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Metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine

• I lipidi sono ubiquitari nei tessuti corporei e hanno un ruolo


importante in praticamente tutti gli aspetti della vita – rappresentano
la metà del totale dei substrati ossidati, precursori ormonali,
biomembrane, strutture isolanti
• si distinguono in lipidi di base, lipoproteine, apolipoproteine
• ruolo centrale nel metabolismo di lipidi/lipoproteine, omeostasi del
colesterolo con diverse patologie, un controverso legame causativo con
il rischio aterosclerotico.

mg/dL μmole/L
Chetoacidi 10 0.1
Acidi Grassi Liberi 8-25 0.3-0.9
Trigliceridi 40-160 1.2
Colesterolo totale 170-200 4.8
Bassa Densità (LDL) 60-180
Alta Densità (HDL) 30-80
Densità Molto Bassa (VDL) 15
lipidi – caratteristiche:
- insolubili in acqua
- costituiti da acidi grassi
- insaturi o saturi a seconda della presenza o meno di doppi legami fra
atomi di carbonio adiacenti
- essenziali: ac. arachidonico, linolenico e linoleico (3-5%)
- in forma libera: NEFA o FFA ovvero Esterificata (es. legati a glicerolo)
ad opera di lecitin colesterol acil transferasi (LCAT epatocitario)
- forma di deposito o di accumulo: trigliceridi o grassi neutri -
acilgliceroli sono molecole composte dal glicerolo e da uno, due, o tre
acidi grassi (monogliceridi, digliceridi o trigliceridi)
Classificazione dei lipidi e lipoproteine

• Terpeni
(vitamina K,E,A)
• Sfingolipidi
(SNC)
Ruolo principale dei lipidi
(a) lipidi cellulari e strutturali: parte di tutte le membrane plasmatiche e
intracellulari (fosfogliceridi, colesterolo, glicolipidi)
(b) lipidi di deposito: fonte di energia per il metabolismo
intermedio di fegato, cuore e tessuto muscolare: trigliceridi e
AG; 1g: circa 9 cal
(c) lipidi che prendono origine dal nucleo steroideo:
- colesterolo (presente nel sangue sia in forma libera che di estere)
- steroidi (ormoni steroidei surrenalici, ovarici e testicolari)
(d) AG essenziali (acido arachidonico in particolare) precursori di
sostanze chiave modulatrici delle risposte infiammatorie (es.
prostaglandine e leucotrieni) e coinvolti nella sintesi di alcuni fosfolipidi di
membrana
(e) Lipidi con specifiche attività biologiche, quali ormoni, messaggeri
intracellulari, pigmenti per l'assorbimento della luce, vitamine liposolubili
Principali lipidi alimentari
Digestione ed assorbimento dei lipidi

- digestione:
- azione combinata dei sali biliari ed enzimi pancreatici (fosfolipasi A
pancreatica)
- formazione di micelle composte (SB, colesterolo, AG, lisolecitine) con
all’esterno i residui carbossilici e ossidrilici idrofili e all’interno i terminali
alifatici o aromatici idrofobici: solubilizzazione micellare
- assorbimento:
- le micelle composte attraversano lo strato acquoso che riveste i microvilli
intestinali e sono assorbiti
- all'interno dell'enterocita, i monogliceridi e gli AG a lunga catena sono
riesterificati a trigliceridi
- formazione di chilimicroni: trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e suoi esteri
- rivestiti da un sottile film proteico
- immessi nei linfatici dei villi intestinali
- dotto toracico
- torrente circolatorio
Digestione ed assorbimento dei lipidi
- nello stomaco:
- i lipidi vengono portati tardi nel duodeno
- i lipidi inibiscono lo svuotamento gastrico per evitare di essere trasportati
nel duodeno ad una velocità superiore alla capacità di emulsione/digestione
- la lipasi gastrica ha una minima azione e l’elevata acidità inibisce la
formazione di emulsioni con i fosfolipidi
- lipasi preduodenali (linguale o gastrica): idrolisi dei trigliceridi, ma
necessaria se lipasi pancreatica è carente
- digestione dei lipidi:
- il chimo proveniente dall’ambiente gastrico acido stimola il rilascio di CCK-
pancreozimina e secretina
- il CCK e la secretina provocano la secrezione di bile (sali biliari, fosfolipidi e
colesterolo), succo pancreatico ed elettroliti (HCO3-)
- gli acidi biliari e la lecitina emulsionano i grassi
- azione degli enzimi lipolitici pancreatici idrosolubili (gliceroloestere idrolasi
o lipasi pancreatica, colesteroloestere idrolasi, fosfolipasi A2)
- micelle: le micelle sono aggregati multimolecolari di circa 5nm di diametro
- l’attività lipasica è resa possibile da una colipasi: si forma un complesso
stabile tra colipasi e lipasi che aderisce ai trigliceridi contenuti nelle micelle
- le micelle aumentano la proprie proprietà emulsionanti con
l’incorporazione dei 2-monoacilgliceridi e con la lisofosfatidilcolina
(fosfolipasi A2)
- trasporto delle cellule epiteliali:
- dalle micelle miste si liberano gli acidi grassi ed i monogliceridi che
vengono trasferiti nell’ambiente intracellulare per diffusione, favoriti dalla
lisofosfatidilcolina (più veloci gli acidi grassi più corti o insaturi)
- con il procedere dell’assorbimento a livello dell’orletto a spazzola dei villi
intestinali
- ruolo limitante dell’unstirred layer
Digestione ed assorbimento dei lipidi
I-FABP

I-FABP = Intestinal-Fatty Acid Building Protein


Lipoproteine
Lipidi presenti nel plasma (come lipoproteine)
Colesterolo
Esteri del colesterolo
Trigliceridi
Fosfolipidi

Classificazione delle lipoproteine


Chilomicroni
LDL: low density lipoprotein
IDL: intermediate density lipoprotein
VLDL: very low density lipoprotein
HDL: high density lipoprotein
Struttura delle lipoproteine
• I lipidi sintetizzati dal fegato e intestino devono essere trasportati ai vari tessuti
per assolvere le differenti funzioni – per la loro insolubilità vengono trasportati
nel plasma in complessi macromolecolari: lipoproteine

• Core idrofobico (trigliceridi ed esteri del


colesterolo) coperto da un singolo strato di
molecole anfipatiche (fosfolipidi, colesterolo
libero, apolipoproteine)
• I fosfolipidi e le apolipoproteine si uniscono
in un’associazione non covalente, che è
sufficientemente debole da permettere lo
scambio di lipidi tra lipoproteine e tessuti,
ma sufficientemente forte da permettere
una distinzione tra le varie lipoproteine con
l’ultracentrifugazione.

