditario no

MSH2
en el ADN poliposis

Proteína nueva creada

mtg8/aml1 Leucemias agudas
por fusión

Codifica un factor de
Myb transcripción con un Leucemias y carcinomas del colon
dominio de unión al ADN

MYH11/CBF Proteína nueva causada

Leucemia mieloide aguda
B por fusión

neu
Glioblastomas, y carcinomas de células
(ahora erb- Tirosina quinasa
escamosas
2)

Proliferación celular y Neuroblastomas, retinoblastomas, y

N-myc
síntesis del ADN carcinomas del pulmón

Proteína nueva creada

NPM/ALK Linfomas de células grandes
por fusión

Proteína nueva creada

nrg/rel Linfoma de célula B
por fusión

Factor de intercambio de
Ost Osteosarcomas
nucleótido de guanina

Relocalización de factor
pax-5 de transcripción al gen Linfoma linfoplasmacitoide de célula B
IgH
 Proteína nueva creada
pbx1/E2A Leucemia aguda pre célula B
por fusión

pim-1 Serina/treonina quinasa Linfoma de célula T

Proteína nueva creada

PML/RAR Leucemia aguda premielocítica
por fusión

Reparo de discordancia Cáncer colorectal hereditario no

PMS1, 2
del ADN poliposis

Codifica ciclina D1 que

Carcinomas del seno y células
PRAD-1 es importanet en G1 del
escamosas
ciclo celular

raf Serina/treonina quinasa Varios tipos de cáncer

Proteína nueva creada

RAR/PML Leucemia aguda premielocítica
por fusión

Transducción de señales
rasH Carcinoma de la vejiga urinaria
celulares

Transducción de señales Carcinoma del pulmón, vejiga urinaria, y

rasK
celulares ovarios

Transducción de señales
rasN Carcinoma del seno
celulares

Proteína nueva creada

rel/nrg Linfoma de célula B
por fusión

Rearreglos al ADN que

Carcinomas de tiroide, neoplasia
ret codifica un receptor
múltiple endocrina tipo 2
tirosina quinasa

Sobreexpresión de
rhom-1, 2 Leucemia aguda de célula T
proteína de unión al ADN

ros Tirosina quinasa Sarcoma

ski Factor de transcripción Carcinomas

sis Factor de crecimiento Glioma, fibrosarcoma

Proteína nueva causada

set/can Leucemia mieloide aguda
por fusión
Src Tirosina quinasa Sarcomas

Sobreexpresión de factor
tal-1, 2 Leucemia aguda de célula T
de transcripción

Sobreexpresión de
tan-1 Leucemia aguda de célula T
proteína

Factor de intercambio de
Tiam-1 Linfoma de célula T
nucleótido de guanino

TSC2 Activador de GTPasa Tumores renales y del cerebro

Proteína recombinante
Trk Carcinomas del colon y tiroide
por fusión

Genes supresores
Las células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se
dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o
sea, de la molécula de ADN. Por tanto unas células regulan la
proliferación de otras, para asegurarse de este modo que los órganos
y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal.
En las células normales, existe una mezcla de señales reguladoras del
crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a
través de su ciclo de vida. El más mínimo fallo que tenga lugar en uno
de los sistemas de control puede terminar en consecuencias graves.
[17]

La transformación maligna de una célula acontece por acumulación

de mutaciones en unos genes específicos, llamados genes supresores
de tumores (GST). Estos genes están agrupados en 2 familias. La
primera está integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la
producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento y
receptores, entre otros, que estimulan la proliferación celular. Cuando
éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces de
orquestar la multiplicación anárquica de las célula.[17]

La segunda familia está integrada por los genes supresores, que en el

organismo sano controlan la proliferación celular[17] (fig. 1), pues son
activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del
ciclo celular.[18] Ellos, por tanto son reguladores negativos de
crecimiento, por lo que el fracaso en la inhibición del crecimiento es
una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la
carcinogenia[1], con lo cual las células tienen la capacidad de adquirir
propiedades proliferativas anormales, características de las células
tumorales. Cuando los GST no funcionan adecuadamente la célula
sigue realizando sus ciclos de división celular a pesar del daño
provocado en el ADN y, continuando con la proliferación y, es más,
progresando en la malignidad por acumulación de mutaciones que no
son corregidas.[18]

La activación de oncogenes no constituye la única vía hacia la

malignidad. En la gran mayoría de los cánceres la transformación
maligna es resultado de la combinación de la activación de
oncogenes y la anormal inactivación de GST. Casi todos los tipos de
cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de
uno o más GST.[18]

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter

recesivo, es decir, se necesita la alteración de ambos alelos del gen
en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa
la fisiología de la célula. La alteración puede ser heredada en línea
germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de
algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias
(formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población
general (formas esporádicas). En las formas hereditarias inicialmente
uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante
puede sufrir una mutación y expresarse la alteración. En las formas
esporádicas es necesaria la alteración de los dos alelos en una
misma célula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante
difícil, siendo así estas formas muy raras en la población.[18]

Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17

genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer
humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en
distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en
el núcleo. Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican
para las proteínas p53 y RB.[17]

A continuación se describirá detalladamente como funciones estos

productos de los genes y algunos de los tumores a los que se asocian
las mutaciones asociadas a la insensibilidad de la inhibición del
crecimiento.
 Fig. 1. Genes supresores de tumores.

1. Gen RB: La proteína RB (RB-P), el producto del gen RB ubicado

en ellocus cromosómico 13q14, es una fosfoproteína localizada
en el núcleo de la célula[1]. esta proteína se halla
fisiológicamente activa en variados tipos celulares como: retina,
osteoblastos, fibroblastos y piel,[18] ejerciendo su efecto durante
la primera parte de la fase G1 del ciclo celular,[17] en el intervalo
entre la mitosis (M) y la replicación del ADN (S) (Fig. 2). En este
período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al
factor de la transcripción E2F[17].
La iniciación de la replicación del ADN requiere la actividad de
complejos de ciclina E-CDK2 y la expresión de la ciclina E
depende de factores de transcripción de la familia E2F. Al
principio de G1, RB está en su forma activa hipofosforilada y se
une a los factores de transcripción de la familia E2F
inhibiéndolos, lo que impide la transcripción de ciclina E. RB
hipofosforilada bloquea la transcripción mediada por E2F al
menos de dos formas.
En primer lugar, secuestra E2F impidiendo su interacción con
otros activadores de la transcripción. En segundo lugar, RB
recluta proteínas que remodelan la cromatina, como histona
desacetilasas e histona metiltransferasas, las cuales se unen a
los genes que responden a promotores de E2F como la ciclina E.
Estas enzimas modifi can la cromatina de modo que hacen los
promotores insensibles a los factores de transcripción.[1]
Las señales mitógenas conducen a la expresión de ciclina D y la
activación de complejos de ciclina D-CDK4/6. Estos complejos
fosforilan RB, inactivando la proteína y liberando E2F para
inducir genes diana como el de ciclina E. Después, la expresión
de ciclina E estimula la replicación de ADN y la progresión a
través del ciclo celular. Cuando las células entran en fase S,
están destinadas a dividirse sin estimulación adicional por factor
de crecimiento. Durante la fase M subsiguiente los grupos fosfato
son eliminados de RB mediante fosfatasas celulares,
regenerando la forma hipofosforilada de RB.[1]
Cuando por resultado de alteraciones génicas pRB no es
sintetizada en cantidad y calidad adecuada, E2F se encuentra
permanentemente disponible y se puede perder el control de
proliferación de la célula. [18] La pérdida o mutaciones del gel RB
en la línea germinal predisponen a la aparición de
retinoblastoma y en menor medida de osteosarcomas. [1]
En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta
región y la segunda copia es perdida por deleción somática en el
individuo. En la forma esporádica, ambas copias se pierden por
eventos somáticos individuales (fig. 3).[17]
 Fig. 2. Papel de RB en la regulación del punto de control G 1 -S del ciclo
celular.[1]

Fig.3. El retinoblastoma es causado por la pérdida de ambas copias del gen

RB en la banda del cromosoma 13q14.[17]

2. P53 (Gen TP53):Se localiza en el núcleo celular, el gen p53 se

localiza en el cromosoma 17p13.1 y es la diana más frecuente
para la alteración genética en tumores humanos. [1] Se trata de
un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 17 banda 13, y codifica una proteína nuclear de 53
Kd. [12]
FUNCIÓN: Detención del ciclo celular y apoptosis en respuestas a
daño del ADN.[1]
Funciona como un guardián crítico contra la formación del cáncer
(fig. 4). En efecto, es evidente que p53 actúa como un policía
molecular que impide la propagación de células genéticamente
dañadas. P53 es un factor de transcripción que está en el centro
de una gran red de señales que detectan tensión celular como
daños del ADN, telómeros acortados e hipoxia.[1]
Cuando el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es
capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que
se duplique el DNA e iniciar su reparación. P53 va a inducir la
síntesis de proteínas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs,
bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesión el ciclo
continúa, pero si no se repara se induce la apoptosis de la célula
mediante la expresión de genes como bax.[12]
P53 frustra la transformación neoplásica mediante tres
mecanismos entrelazados: [1]

 Activación de la detención transitoria del ciclo celular

(quiescencia)

 Inducción de una detención permanente del ciclo celular

(senescencia)
 Desencadenamiento de la muerte celular programada
(apoptosis)

La proteína codificada por P53 es una fosfoproteína localizada en

el núcleo. Un dominio cerca del N-Terminal de la proteína p53 es
altamente ácido como dominios similares que se encuentran en
varios factores de transcripción. Cuando este dominio está unido
al dominio de unión en el DNA de la proteína de la levadura
GAL4, la quimera resultante puede activar la transcripción de los
genes que contienen elementos de respuesta a GAL4. Esto
sugiere que p53 puede estar implicado en la regulación de
trascripción. Se ha demostrado que la p53 puede unirse, in vitro,
a dominios del DNA que contiene por lo menos 2 copias del
dominio 5’–PuPuC(A/T)(A/T)GPyPyPy–3′. Esta secuencia sugiere
que p53 puede unirse al DNA como tetrámero. La unión como un
complejo tetramérico explica el hecho de que las proteínas p53
mutadas actúan de manera dominante. Están presentes en
complejos con las proteínas p53 no mutadas y alteran la función
del tetrámero normal. [16]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS:
La mayoría de cánceres humanos[1]. Poco más del 50% de los
tumores humanos contiene mutaciones de este gen. La pérdida
homocigótica de p53 se encuentra virtualmente en todos los
tipos de cáncer, incluyendo carcinomas de pulmón, colon y
mama, las tres causas principales de muerte por cáncer. En la
mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan
ambos alelos p53 y son adquiridas en las células somáticas.[1]
Aproximadamente el 80% de las mutaciones puntuales de p53
presentes en cánceres humanos se localiza en el dominio de
unión al ADN de la proteína.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS:
Síndrome de Li-Fraumeni; múltiples carcinomas y
sarcomas[1]. La herencia de un alelo mutante predispone a los
individuos a desarrollar tumores malignos porque sólo se
necesita un golpe adicional para inactivar el segundo alelo
normal. Estos individuos que sufren el síndrome de Li Fraumeni
tienen un probabilidad 25 veces mayor que la mayoría de
población general de desarrollar un tumor maligno antes de los
50 años de edad.[1]
Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a
consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni,
en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos
sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas
suprarrenocorticales, entre otros. [12]
 Fig 4. A. Papel de p53 en el mantenimiento de la integridad del genoma. B.
P53 media la represión fénica mediante activación de la transcripción de los
ARNmi.[1]