LDL
Caratteristiche delle lipoproteine
lipoproteine ricchi di trigliceridi:
misura, strutture e composizione
Apolipoproteine
Apolipoproteine
CHILOMICRONI
•Sito di sintesi: intestino, REL e Golgi
•Apoproteine in origine: B48, AI
•Apoproteine acquisite: CII, E
•Funzione: trasporto di TAG
alimentari dall’intestino ai
tessuti periferici.
VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN (VLDL)
•Sito di sintesi: fegato REL, Golgi
•Apoproteine in origine: B100
•Apoproteine acquisite: CII, E
•Funzione: trasporto di TAG
endogeni dal fegato
ai tessuti periferici
LOW DENSITY LIPOPROTEIN (LDL)
•Sito di sintesi: per conversione dalle VLDL
•Apoproteine: B100
•Funzione: trasporto di colesterolo
dal fegato ai tessuti
HIGH DENSITY LIPOPROTEIN (HDL)
•Sito di sintesi: fegato
•Apoproteine: AI, AII, E, C
•Funzione: trasporto di colesterolo
dai tessuti al fegato
TRASPORTO DEI LIPIDI E METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE

COME FUNZIONANO?

Sistema di trasporto esogeno

Sistema di trasporto endogeno


Digestione e metabolismo dei grassi
alimentari – la via esogena

Apo A
Apo C-II
HDL
Trasporto esogeno
Le cellule epiteliali del rivestimento del piccolo intestino facilmente assorbono i lipidi dalla
dieta. Questi lipidi, tra cui il colesterolo, i trigliceridi e i fosfolipidi sono assemblati con
l’apolipoproteina B-48 in chilomicroni. Questi chilomicroni nascenti sono secreti dalle
cellule epiteliali intestinali nella circolazione linfatica in un processo che dipende
fortemente apolipoproteina B-48. I chilomicroni nascenti circolano attraverso i vasi
linfatici, bypassano la circolazione epatica e vengono assorbiti attraverso il dotto toracico
nel flusso sanguigno.

Nel flusso sanguigno, le particelle di HDL donano l’apolipoproteina C-II e l’apolipoproteina


ai chilomicroni nascenti; i chilomicroni sono considerati ormai maturi. Via apolipoproteina
C-II, i chilomicroni maturi attivano la lipoproteina lipasi (LPL), un enzima localizzato sulle
cellule endoteliali, rivestimento dei vasi sanguigni. La LPL catalizza l'idrolisi del
triacilglicerolo che rilascia glicerolo e acidi grassi dai chilomicroni. Glicerolo e acidi grassi
possono poi essere assorbiti nei tessuti periferici, soprattutto adiposo e muscolare, per
l'energia e l‘immagazzininamento.
I chilomicroni idrolizzati sono ormai considerati resti di chilomicroni. I resti dei
chilomicroni continuano in circolo fino a quando interagiscono con l’apolipoproteina e con
il recettore del residuo dei chilomicroni, principalmente nel fegato. Questa interazione
provoca l’endocitosi dei resti chilomicronici, che vengono successivamente idrolizzati nei
lisosomi. L’idrolisi lisosomiale rilascia glicerolo e acidi grassi nella cellula, che possono
essere utilizzati per l'energia o immagazzinati per un uso successivo.
Trasporto esogeno

Lipidi alimentari

HDL
fegato
intestino

IDL,
LDL CM VLDL
CM fegato
fegato
remnants
fegato

via tessuti
via
esogena periferici
endogena
Metabolismo HDL e trasportatore inverso del
colesterolo – la via endogena
Apo B-100
Apo C-II IDL

Cholesterol
Triglycerides Apo E
Pinocito
si con
recettor
e
scaveng
er
Trasporto endogeno
Il fegato è un'altra importante fonte di lipoproteine, principalmente VLDL. Il
triacilglicerolo e il colesterolo sono assemblati con l’apolipoproteina B-100 per formare
particelle VLDL. Le particelle VLDL nascenti vengono rilasciate nel flusso sanguigno
attraverso un processo che dipende dall’ apolipoproteina B-100.
Come nel metabolismo dei chilomicroni, l’apolipoproteina C-II e le particelle di
apolipoproteina e di VLDL vengono acquisiti dalle particelle di HDL. Una volta caricate con
le apolipoproteine II C ed E, le particelle VLDL nascenti sono considerate mature.
Anche le VLDL passano in circolo e incontrano la LPL espressa sulle cellule endoteliali.
L’apolipoproteina C-II attiva la LPL, causando l’idrolisi delle VLDL e il rilascio di glicerolo e
acidi grassi. Questi prodotti possono essere assorbiti dal sangue nei muscoli e nei tessuti
periferici, principalmente adiposi. Le particelle VLDL idrolizzate sono ora chiamate resti
VLDL o lipoproteine a densità intermedia (IDLs). I resti VLDL possono circolare e attraverso
un'interazione tra apolipoproteina e il recettore del residuo, possono essere assorbiti dal
fegato o essere ulteriormente idrolizzati dalle lipasi epatiche.
L’Idrolisi catalizzata dalla lipasi epatica rilascia glicerolo e acidi grassi, lasciando dietro di
sé resti IDL, chiamati lipoproteine a bassa densità (LDL), a contenuto di colesterolo
relativamente alto. Le LDL circolano e vengono assorbite dal fegato e dalle cellule
periferiche. L’associazione di LDL al tessuto bersaglio avviene attraverso un'interazione tra
il recettore LDL e l’apolipoproteina B-100. L’assorbimento avviene attraverso endocitosi e
le particelle di LDL interiorizzate sono idrolizzate nei lisosomi, rilasciando i lipidi,
principalmente colesterolo.
Trasporto endogeno

trigliceridi
fosfolipidi

CM
trigliceridi
intestino
apo C-I, CII, C-III

HDL

apo C-I, CII, C-III,


fosfolipidi trigliceridi

apo E, esteri di
colesterolo

trigliceridi esteri del


colesterolo
CM remnant acidi grassi
METABOLISMO DEI CHILOMICRONI:TESSUTI PERIFERICI

tessuto adiposo muscolo


(energia) fegato
(immagazzinamento
(sintesi dei
dei trigliceridi)
trigliceridi)

complesso
acidi grassi-
albumina

albumina
endotelio
CATABOLISMO DELLE VLDL (VIA ENDOGENA)
trigliceridi
fosfolipidi VLDL
trigliceridi
apo C-I,
LDL CII, C-III