3. Vía de la APC/b-catenina: El gen APC (poliposis adenomatosa

del colon) es un componente de la vía de señal WNT, [1] codifica
una proteína de gran tamaño con numerosos dominios y
diferentes sitios de interacción con otras proteínas. Se encuentra
localizada en el citosol celular y en el locus cromosómico 5q21.
FUNCIÓN: La proteína APC participa en procesos celulares
diversos que incluyen proliferación, diferenciación, apoptosis,
adhesión, migración y segregación cromosómica [19]. Las
señales WNT también se requieren para la autorrenovación de
las células madre hematopoyéticas[1], como consecuencia está
involucrada en numerosas anormalidades del desarrollo
embrionario, del crecimiento y la homeostasis.[20]
WNT señaliza a través de una familia de receptores de superficie
celular llamados frizzled (FRZ), y estimula varias vías, de las
cuales la central implica la b-catenina y APC.[1]
APC y b-catenina son componentes de la vía de señal WNT (fig
5). En las células en reposo (no expuestas a WNT), b-catenina
forma un complejo macromolecular que contiene la proteína
APC. Este complejo conduce a la destrucción de b-catenina y las
concentraciones intracelulares de b-catenina son bajas. Cuando
las células son estimuladas por moléculas WNT, el complejo de
destrucción se desactiva, no se produce la degradación de b-
catenina y las concentraciones citoplasmáticas aumentan. La b-
catenina se transloca al núcleo, donde se une a TCF, un factor de
transcripción que activa los genes implicados en la progresión
del ciclo celular.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Cuando APC
está mutado o ausente, no puede producirse la destrucción de b-
catenina. La b-catenina se transloca al núcleo y coactiva genes
que promueven la entrada en el ciclo celular, y las células se
comportan como si estuvieran bajo estimulación constante por la
vía WNT.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Las
mutaciones de los loci APC (5q21) en la línea germinal se
asocian con la poliposis adenomatosa familiar, en la que todos
los individuos nacidos con un alelo mutante desarrollan miles de
pólipos adenomatosos en el colon durante la adolescencia o la
tercera década de la vida (poliposis adenomatosa familiar). Casi
invariablemente, uno o más de estos pólipos sufre
transformación maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Como
con otros genes supresores tumorales, deben perderse ambas
copias del gen APC para que se origine un tumor.[1]
 Fig. 5. Papel de APC en la regulación de la estabilidad y función de 
-catenina.1

4. INK4/ARF: Se localiza en el núcleo. [1]En el cromosoma se

encuentra en el locus 9p21 del gen CDKN2A, el cual codifica dos
productos proteicos: CDK1 p16/INK 4a y P14/ARF. [1]
FUNCIÓN: Regulación del ciclo celular mediante inhibición de
cinasas dependientes de la ciclina. [1]
Uno de los productos proteicos codificados por este gen es CDK1
p16/INK 4a el cual, bloquea la fosforilación de RB mediada por
ciclina D/CDK2, mantiene en su lugar el punto de control RB. El
segundo producto, P14/ARF, activa la vía p53 al inhibir a MDM2 e
impedir la destrucción de p53. Ambos productos proteicos
funcionan como supresores tumorales y por ello la mutación o el
silenciamiento de este locus impacta en las vías tanto de RB
como de p53.p16, en particular, es crucial para la inducción de la
senescencia (fig. 6). [1]

Fig. 6. Componentes de la familia INK/ARF y sus blancos. [13]

TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS:

Los cánceres asociados a esta molécula debido a mutaciones
somáticas son: [1]

 Cáncer de páncreas

 Cáncer de mama

 Cáncer de esófago

Además, las mutaciones en este locus se han detectado en

tumores de vejiga cabeza y cuello, leucemias linfoblásticas
agudas y colangiocarcinoma. En algunos tumores como el cáncer
cervical, p16/INK4a frecuentemente está silenciado por la
hipermetilación del gen sin la presencia de una mutación. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Melanoma maligno [1],[16]
5. Vía TGF-b
El factor de transformación del crecimiento de las B (TGF-P) es
una citocina inhibidora del crecimiento en la mayoría de celular
epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, que al
unirse a su receptor localizado en la superficie
celular[1] estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita
la fosforilación de RB-P.
FUNCIÓN: Regula los procesos celulares mediante la unión a un
complejo serina-treonina cinasa compuesto de receptores TGF-b
I y II (fig. 7). La dimerización del receptor por la unión del ligando
conduce a la activación de la cinasa y la fosforilación de
receptores SMAD (R-SMAD). Mediante fosforilación, los R-SMAD
pueden entrar en el núcleo, unirse a SMAD-4 y activar la
transcripción de genes, incluyendo los CDKI p21 y p15/INK4b.
Además, la señal de TGF-b conduce a la represión de c-MYC,
CDK2, CDK4 y ciclinas A y E. Estos cambios dan lugar a una
disminución de la fosforilación de RB y a la detención del ciclo
celular.[1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS: En
muchos formas de cáncer, existen mutaciones de los receptores
de TGF-B tipo II o interferir con moléculas SMAD que sirven para
transducir señales antiproliferativas desde el receptor hasta el
núcleo, lo que impide a éste desarrollar sus efectos de limitación
del crecimiento.[1]
Las mutaciones que afectan al receptor tipo II se observan en
cánceres de colon, estómago y endometrio. La inactivación
mutacional de SMAD4 es frecuente en los cánceres pancreáticos.
 Fig. 7. Vía TGF- en el desarrollo de células tumorales[18]