HDL

apo C-I, CII, C-III,


fosfolipidi trigliceridi
apo E,
esteri di
colesterolo

trigliceridi esteri del


colesterolo VLDL remnant (IDL) acidi grassi
PROVENIENZA DEI COMPONENTI DELLE HDL
apo C-I, II, III, triglice-ridi,
fosfolipidi persi durante la
trigliceridi intestino lipolisi
fosfolipidi trigliceridi

VLDL

produzione diretta
delle esteri del
particelle colesterolo

HDL
apo C-I, II, III, AI, IV,
trigliceridi trigliceridi, fosfolipidi colesterolo
persi durante la
CM lipolisi
libero
HDL: TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO

intestino fegato

endotelio

degradazione del
extravasazione Trasporto colesterolo a
(col. Esterificato) livello epatico

cellule muscolari
lisce

captazione di
fibroblasti macrofagi colesterolo libero
Vie metaboliche delle lipoproteine

Remnants VLDL
VLDL
(fonte di trigliceridi Cellule
IDL
durante il digiuno) periferiche
Fegato

HDL HDL3
LPL Lecitina colesterolo
Acidi Grassi per
acil transferasi LCAT
TMS e TAdip
IDL
(Apo E e ApoB100) HDL2

LDL
(fonte di colesterolo)
HDL3
Fegato Facilita il flusso di trigliceridi
plasmatici in eccesso verso il fegato e
Colesterolo il flusso di colesterolo alle cellule
Libero periferiche e al fegato
Intracellulare
Colesterolo
 Il colesterolo è uno steroide con 27C disposti in una struttura di
peridrociclopentanofenantrene tetraciclioco
 Il nome proviene dal greco chole (bile) e stereos (solido) e la
sua presenza era già stata riscontrata nei calcoli della cistifellea
già nel 18mo secolo.
 Il colesterolo è un grasso puramente animale: le piante non
contengono colesterolo ma altre sostanze lipidiche
strutturalmente simili (fitosterine)
 Componente delle membrane
cellulari
 Precursore per
 Acidi biliari

 Vitamina D

 Ormoni steroidei
Sorgenti del colesterolo epatico
 colesterolo dietetico (dai 300 ai 450 mg/giorno)
 Dai remnants chilomicronici

 colesterolo dai tessuti extra-epatici (<10%)


 Trasporto inverso via HDL

• Remnants chilomicronici
• IDL
 sintesi de novo (26 passaggi con HMG CoA riduttasi enzima chiave
per la regolazione)
 Sorgente primaria: fegato (~1g/d)
 Sorgenti secondarie: surrene, ovaie, testicoli

 Equazione:
Destino del colesterolo epatico
 VLDL -> LDL
 Trasporto ai tessuti extraepatici
 Escrezione diretta con la bile
 I calcoli sono spesso precipitati di colesterolo
• Quando la bile diventa satura di colesterolo:obesità,
stasi biliare, infezioni
 Sintesi di acidi biliari e escrezione nella bile
Regolazione della sintesi
 Il contenuto cellulare di colesterolo esercita un
controllo trascrizionale:
 HMG-CoA riduttasi
• emivita = 2 ore
 Sintesi del recettore LDL

[acilcolesterolo aciltrasferasi]
Regolazione della sintesi

 L’insulina attiva la
fosfatasi proteica
 Attiva la HMG-CoA
riduttasi
Regolazione della sintesi:
azione sulla HMG-CoA riduttasi

• Il colesterolo inibisce l’enzima in modo rapido


• La fosforilazione con AMP attiva una proteinkinasi
che inibisce l’enzima in modo rapido
• Il colesterolo inibisce la trascrizione a mRNA
• Il colesterolo stimola la degradazione enzimatica
• farmaci
HMG CoA Reductase : Regulation

 Short-term regulation
 Inhibited by phosphorylation
• AMP-dependent protein kinase
• When AMP is high (or ATP low!), why waste energy on cholesterol
synthesis
 Long-term regulation
 Proteolysis
 Degradation stimulated by cholesterol and cholesterol
metabolites
 Sterol-sensing domain
HMG CoA reductase - Phosphorylation

HMG CoA reductase – OH HMG CoA reductase – P


(active) (inactive)

AMP-Activated
Protein Kinase (high activity)

(+)

phosphatase AMP kinase

(+) (+)
AMP-Activated increase cAMP
insulin Protein Kinase
(low activity)
Glucagon/epi
HMG CoA Reductase : Regulation
 Transcriptional regulation
 SREBP-2 (Sterol Regulatory Element Binding Protein)
 Responds to cellular levels of sterols
Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs)

Sterol Regulatory Element-Binding


Proteins (SREBPs) are transcription
factors that bind to the sterol
regulatory element DNA sequence
TCACNCCAC. Mammalian SREBPs
are encoded by the genes SREBF1
and SREBF2. SREBPs belong to the
SREBP cleavage basic-helix-loop-helix leucine
activating protein zipper class of transcription
(SCAP) factors.
Site 1 and site 2 protease

bHLH: basic helix–loop–helix


(class of transcription factors)
How proteins bind to DNA

Basic Helix-Loop-helix (homeodomain) - three different planes of the helix are


established and bind to the grooves of the DNA
Zinc fingers - cystine and histidine residues bind to a Zn2+ ion, looping the amion
acid into a finger-like chain that will rest in the grooves of DNA
Leucine zipper - dimers result from leucine residues at every other turn of the a-
helix. When the a-helical regions form a leucine zipper, the regions beyond the
zipper form a Y-shaped region that grips the DNA in a scissors-like configuration
Basic helix-loop-helix leucine zipper transcription factors

Transcription factors containing both Basic helix-loop-helix and leucine zipper motifs

leucine zipper

Basic helix-loop-helix

Basic Leucine Zipper Domain (bZIP domain)


LP

LDL
Negative
receptor
Feedback (-) synthesis

Negative
Feedback (-) Free Cholesterol Pool

acat
Steroid synthesis
CE

HDL
Significato clinico
Significato clinico

Relazione tra i livelli di colesterolemia e la mortalità


cardiovascolare in 361.622 uomini di età compresa tra 35 e 57
anni seguiti per un periodo di 6 anni (studio MRFIT)
Fisiopatologia della Placca Ateromasica
Ateroma: la genesi e lo sviluppo

 massa o placca di intima arteriosa


degenerata ed ispessita che si ritrova
nell’ateroslerosi
Ateroma: la genesi e lo sviluppo
in particolari condizioni
(ipertensione, fumo, stress, le LDL ossidate mediano
diabete) si assiste una risposta di tipo Monocita, macrofago,
all’ossidazione delle LDL infiammatorio da parte cellula schiumosa
che penetrano attraverso dell’endotelio
l’endotelio
lesione fibroadiposa aggregazione e adesione
stria lipidica (fibroateroma) piastrinica
migrazione delle migrazione delle cellule migrazione delle cellule
cellule muscolari muscolari lisce muscolari lisce
aumento del collagene aumento del collagene
Fisiopatologia della Placca Ateromasica
Ateroma: la genesi e lo sviluppo

Effetto Chemiotattico sui Citotossicità e


monociti immunogenicità

LDL ossidate

 Inibizione della
Formazione di vasodilatazione
cellule schiumose mediata da NO
Le dislipidemie

•Con il termine dislipidemia o iperlipoproteinemia si intende


l'alterazione della quantità di grassi o lipidi normalmente
presenti nel sangue
•Ci sono forme ereditarie che condizionano la manifestazione
della malattia, indipendentemente da fattori esterni, e
forme più comuni, nelle quali le malattia si manifesta solo in
concomitanza a fattori esterni, come l'eccessiva assunzione
di grassi dalla dieta, o la complicanza di una patologia
(dislipidemie secondarie). L'ipercolesterolemia (troppo
elevato tasso di colesterolo nel sangue) ad esempio, può
essere il risultato di un aumentata conversione delle
lipoproteine VLDL in LDL, oppure di un difetto nella
rimozione di quest'ultime
•Come regola generale si parla di iperlipoproteinemia quando
il colesterolo plasmatico è superiore a 180-200 mg/dl e
quando i trigliceridi sono superiori a 200 mg/dl
•Informazioni più dettagliate sulle singole lipoproteine si
ottengono mediante la tecnica dell'elettroforesi.
Genericamente, si può dire che i livelli di LDL consigliabili
devono essere compresi fra 130 e 160 mg/dl, mentre i livelli
di HDL consigliabili devono essere superiori a 60 mg/dl. Valori
di HDL inferiori a 35 mg/dl sono associati ad aumentato
rischio di aterosclerosi. La valutazione dei livelli pericolosi per
lo sviluppo di aterosclerosi è strettamente correlata alla
presenza di altri fattori di rischio
Classificazione delle dislipidemie

• La classificazione delle iperlipidemie si è andata modificando nel tempo in rapporto


anzitutto alla disponibilità di alcune tecniche per il dosaggio dei lipidi e delle lipoproteine
plasmatiche
• Fino agli anni ‘50 veniva misurata nel plasma solo la concentrazione del colesterolo; a
partire dagli anni '60 divenne pratica comune anche per il dosaggio dei trigliceridi; si
diffuse nel contempo l'uso dell'elettroforesi delle lipoproteine e successivamente sono
stati introdotti dei metodi semplici per il dosaggio del colesterolo delle HDL

• Una prima classificazione delle iperlipidemie distingueva tre gruppi


÷ le ipercolesterolemie
÷ le ipertrigliceridemie
÷ le iperlipidemie combinate (e cioè l'ipercolesterolemia con ipertrigliceridemia)

• Con l’impiego dell'elettroforesi e il riconoscimento del ruolo fondamentale delle


lipoproteine plasmatiche si fece quindi una distinzione tra l'ipertrigliceridemia esogena
(da chilomicroni) e l'ipertrigliceridemia endogena (da pre-B lipoproteine). Si venne cioè
diffondendo il concetto che la classificazione delle iperlipidemie era in realtà una
classificazione delle iperlipoproteinemie, spostando così l'accento dai lipidi come tali alle
lipoproteine che contengono questi lipidi
Tale classificazione è intesa come un mezzo adatto a tipizzare le alterazioni lipidiche di un
qualsiasi campione di siero e non intende in alcun modo individuare le cause, la
patogenesi o le caratteristiche cliniche di una iperlipoproteinemia. Infatti, ciascun fenotipo
indicato nella sottostante classificazione può essere dovuto o ad un’alterazione primitiva
del metabolismo lipidico (forme primitive) o ad una alterazione di questo metabolismo
provocata da altri fattori (forme secondarie)

Fenotipo
Classe di lipoproteine presente
secondo Nome generico Forme primitive Forme secondarie
in eccesso nel plasma
l'O.M.S.
Deficit LPL
CHILOMICRONI I lperlipidemia esogena
Deficit apo-CII
Paraproteinemie, LES

lperCT familiare Nefrosi, Ipotiroidismo


lperCT poligenica Paraproteinemie
LDL IIa lpercolesterolemia
lperlipidemia a Sindrome di Cushing
fenotipi multipli Porfiria acuta int.