6. PTEN: Se localiza enel citosol, es una fosfatasa asociada a la

membrana, codificada por un gen del cromosoma 10q23. [1]
FUNCIÓN; Transducción de señal PI3 cinasa. [1]
Homólogo a la fosfatasa y la tensina, es una fosfatasa que actúa
como supresor tumoral al servir como freno en la vía promotora
de supervivencia y crecimiento de P13/AKT, la cual normalmente
es estimulada (junto con las vías RAS y JAK/STAT) cuando los
ligandos se unen al receptor de tirosina cinasa e implica una
cascada de fenómenos de fosforilación.
P13K fosforila el lípido insositidocinasa PDK1 y activa para dar
lugar a inosítido-3,4,5-trifosfato que se une a cinasa PDK1 y la
activa.
PDK1 y otros factores a su vez fosforilan y activan la
serina/treonina cinasa AKT que es un nodo fundamental de la vía
con varias funciones importantes.
 Mediante la fosforilación de una serie de sustratos incluyendo
BAD y MDM2 AKT intensifica la supervivencia celular.
Inactivación de TSC1/TSC2 desencadena aún la actividad de otra
cinasa llamada mTOR que estimula la captación de nutrientes
como glucosa y aminoácidos necesarios para el crecimiento y
aumenta la actividad de varios factores que se requieren en la
síntesis de proteínas.
La pérdida adquirida de función de PTEN es una de las vías más
frecuentes por las que se regula positivamente la señal de
PI3K/AKT en varios cánceres, muchos otros componentes de la
vía incluyendo la propia PI3K también pueden estar mutados
incrementando la señal.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS

 Cáncer endometrial

 Cáncer de próstata

TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS

Síndrome de Cowden [1],[16]
Definido como un trastorno autosómico dominante marcado por
crecimientos benignos frecuentes, como tumores de los
apéndices cutáneos y por un aumento de la incidencia de
cánceres epiteliales principalmente de la mama, endometrio y
tiroides. [16]

7. NF1: El producto proteico del gen NF1 es la neurofibromina,

ubicada en la cara interna de la membrana plasmática. Contiene
un dominio activador de GTPasa que regula la transducción de la
señal a través de proteínas RAS. RAS transmite señales
promotoras del crecimiento y oscila entre estados de unión a
GDP (inactivos) y de unión a GTP (activos).
FUNCIÓN: La neurofibromina facilita la conversión de RAS desde
un estado activo a uno inactivo. Con la pérdida de función de
neurofibromina, RAS queda atrapado en un estado de
transmisión de señales activo.[1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Los
individuos que heredan un alelo mutante del gen NF1 desarrollan
neurofibromas benignos numerosos y gliomas del nervio óptico
como resultado de inactivación de la segunda copia del gen. Esta
enfermedad se denomina neurofibromatosis tipo 1, tumor
asociado a mutaciones hereditarias.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Algunos de los
neurofibromas desarrollan más tarde tumores malignos de la
vaina nerviosa periférica (tumores asociados a mutaciones
somáticas).[1]

8. NF2: Las neoplasias asociadas a la neurofibromatosis de tipo 2

se desarrollan como resultado de la inactivación del gen supresor
 de tumores NF2. Este gen se localiza en el brazo largo del
cromosoma 22 (22q12 ), se expande durante 100 kb
aproximadamente y está constituído por 17 exones sujetos a
splicing alternativo.
FUNCIÓN: El gen NF2 codifica para una proteína ubicada en el
citoesqueleto llamada merlina (o schwannamina)12. Muestra una
gran cantidad de homología con la proteína 4.1 del citoesqueleto
de la membrana de los eritrocitos y se relaciona con la familia
ERM (ezrina, radixina y moesina) de las proteínas asociadas al
citoesqueleto de membrana. la deficiencia de merlina conduce a
carcinogenia, las células que carecen de esta proteína no son
capaces de establecer uniones célula célula estables y son
insensibles a las señales de detención del crecimiento normales
generadas por el contacto célula-célula. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: La
neurofibromatosis tipo 2 es un síndrome hereditario con un modo
de herencia autosómico dominante que predispone al desarrollo
de tumores en el sistema nervioso. Se trata de una entidad muy
heterogénea, incluso entre casos familiares hereditarios, y a
diferencia de la neurofibromatosis de tipo 1, es poco frecuente (1
caso cada 25.000-35.000 individuos). Se caracteriza por el
desarrollo de múltiples schwannomas, meningiomas y
epindimomas.[12]

9. BRCA1 y BRCA2: El locus de BRCA1 está localizado en el

cromosoma 17q21 (fig. 8), y BRCA2 se encuentra ubicado en el
brazo 13q. Se localizan en el núcleo celular. Está implicado en la
reparación del ADN.[1]
FUNCIÓN: BRCA1 codifica para una proteína que contiene un
dominio dedo de cinc. Su función normal no ha sido
determinada, pero este dominio le permite interaccionar con el
ADN como un factor de transcripción.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN SOMÁTICA: Las
mutaciones en estos genes se asocian con el 30% de los
cánceres de mama diagnosticados antes de los 30 años.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIÓN HEDERITARIA: Han sido
identificadas una gran cantidad de mutaciones de este gen en la
línea germinal, lo que indica predisposición hereditaria a estos
tipos de cáncer (fig. 9).[18]no se conocen tumores asociados a
mutaciones somaticas, mientras que los carcinomas de la mama
femenina y de ovario; y carcinomas de la mama masculina están
relacionados a mutaciones hereditarias.[1]
 Fig. 8. Localización del gen BRCA1 en el cromosoma 17. 8[18]

Fig. 9. Tumores de portadores de la mutación BRCA1 y BRCA2.8[18]

10. VHL: Se localizan en el cromosoma 3p en el locus 3p26-p25.

[16]
FUNCIÓN: Regulación de transcripción elongación por la
activación de un complejo ligasa ubicuitina. [16]
La proteína VHL es parte de un complejo ubicuitina ligasa. Un
sustrato crítico para esta actividad es HIF1-a (factor de
transcripción 1a inducido por hipoxia). En presencia de oxígeno,
HIF1-a es hidroxilado y se une a la proteína VHL conduciendo a la
ubiquitinación y degeneración proteasómica. [1]
 Esta reacción de hidroxilación requiere oxígeno; en entornos
hipóxicos, la reacción no puede producirse y HIF1a escapa del
reconocimiento de VHL y la consiguiente degradación. Entonces
HIF1a puede translocarse al núcleo y poner en marca muchos
genes como endotelial vascular (VEGF) y PDGF. La ausencia de la
actividad BHL impide la ubicuitinación y degradación de HIF1a y
se asocia con niveles aumentados de factores de crecimiento
angiogénicos. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS
Las mutaciones del gen VHL también se han apreciado en
cánceres de células renales esporádicos.
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Las mutaciones en la línea germinal del gen von Hippel Lindau
(VHL), se asocia con:[1]

 Cánceres de células renales

 Feocromocitomas

 Hemangioblastomas del sistema nervioso central

 Angiomas retinianos

 Quistes renales hereditarios

11. PTCH (Patched): Se localiza en la membrana celular.1 En el

cromosoma se encuentra localizado en el locus 9q22.3. [16]
FUNCIÓN: PTCH1 y PTCH2 son genes supresores tumorales uqe
codifican una proteína de membrana celular (PATCHED) que
funciona como receptor para una familia de proteínas llamadas
Hedgehog. [1]
La vía Hedgehog/PATCHED regula varios genes, incluyendo TGF-B
Y PDGFRA Y PDGFRB.
En los Tumores asociados con mutaciones somáticas se
encuentra el Carcinoma de células basales [16]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS: Las
mutaciones PTCH están presentes en un 20-50% de los casos
esporádicos de carcinoma de células basales. Aproximadamente
la mitad de dichas mutaciones son del tipo causado por la
exposición UV. [1]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES HEREDITARIAS
Las mutaciones de PTCH están relacionadas con el síndrome de
Forlin, una enfermedad hereditaria también conocida como
síndrome del carcinoma de células basales nevoide. [1]

12. E-Cadherina
LOCALIZACIONES SUBCELULARES
Superficie celular. [1]
La localización del cromosoma que la codifica es 16q22.1 [16]
FUNCIÓN
Adhesión celular.[1]
E-Cadherina es un gen supresor particular del área activada
implicado en la génesis y desarrollo del tumor. El calcio
dependiente de las interacciones sumado con las moléculas de
E-Cadherina son fundamentales en la formación y
mantenimiento de las uniones de adherencia en áreas del
contacto epitelial célula-célula. [13]
La disminución de esta molécula permite la transición de una
lesión benigna a una invasiva, metastática y cáncer. [13]
E-cadherina (ECD) es conocido por ser un gen supresor de la
invasión, y de tipo uroquinasa activador del plasminógeno (uPA)
juega un papel central en la infiltración de los cánceres
sólidos. [14]
La E-cadherinas, transmite señales químicas entre las células
controlando el desplazamiento celular, y regulas la expresión de
algunos genes. La E-cadherina, además, se considera una
proteína supresora de tumores evitando que las células crezcan
y se dividan de forma incontrolada para formar un tumor
canceroso. [15]
TUMORES ASOCIADOS CON MUTACIONES SOMÁTICAS
Carcinoma de estómago. [1],[14]
La gran mayoría de las mutaciones localizadas hasta ahora
generan la pérdida de expresión de la E-cadherina o, en su caso,
la expresión de una proteína truncada no funcional. La ausencia
o la baja expresión de esta proteína genera pérdida de adhesión
celular y un incremento de la motilidad, lo que incrementa la
capacidad de infiltración del tumor, al desplazarse por vía
sanguínea e invadir otros tejidos. [15]
 Proceso de invasión y desplazamiento del tumor hacia zonas diferentes a las
de su sitio inicial e incluso metástasis a sitios lejanos al origen por lo que otros
tejidos y órganos se encuentran susceptibles.[15]

Modos de acción de los

oncogenes en tumores
humanos asociados
Factores de crecimiento
Las células normales requieren la estimulación por factores de
crecimiento para sufrir proliferación. La mayor parte de los factores
de crecimiento solubles formados por untipo celular actúan sobre una
célula vecina para estimular la proliferación (acción paracrina).
Muchas células cancerosas, sin embargo, adquieren la capacidad para
sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden,
generando un ciclo autocrino. Por ejemplo, muchos glioblastomas
secretan factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y
expresan el receptor PDGF y muchos sarcomas forman tanto el factor
de crecimiento transformante α (TGF- α) como su receptor. Aunque se
considera que un ciclo autocrino es un elemento importante en la
patogenia de varios tumores. No obstante la producción
incrementada de factor de crecimiento no es suficiente para la
transformación neoplásica. [1]

Receptores de factores de crecimiento

Se han encontrado varios oncogenes que codifican receptores de
factor de crecimiento. Para entender cómo afectan las mutaciones la
función de estos receptores, debe recordarse que una clase
importante de receptores de factor de crecimiento son las proteínas
transmembrana con un dominio externo de unión de ligando y un
dominio citoplasmático para la tirosina cinasa. En las formas normales
de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión
de los factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por
la dimerización del receptor y la fosforilación con tirosina de varios
sustratos que forman parte de la cascada de señales. Las versiones
oncógenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la
activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por tanto,
los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la
célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.[1]

Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse

constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos
diferentes, incluyendo mutaciones, redistribuciones génicas y
sobreexpresión. Como ejemplo, las mutaciones y las redistribuciones
del gen RET se producen en MEN2A, MEN2B y en el carcinoma papilar
del tiroides.[1]

En algunos tumores, el aumento de expresión del receptor deriva de

amplificación génica, pero en muchos casos la base molecular del
incremento de expresión del receptor no se conoce completamente.
Los mejor descritos son dos miembros de la familia del receptor de
factor de crecimiento epidérmico (EGF). La forma normal de ERBB1, el
gen del receptor de EGF se sobreexpresa hasta en un 80% de los
carcinomas de células escamosas de pulmón, en el 50% omás de los
glioblastomasy en el 80-100% de los tumores de cabeza y cuello.
38,39 De forma similar, el gen ERBB2 (también llamado HER-2/NEU),
el segundo miembro de la familia del receptor de EGF, está
amplificado en aproximadamente un 25% de los cánceres de mama y
en los adenocarcinomas humanos que se originan en el ovario, el
pulmón, el estómago y las glándulas salivales. Puesto que la
alteración molecular en ERBB2 es específica de las células
cancerosas, se han desarrollado nuevas sustancias terapéuticas
consistentes en anticuerpos monoclonales específicos para ERBB2 y
en la actualidad están en uso clínicamente, proporcionando otro
ejemplo más de tratamiento frente a una diana. [1]
 Fuente: Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8ª. Edición. España: 2010
Elsevier

Proteínas implicadas en la trasducción de

señal
Existen varios ejemplos de oncoproteínas que imitan la función de las
proteínas normales transductoras de señal en el citoplasma. Muchas
de estas se encuentran en la cara interna de la membrana
plasmática. Las proteínas transductoras son heterogéneas. El ejemplo
mejor conocido es la familia RAS de las proteínas fijadoras de GTP.

La mutación puntual de de los genes de la familia RAS es la anomalía

aislada más frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores
humanos. Las distintas mutaciones de RAS reducen drásticamente la
actividad GTPasa de las proteínas. Las mutaciones generalmente
implican los codones 12, 59 o 61 del HRAS, KRAS, NRAS. En general,
los carcinomas tienen mutaciones en KRAS, el cáncer de vejiga en
HRAS y los tumores hematopoyéticos en NRAS.

Las proteínas RAS desempeñan un papel importante en la

mitogénesis inducida por factores de crecimiento. El bloqueo de la
función RAS mediante la microinyección de anticuerpos específicos
bloquea la respuesta proliferativa ante el EGF, PDGF Y CSF-1.
Recientemente se han encontrado también en el retículo
endoplásmico y en las membranas del Golgi.

En el estado inactivo, las proteínas RAS fijan el GDP, cuando las

células se estimulan por factores de crecimiento u otras interacciones
recepetor-ligando, RAS se activa cambiando GDP por GTP; a su vez
actúa sobre la vía MAP cinasa, reclutando la proteína citosólica RAF-1.
Las MAP cinasas se dirigen a los factores de transcripción
favoreciendo la mitogénesis. El estadio activado de transmisión de
RAS es transitorio.

El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones:

intercambio de GDP por GTP y la hidrólisis de GTP. La actividad
GTPasa intrínseca de las proteínas RAS normales se acelera
drásticamente por las proteínas activadoras de la GTPasa, que se
unen a RAS activa y auentan su actividad GTPasa en más de 1,000
veces. Las GAP funcionan como frenos que impiden la activada
incontrolada de RAS; esta acción parece fallar cuando las mutaciones
afectan al gen RAS. Las proteínas mutadas fijan GAP pero la activad
GTPasa no aumente, por lo que quedan atrapadas en el estado activo.

Además de su papel en la transducción de señales, RAS también

actúa en la regulación del ciclo celular, regulando indirectamente los
niveles de ciclinas y activando la vía MAP cinasa y el factor de
transcripción AP-1.

Para el tratamiento, se ha estudiado el bloqueo de asociación de RAS

con la membrana celular usando inhibidores de la farnesil transferasa,
el bloqueo de componentes subsecuentes de las vías de señalización
de RAS, bloqueo directo de RAS y el bloqeo de las señales desde el
receptor EGF.

Varias tirosincinasas no asociadas a receptor funcionan en las vías de

transducción de señal que regula el crecimiento celular. A excepción
de c-ABL, rara vez se activan en los tuores humanos. ABL tiene
actividad tirosincinasa inhibida por dominios regulados negativos. En
algunas leucemias, esta actividad queda sdesbocada porque el gen c-
ABL está translocado desde su localización normal en el cromosoma 9
al 22 donde se fusiona con BCR, perdiendo una región que controla la
actividad tirocinsinasa. La proteína BCR-ABL tiene actividad
tirosincinasa potente y constitutiva, lo que es crítico para la
capacidad oncogénica del gen. Para el tratamiento, imatinib mesilato
es un fármaco de diseño cuya diana es la tirosincinasa BCR-ABL. [1]

Proteínas reguladoras nucleares

El protoocongen MYC se expresa virtualmente en todas las células
eucariotas y pertenece a los genes de respuesta precoz inmediata,
que son induidos rápidamente cuando las células quiescentes reciben
una señal para dividirse. Después de un incremento transitorio del
ARN mensajero MYC la expresión vuelve a su nivel basal.

MYC está implicado en la carcinogenia mediante genes activadores

que están implicados en la proliferación. La gama de actividades
modulares por MYC es muy amplia e incluye:

 Acetilación de istonas

 Reducción de la adhesión celular

 Aumento de la motilidad celular

 Aumento de la actividad de la telomerasa

 Aumento de la síntesis de las proteínas

 Disminución de la actividad proteinasa

Y otros cambios del metabolismo celular que permiten una elevada

velocidad de la división de la célula.

MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación

del ADN y tiene un papel en la selección de los orígenes de la
replicación. La sobreexpresión de MYC PUEDE DIRIGIR LA ACTIVACION
DE MAS ORIGENES DE LOS NECESARIOS PARA LA DIVISION CELULAR
NORMAL, o puede puentear puntos de control implicados en la
replicación conduciendo a daño genómico y acumulación de
mutaciones. MYC es uno de un conjunto de factores de transcripción
que pueden actuar concertadamente para reprogramar las células
somáticas hacia células madre pluripotenciales. También puede
intensificar la autorrenovación, bloquear la diferenciación o ambas.

Mientras que, por una parte, la activación de MYC está ligada a la

proliferación, por otra parte, las células en cultivo sufren apoptosis si
la activación de MYC se produce en ausencia de señales de
supervivencia.

En contraste con la expresión regulada de MYC durante la

proliferación celular normal, la expresión persistente, y en algunos
casos la sobreexpresión de la proteína MYC, se encuentran
frecuentemente en tumores. La desregulación de la expresión de MYC
resultante de translocación del gen aparece en el linfoma Burkitt, un
tumor de células B. MYC está amplificado en algunos casos de cáncer
de mama, colon, pulmón y muchos otros carcinomas. Los genes
relacionados N-MYC están amplificados en los neuroblastomas y en
cánceres de células pequeñas del pulmón respectivamente. [1]

Reguladores del ciclo celular

Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina. El resultado final de todos
los estímulos promotores del crecimiento es la entrada de células
quiescentes en el ciclo celular. Los cánceres pueden crecer de forma
autónoma si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar
regulados por mutaciones o amplificación. La progresión ordenada de
las células a través de las diferentes fases del ciclo celular está
orquestada por cinasas de-pendientes de ciclina (CDK), que se
activan mediante la unión a las ciclinas, denominadas así debido a la
naturaleza cíclica de su producción y degradación. Los complejos
CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula
a través del ciclo celular. Al finalizar esta tarea, las concentraciones
de ciclina disminuyen rápidamente. Se han identificado más de 15
ciclinas; las ciclinas D, E, A y B aparecen secuencialmente durante el
ciclo celular y se unen a una o más CDK.

Por ello, el ciclo celular puede contem-plarse como una carrera de

relevos en la que cada vuelta está regulada por un grupo definido de
ciclinas y cuando un grupo de ciclinas abandona la pista. Con estas
bases es fácil apreciar que las mutaciones que alteran la regulación
de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación
celular. Los contratiempos que afectan la expresión de ciclina D o de
CDK4 parecen constituir un fenómeno frecuente en la transformación
neoplásica. Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos
cánceres, incluyendo los que afectan la mama, el esófago, el hígado y
un subgrupo de linfomas. La amplificación del gen CDK4 aparece en
melanomas, sarcomas y glioblastomas. Tam-bién ocurren mutaciones
que afectan a las ciclinas ByEy otras CDK, pero son mucho menos
frecuentes.

Mientras que las ciclinas activan a las CDK, sus inhibidores (CDKI), de
los que existen muchos, las silencian y ejercen un con-trol negativo
sobre el ciclo celular. La familia CIP/WAF de los CD-KI, compuesta por
tres proteínas llamadas p21 (CDKN1A), p2’7 (CDKN1B) y p57
(CDKN1C), inhibe de forma extensa a las CDK, mientras que la familia
INK4 de los CDKI, formada por p15 (CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18
(CDKN2C) y p19 (CDKN2D), tiene efectos selectivos sobre la ciclina
D/CDK4 y la ciclina D/ CDK6. La expresión de estos inhibidores está
regulada negativamente por vías de serial mitógenas, promoviendo
así la progresión del ciclo celular. Por ejemplo, p27 (CDKN1B), un CDKI
que inhibe la ciclina E, se expresa en toda la fase G1. Las seriales
mitógenas apagan la actividad de p2’7 en una variedad de formas,
liberando la inhibición de ciclina E-CDK2 y, por tanto, permitiendo que
continúe el ciclo celular.

Los CDKI están mutados frecuentemente o, por el contrario,

silenciados en muchos tumores malignos huma-nos. Las mutaciones
de p16 (CDKN2A) en la línea germinal se asocian con un 25% de los
gemelos predispuestos al melanoma. La deleción o inactivación
adquirida somáticamente de p16 se observa en el 75% de los
carcinomas pancreáticos, el 40 al 70% de los glioblastomas, el 50%
de los cánceres esofágicos, el 20 al 70% de las leucemias
linfoblásticas agudas, y el 20% de los carcinomas pulmonares de
células no pequeñas, los sarcomas de partes blandas y los cánceres
de vejiga. [1]

Existen dos puntos de control principales del ciclo celular, en la

transición de G1/S y otro en G2/M. Al ser S un punto de no retorno en
el ciclo celular, el punto de control G1/S comprueba si existe daño en
el ADN, de ser así, inicia los mecanismos de reparación del mismo y
algunos que detienen el ciclo celular. Por lo tanto este punto de
control G1/S impide la replicación de células con defectos en el ADN,
ya que si existe esta activa las vías apoteósicas para matar la célula,
impidiendo así que se repliquen las mismas y se presenten
mutaciones o roturas cromosómicas.

Mientras las cromátidas no se hayan separado, aún puede haber una

reparación celular, el punto de control G2/S comprueba finalmente si
la célula puede realizar la mitosis de forma segura u separar las
cromátidas hermanas. Este control es importante para las células
dañadas con radiación ionizante, ya que las células dañadas se
detienen en G2 ya que podrían generar anomalías cromosómicas.