lperlipidemia lperlipidemia a fenotipi Nefrosi, Ipotiroidismo


LDL+VLDL IIb
combinata multipli Paraproteinemie, Cushing

Malattia della larga lperlipoproteinemia di


ß-VLDL III
banda beta tipo III
Ipotiroidismo, LES

lperTG familiare
Diabete, Glicogenosi-tipo
lperlipidemia a fenotipi
VLDL IV lperlipidemia endogena
multipli
I, Lipodistrofia
Paraproteinemie, Uremia
lperTG sporadica
Ipotiroidismo, Nefrosi
lperlipidemia mista Alcoolismo, Estrogeni
VLDL+CHILOMICRONI V
lperTG sporadica
lperTG familiare
Glucocorticoidi,Stress
Obesità
Classificazione genetica delle dislipidemie

• Ciascuna forma primitiva, inoltre, potrebbe essere provocata da differenti


malattie genetiche, come pure alcune forme genetiche di iperlipoproteinemia
possono esprimersi con differenti fenotipi di iperlipoproteinemia
• Una volta accertata l'esistenza di una iperlipidemia è necessario stabilire se si
tratti di una forma primitiva o secondaria. Tale distinzione va fatta esaminando
tutte le possibili condizioni che possono provocare come forma secondaria il
fenotipo in questione

DIFETTO
MALATTIA FENOTIPO TRASMISSIONE
GENETICO
I recessiva
apo-CII Chilomicronemia familiare
III recessiva
apo-E Iperlipoproteinemia di tipo III
MONOGENICHE II(a)
recettore B, E Ipercolesterolemia familiare
(IIb) dominante
lipasi lipoproteica Chilomicronemia familiare
I-V recessiva

multiplo (non noto) Ipercolesterolemia IIa -


POLIGENICHE
multiplo (non noto) Ipertrigliceridemia IV -

? Iperlipidemia combinata IIb, IIa, IV dominante


NON DEFINITE
? lpertrigliceridernia IV, V dominante
Cause
secondarie di
dislipidemia
Ipercolesterolemia familiare
• L’ipercolesterolemia è la forma più comune di dislipidemia, un’anomalia dei lipidi presenti nel sangue, che conta
circa 300 milioni di casi negli Stati Uniti, in Giappone e in Europa occidentale. Secondo i Centers for Disease
Control and Prevention statunitensi, oltre 71 milioni di americani adulti presentano livelli elevati di colesterolo
LDL,5 o colesterolo “cattivo”, condizione che è riconosciuta come uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo
di malattie cardiovascolari.

• I pazienti con ipercolesterolemia familiare, una condizione ereditaria che provoca la presenza di livelli elevati di
colesterolo LDL già a partire dalla nascita, sono esposti a un rischio elevato di eventi cardiovascolari in età
precoce.7 L’ipercolesterolemia familiare eterozigote è uno dei disturbi genetici più comuni, che a livello mondiale
interessa circa un individuo su 200-500.8,9L’Ipercolestereolemia Familiare è caratterizzata clinicamente da:
(1) un’elevata concentrazione di LDL plasmatiche;
(2) depositi di colesterolo derivato dalle LDL nei tendini e nella cute (xantomi) e nelle arterie (ateromi)
(3) trasmissione ereditaria come un tratto autosomico dominante con effetto gene-dosaggio, cioè a dire gli
omozigoti sono affetti da una forma molto più severa di quanto non lo siano gli eterozigoti
Ipercolesterolemia familiare combinata
• è, fino ad oggi, la malattie ereditaria più frequente: è 5 volte più frequente
dell’Ipercolestereolemia Familiare
• secondo alcune stime, ancora molto scarse, sarebbe presente nell’1-3% degli
individui della popolazione generale e in più del 20% dei sopravvissuti ad
infarto acuto del miocardio prima dei 60 anni di età negli Stati Uniti e in
Europa. La sua frequenza, combinata col fatto che è nella sua generalità non
diagnosticata, rende questa malattia una vera e propria emergenza per la
salute pubblica.
• E’ nota anche come "Iperlipidemia Familiare Combinata " o come
"Iperlipoproteinemia Familiare a Tipi Multipli ", "Iperlipoproteinemia Familiare
a Fenotipo Variabile"
• E’ una malattia ereditaria, a trasmissione autosomica dominante. Non si
conoscono le mutazioni (o la mutazione) responsabile. Può manifestarsi in età
infantile, ma molto più frequentemente si manifesta attorno alla 3° decade di
vita.
• Da un punto di vista clinico i pazienti si presentano con –aumento di VLDL, -
aumento di LDL, -aumento di VLDL e LDL, e quindi con un quadro di
ipertrigliceridemia, di ipercolesterolemia, o di ipertrigliceridemia e
ipercolesterolemia
Approccio alle dislipidemie
• Dieta e valutazione di altri fattori di rischio
 controllare il sovrappeso e l'obesità
 limitare l'apporto dei grassi saturi (grassi animali) al di sotto del 10% delle calorie totali
 ridurre il colesterolo alimentare a meno di 300mg/die
 preferire l'uso dei grassi monoinsaturi e polinsaturi
 incrementare il consumo di frutta, verdura e legumi: 35g/die di fibre vegetali
 moderare l'uso di alcool e sale.
• Farmacologica
 statine
 resine a scambio ionico (colestiramina e il colestipolo)
 acido nicotinico
 fibrati (clofibrato)

• LDL aferesi

Dal sito: http://www.aide.it/ipercolesterolomie.htm


HMG-CoA reductase
HMG-CoA reductase

HMG-CoA Mevalonato
(Idrossimetilglutaril – CoenzimaA)
FARMACI USATI NEL TRATTAMENTO
DELLE IPERCOLESTEROLEMIE

INIBITORI DELL’ENZIMA HMG CoA REDUTTASI o STATINE


STATINE

La prima statina studiata sull’uomo fu la mevastatina (denominata inizialmente


compactina), isolata da Endo nel 1976 in Giappone da colture fungine di Penicillium
brevicompactum (P. citrinum). Diversi anni dopo ed indipendentemente dalle ricerche di
Endo, alcuni ricercatori dalla Merck Sharp & Dohme isolarono la lovastatina (denominata
in principio mevinolina o monacolina) da colture di Aspergillus terreus.

La classe chimica delle statine è stata introdotta in clinica negli Stati Uniti nel mese di
settembre del 1987 con la lovastatina (Mevacor) ed è divenuta rapidamente un prodotto
di ampia diffusione, con vendite annuali che superano i 14 miliardi di dollari.

Successivamente sono state approvate dalla FDA (Food and Drug Administration) altre
molecole appartenenti alla stessa classe chimica.
Nell’ordine ricordiamo la pravastatina (Provachol - 1991), la simvastatina (o sinvinolina;
Zocor - 1991), la fluvastatina (1993), la cerivastatina (Baycol - 1997) e l’atorvastatina
(1997).
Le prime due statine sono versioni chimicamente modificate della mevastatina (o della
lovastatina): la prima molecola è un profarmaco lattonico e metilato analogo alla
mevastatina (6-demetil-lovastatina), mentre la seconda molecola è un suo derivato
(metabolita) aperto (ossiacido) ed ossidrilato. Attualmente le altre statine di impiego
clinico sono ottenute mediante sintesi chimica totale.
MECCANISMO D’AZIONE
Negli studi condotti in vitro, è stato visto che trattando le cellule con le statine, dapprima i livelli di
HMGCoA reduttasi venivano ridotti, ma nei giorni successivi tornavano gradualmente a livelli
normali.
Questo fenomeno sembra sia dovuto all’intervento di meccanismi compensatori quali:
•aumento dei livelli di mRNA per l’enzima fino a 12 volte aumentata velocità di trascrizione del
mRNA in proteina
•diminuita velocità di degradazione della proteina
Probabilmente nell’epatocita in vivo questi meccanismi di compenso non sono così efficaci e
completi e quindi NELL’UOMO si assiste ad una significativa riduzione oltre il 20% dei livelli di
colesterolo in soggetti trattati con statine.
Da epatociti ottenuti da biopsie di soggetti in trattamento con pravastatina, è stato infatti
osservato che l’attività dell’enzima HMG CoA reduttasi è aumentato per aumento di sintesi

MA SOPRATTUTTO si ha un aumento fino al 180% dei livelli di recettori per le LDL Questo avviene
perchè sulla regione promoter dei geni che codificano per l’enzima HMG CoA reduttasi e per il
recettore per le LDL si hanno sequenze denominate SRE (Sterol Response Elements) che, quando
sono occupate dal colesterolo reprimono la trascrizione dei geni stessi.
In seguito alla diminuzione del colesterolo intracellulare, viene meno l’inibizione della trascrizione
ed i geni vengono trascritti e tradotti in proteine.
L’aumento dei recettori per le LDL è importante perchè permette una maggiore captazione di
colesterolo circolante, che viene internalizzato nell'epatocita.
Gli aumentati livelli di recettori per le LDL sembra aumenti anche la rimozione dal circolo di IDL e
parzialmente di VLDL, rimuovendo i precursori delle LDL e quindi diminuendo ulteriormente il
colesterolo circolante.
INOLTRE: in molti soggetti si ha riduzione delle VLDL, fino al 25%: la riduzione di colesterolo
sembra inibire la sintesi di Apo B-100 aumenta la loro rimozione da parte del fegato dal circolo
The Statin Pharmacophore
All statins consist of two specific structural components, a dihydroxyheptanoic acid
unit and a ring system with lipophilic substituents.

The dihydroxyheptanoic acid component is essential to HMG CoA reductase


inhibiting activity.
Since they bind to the same active site, it is not surprising that the structure of the
statin HMGR inhibitors resembles the endogenous substrate, HMG CoA.
All statins contain a modified hydroxyglutaric acid component, which mimics the 3-
hydroxyglutaryl unit of both the substrate (HMG CoA) and the mevaldyl CoA
transition state intermediate.
Butyryl group Fluorophenyl group
STATINE DI I GENERAZIONE
30% di assorbimento

MEVASTATINA è stata la LOVASTATINA è un PRAVASTATINA è anch’esso


prima sostanza analogo della un analogo della
scoperta, isolata da mevastatina, con mevastatina, con aggiunto
colture di Penicillum. aggiunto un gruppo un gruppo idrossilico.
metile, è stato isolato Molecola idrofila, emivita:
da colture di 1 ora.
Aspergillus. Molecola
lipofila, emivita: 2-3
ore.
STATINE DI II GENERAZIONE
85% di assorbimento
SIMVASTATINA di derivazione
semisintetica, chimicamente
modificata. Molto simile alla
lovastatina.

STATINE DI III GENERAZIONE

Assorbimento quasi completo


ma breve emivita

FLUVASTATINA è una molecola sintetizzata


chimicamente. Molecola idrofila, ha una
breve emivita. Il gruppo butirrilico è stato
sostituito con un gruppo fluorofenilico
responsabile di interazioni polari
addizionali che determinano un legame
più forte con l’enzima.
FARMACOCINETICA

Sono somministrate per os ed hanno un assorbimento variabile.

Lovastatina: 30% di assorbimento


Pravastatina: 30% assorbimento
Simvastatina: 85% di assorbimento
Fluvastatina: assorbita quasi completamente

Hanno tutte un esteso effetto di primo passaggio che, per la lovastatina e la simvastatina, serve per
dare origine al farmaco attivo.
Sono strettamente legate alle proteine plasmatiche
Vengono metabolizzate dal fegato ed escrete quasi completamente per via intestinale.
Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un
ritmo circadiano, aumentando la notte.

EFFETTI COLLATERALI

Sono farmaci molto maneggevoli.


Gli effetti collaterali sono scarsi e simili fra le diverse molecole e consistono in:
aumento delle transaminasi, senza una reale epatopatia
aumento dei livelli di CP e CPK, talvolta (raramente) accompagnati da mialgie e miopatie
ATTENZIONE: non somministare a donne gravide perchè può provocare danni molto gravi al feto.