Para que los puntos de control funcionen de manera adecuada

necesitan sensores de lesión del ADN (proteínas de la familia RAD,
proteína mutada de la ataxia telangiectasia ATM), transductores de
señal (CHK) y moléculas efectoras. Estas últimas difieren
dependiendo la fase del ciclo celular en el que actúan, ya que el sitio
de control G1/S será mediado es su mayor parte por p53 induciendo
el inhibidor p21. Por otro lado el punto de control G2/M utiliza
mecanismos dependientes y no dependientes de p53. La causa
fundamental de inestabilidad genética en las células cancerosas, se
halla en defectos causados en estos puntos de control. [1]
Modo de acción de genes
supresores en tumores
humanos
El fracaso en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones
en el proceso de la carcinogenia. Los genes supresores tumorales
detienen la proliferación celular. Las proteínas supresoras de tumores
forman una red de puntos de control que impiden el crecimiento
incontrolado. Genes como RB y p53, son parte de una red reguladora
que reconoce la tensión genotoxica de cualquier origen y actuando
limitando la proliferación. Las vías inhibitorias del crecimiento pueden
influir a las células a una apoptosis. Las señales inhibitorias del
crecimiento, se originan fuera de la célula y usan receptores,
transductores de señal y reguladores de la transcripción nuclear para
llevar a cabo sus efectos.
Los productos proteicos de los genes supresores tumorales pueden
funcionar como factores de transcripción, inhibidores del ciclo celular,
moléculas de transducción de la señal, receptores de superficie
celular y reguladores de las respuestas celulares al daño del ADN.

Genes supresores mas importantes, entre ellos esta el gen RB se

encuentra en el retinoblastoma. El 60% de los retinoblastomas son
esporádicos y el resto familiares, en el cual hay riesgo de desarrollar
tumor. En la retinoblastoma familiar también hay riesgo de desarrollar
osteosarcoma y otros sarcomas de partes blandas.
Hipótesis de la oncogenia en dos golpes, explica la aparición
hereditaria y esporádica de un tumor aparentemente idéntico:

 Se requiere dos mutaciones que afectan ambos alelos de RB en

el locus cromosómico 13q14 para producir un retinoblastoma.

 En casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del

gen RB en la línea germinal (un golpe); la otra copia es normal.
El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal esta
mutado en los retinoblastos como consecuencia de una mutación
somática espontanea (segundo golpe) esto es un rasgo
autonómico dominante.

 En los casos esporádicos, ambos alelos RB normales deben

sufrir mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes).
Resultado: célula retiniana que ha perdido la función RB, se
vuelve cancerosa.

El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica

para el alelo mutante o de otra forma, cuando la célula pierde la
hetorocigosidad para el gen RB normal (LOH, pérdida de
heterocigosidad).
Genes parecidos a RB como, gen von Hippel-Lindau (VHL) es un gen
supresor tumoral que causa carcinomas renales de células claras
familiares y esta implicado en formas esporádicas del miso tumor. La
LOH concordante y no aleatoria ha proporcionado claves para la
localización de varios genes supresores tumorales.
Fuente: Kumar. Robbins y Cotran, Patología Estructural y Funcional. Octava edición.
Pág. 287.
Patogenia del Retinoblastoma
[21]

El retinoblastoma forma parte de los síndromes cancerosos

hereditarios bien definidos en los que el riesgo de desarrollar un
tumor es incrementado por la mutación de un único gen autonómico
dominante.
40% del retinoblastoma infantil son hereditarios y se desarrolla como
un tumor intraocular maligno. Puede sugerir que se origina de células
retinianas primitivas capaz de diferenciarse de célulasgliales como
neuronales. Su origen es en células neuronales.

Las mutaciones específicas del gen RB1 son las más relacionadas con
el desarrollo del retinoblastoma. Su ausencia es crítica para el
desarrollo de cáncer, también forma parte de la familia de los genes
supresores de neoplasias, los cuales inhiben el crecimiento celular y
regulan negativamente la proliferación.
El gen está formado por 27 exones 180,388 pares de bases. Codifican
para un ARNm que se traduce en un fosfoproteína nuclear
(PRB),constituida por 928 aminoácidos, con un peso de 105 -110 kDa.
La PRB es una proteína reguladora del ciclo celular, en donde su
forma hipofosforilada suprime la transcripción de genes que regula la
división celular, por lo que está involucrada en el ciclo celular y en el
proceso de apoptosis. El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13 en
la región q 14.2.
Los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de
mutación, estas en su mayoría son transiciones de C a T (De citosina
a timina),
En los años 70, KnudsonKnudsonestablecieron hipótesis del origen
genético del retinoblastoma. Estas estipulan que son necesarias dos
mutaciones para el desarrollo de la enfermedad.
En la forma hereditaria:

 La primera mutación se encuentra en todas las células del

individuo (de manera germinal), en donde el alelo mutado se
hereda de uno de los progenitores.

 La segunda mutación es somática y afecta células de la retina

que tienen la primera mutación, generando la homocigocidad de
alelos mutados.

En la forma no heredada:

 Ambas mutaciones somáticas ocurren en la misma célula de la

retina. Es dos veces más frecuente encontrar alteraciones
germinales de C-T que somáticas.

El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente en la

infancia y la segunda neoplasia intraocular primaria en todos los
grupos de edad. Los tumores se desarrollan en células precursoras
neuronales en la retina inmadura.
Puede ser hereditario, esporádico o no hereditario el 40% está ligado
genéticamente.

 Hereditario: aparecen múltiples tumores, afectando ambos ojos.

 No hereditario: se encuentra afectado un ojo y por un solo

tumor.