La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere.
L’effetto collaterale più grave inseguito a somministrazione di statine è quello osservato dopo
co-somminastrazione di cerivastatina con gemfibrozil che ha portato, nell’agosto 2001 al ritiro di
cerivastatina dal commercio per la comparsa di episodi di rabdomiolisi fatale.
Simvastatina

ZOCOR ® Simvastatina può essere utilizzato come sussidio farmacologico in caso di ipercolesterolemia primaria e
dislipidemia mista, a patto che la precedente adozione di una dieta ipolipidica e di un corretto stile di vita, protratto
per almeno 3 mesi, non abbia prodotto i risultati terapeutici sperati.
Analogamente, questo farmaco può essere utilizzato nel trattamento di forme di ipercolesterolemia primaria più
gravi, come ipercolesterolemia familiare eterozigote ed omozigote.
L'utilizzo di ZOCOR ® può essere esteso anche ai pazienti con normali livelli di colesterolo ma con elevato rischio
cardiovascolare, determinato da molteplici fattori (sovrappeso, diabete mellito, patologie cardiovascolari,
aterosclerosi) al fine di ridurre l'incidenza di incidenti cardiovascolari.
La simvastatina, assunta per via orale tramite il farmaco ZOCOR ® viene rapidamente assorbita a livello gastro-
intestinale e trasportata dalla vena porta al fegato. Il primo passaggio epatico per questo principio attivo è
essenziale, al fine di garantire l'idrolisi della simvastatina dalla forma chimica “lattone” al rispettivo idrossiacido,
metabolita attivo del farmaco. Questa sostanza, una volta terminata la sua azione terapeutica, verrà
successivamente escreta prevalentemente attraverso le feci.
Il processo di idrolisi appena descritto riduce drasticamente la biodisponibilità del principio attivo, che solo dopo
due ore raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime, pari al 5% della dose di simvastatina assunta oralmente.
Nonostante questo calo, la simvastatina risulta particolarmente efficace nel ridurre i livelli plasmatici di colesterolo
LDL, esercitando la sua azione terapeutica proprio a livello epatico, dove inibisce l'enzima chiave nella sintesi del
colesterolo.
VYTORIN ®

Ezetimibe/Simvastatin

The combination of simvastatin


and ezetimibe has not been found
to be any better than simvastatin
alone. A panel of experts thus
concluded in 2008 that it should
only be used as a last resort

L’ assunzione orale di VYTORIN ® fornisce in un'unica somministrazione due diversi principi attivi, con
caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche differenti.
Infatti, mentre l'ezetimibe viene assorbita a livello intestinale, glucoronizzata prevalentemente dal
fegato e riversata nell'intestino tenue con tempistiche che si ottimizzano entro le prime due ore, la
simvastatina viene attivata a livello epatico attraverso un processo di idrolisi che la trasforma nel
corrispettivo idrossiacido, biologicamente attivo, mediamente dopo 4 ore.
L'azione terapeutica del VYTORIN ® è quindi data dalla somma delle proprietà ipolipemizzanti dei due
principi attivi, che agiscono secondo meccanismi diversi e completanti. Più precisamente, l'ezetimibe-
glucoronide, una volta riversata nell'intestino attraverso la bile, riduce l'assorbimento del colesterolo
“alimentare” inibendo il relativo trasportatore intestinale; la simvastatina, invece, agisce a livello
epatico riducendo l'attività dell'enzima coinvolto nella sintesi del mevalonato, quindi del colesterolo,
e aumentando l'espressione dei recettori epatici per le LDL.
Questi effetti biologici si traducono in un miglioramento delle capacità ipolipemizzanti, in una
riduzione più marcata delle concentrazioni ematiche di colesterolo LDL e trigliceridi, in un aumento
della colesterolemia HDL e nella riduzione del rischio cardiovascolare.
Simcor
Niacin/Simvastatin

(Simcor, by Abbott) is a combination drug consisting of an extended


release form of the vitamin niacin and the statin drug simvastatin. It
is used for the treatment of dyslipidemia. It was approved by the
FDA on February 15, 2008.

Dose range: 500/20 mg to 2000/40 mg once daily.


Fluvastatina

La fluvastatina, assunta per os, viene assorbita quasi completamente a livello del tratto gastro-
intestinale, ma raggiunge concentrazioni plasmatiche utili pari al 24% della dose totale assunta.
Legato alle proteine plasmatiche, il principio attivo del Lescol ® raggiunge il fegato, dove esercita
il suo principale effetto. A livello degli epatociti, infatti, la fluvastatina è in grado di legare ed
inibire l'enzima HMG-CoA reduttasi, necessario alla sintesi dell'acido mevalonico, precursore del
colesterolo. La ridotta sintesi di colesterolo epatico induce un over espressione di recettori per le
LDL, garantendo quindi una duplice azione ipocolesterolemizzante, esercitata da un lato dalla
ridotta sintesi di questo sterolo e dall'altro dall'aumentato uptake epatico.
Terminata la sua azione biologica (emivita intorno alle 2,5 ore), la fluvastatina viene
metabolizzata da diverse isoforme di citocromi epatici in metaboliti inattivi, ed eliminata per
oltre il 90% attraverso le feci, e per la restante parte tramite le urine.
STATINE DI IV GENERAZIONE (Superstatins)
Atorvastatina

Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore).


La dose iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno.
Aggiustamenti della posologia devono essere fatti ad
intervalli di 4 settimane o più. La dose massima è 80 mg una
volta al giorno.

LIPITOR è indicato in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL,
apolipoproteina B e trigliceridi in soggetti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni affetti da
ipercolesterolemia primaria inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipemia mista
(corrispondente ai Tipi IIa e IIb della classificazione di Fredrickson) quando la risposta alla dieta e ad altre misure non
farmacologiche è inadeguata.

LIPITOR è anche indicato per ridurre il colesterolo totale ed il colesterolo LDL in soggetti adulti con ipercolesterolemia
familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, LDL aferesi) o se tali trattamenti non
sono disponibili.
Tra i farmaci più venduti al mondo nella storia farmaceutica
la molecola ha generato ricavi per 125 miliardi di dollari ed è
stata ai vertici della lista delle sostanze più vendute al
mondo per oltre un decennio.
CERIVASTATINA

Di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore.


E’ circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine.

On August 8, 2001 the U.S. Food and Drug Administration (FDA) announced that Bayer
had voluntarily withdrawn Baycol from the U.S. market, due to the reports of fatal
rhabdomyolysis.
During post-marketing surveillance, 52 deaths were reported in patients using
cerivastatin, mainly from rhabdomyolysis and its resultant renal failure. Risks were
higher in patients using fibrates, mainly gemfibrozil (Lopid), and in patients using the
high (0.8 mg/day) dose of cerivastatin.
Il caso Lipobay

IL CASO LIPOBAY IL RITIRO 8 agosto 2001 - Il farmaco anticolesterolo Lipobay della Bayer, a base
di cerivastatina, viene ritirato dal mercato, perché sospettato di aver provocato 52 morti, l' 80%
negli Stati Uniti. Lo annuncia lo stesso presidente del gruppo tedesco, Manfred Schneider. In Italia
è in commercio da 3 anni e viene assunto da 400 mila persone. Nel mondo le persone che lo
hanno utilizzato sono 6 milioni. LE ACCUSE Il farmaco è accusato di provocare, soprattutto in
associazione con un secondo medicinale anticolesterolo, il Gemfibrozil, forti dolori muscolari. Poi
può sorgere una distruzione delle cellule muscolari (lisi) e sangue nelle urine. Infine, nei casi più
gravi, subentra il blocco renale che può portare alla morte. I CASI IN ITALIA Secondo i magistrati,
sono oltre una trentina i pazienti colpiti da disturbi di tipo muscolare. Nel registro ufficiale al
ministero della Salute, i casi di reazione avversa al farmaco sono 20. Inoltre, secondo una
denuncia del Codacons, la morte di un pensionato di Rieti potrebbe essere stata accelerata dall'
uso del Lipobay. CROLLO IN BORSA Il giorno dell' annuncio, il titolo della Bayer perde il 16% alla
Borsa di Francoforte. Alla chiusura del 7 agosto veniva quotato a 46,3 marchi, nella settimana
successiva aveva perso il 20% della capitalizzazione, toccando il minimo il 17 agosto, quando
viene scambiato a 33,6 marchi. Ieri il titolo ha recuperato risalendo a 34,8 marchi.
Rosuvastatina

La rosuvastatina assunta per os viene assorbita nel tratto gastro-enterico, raggiungendo il picco plasmatico dopo 5 ore
dalla sua somministrazione orale. Legata alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina, raggiunge in grandi
quantità il fegato, dove espleta parte della sua funzione biologica.
Gli effetti terapeutici di questo principio attivo si devono infatti a diverse azioni biologiche, così riassumibili:

• Inibizione dell'enzima HMG-CoA reduttasi necessario alla sintesi del mevalonato (tappa enzimatica irreversibile
e decisiva per la sintesi del colesterolo)
• Aumento del numero di recettori epatici per le LDL sugli epatociti (garantisce un miglior turn-over di queste
lipoproteine);
• Riduzione della sintesi epatica di VLDL, precorritrici delle LDL.

Tutti questi meccanismi si concretizzano nella riduzione dei valori plasmatici di colesterolo totale, di colesterolo LDL e
di trigliceridi, apprezzabili entro una settimana dall'inizio del trattamento e massimi alla quarta, dopo la quale
rimangono costanti per tutta la terapia.
Terminata la sua azione terapeutica (emivita 19 ore), la rosuvastatina viene eliminata prevalentemente immodificata
con le feci, e in piccola parte tramite le urine, sebbene una minima percentuale venga metabolizzata a livello epatico
in metaboliti inattivi come il lattone.
The mechanism of the interactions are different with Atorvastin mainly by hydrophobic
interactions where as Rosuvastatin has better binding via electrostatic interactions. The
polar methyl sulfonamide interacts with an Arg568 and Ser565 residue.
Nuovi approcci antiiperlipemici

Torcetrapib
Cholesteryl ester trasfer protein (CETP) inhibitor

Ezetimibe
inhibitor of intestinal cholesterol absorption

Avasimibe
acyl coenzyme A:cholesterol acyltransferase
(ACAT) inhibitor
Inibitori della CETP
La CETP (cholesteryl ester transfer protein) è una glicoproteina idrofoba, secreta prevalentemente a
livello epatico, che si ritrova in circolo principalmente legata alle HDL; essa promuove lo scambio e la
redistribuzione degli esteri del colesterolo, dei trigliceridi e dei fosfolipidi fra le lipoproteine
plasmatiche. Recenti studi condotti con inibitori della CETP hanno evidenziato un sostanziale
aumento dei valori di colesterolo HDL (circa 40% nei soggetti in mono-terapia e circa 60% nei pazienti
cui è stata co-somministrtata atorvastatina 20 mg/die) e decremento dei valori di Col. LDL (17% nei
soggetti in terapia di associazione). Inoltre tali farmaci hanno dimostrato, mediante analisi con
spettrometria nucleare magnetica, una modificazione della distribuzione di colesterolo fra HDL e LDL
(aumento volumetrico delle sottoclassi HDL e LDL).
Il potenziale ruolo pro-aterogenetico della CETP è stato per la prima volta intuito circa 10 anni or
sono, ed in tale periodo è nata l’ipotesi di una sua inibizione come terapia “antiaterosclerotica”.
L’effetto globale è quello di un trasferimento netto di esteri del colesterolo dalle HDL alle
lipoproteine ricche in trigliceridi ed alle LDL e di trigliceridi dalle lipoproteine ricche in trigliceridi
alle LDL ed alle HDL. In condizioni normali il trasferimento di esteri del colesterolo CETP-mediato è
relativamente rapido, rispetto al catabolismo delle HDL e delle LDL, da cui consegue che il pool di
esteri del colesterolo in queste lipoproteine è in equilibrio. Quando i livelli di VLDL plasmatiche
sono normali, il trasferimento di esteri di colesterolo dalle HDL è indirizzato prevalentemente
verso le LDL; al contrario nei pazienti ipertrigliceridemici, in cui si osservano elevati valori
plasmatici di VLDL (come ad esempio i soggetti diabetici), gli esteri del colesterolo vengono
rediretti preferenzialmente verso queste ultime lipoproteine, che diventano ricche di colesterolo
e, quindi, potenzialmente più dannose. Il trasferimento alle VLDL sembra essere maggiormente
attivo in fase post-prandiale. Nell’uomo esistono condizioni di deficit congeniti di CETP, causati da
numerose mutazioni a livello del gene predisposto alla sua sintesi. Il deficit di CETP nell’uomo si
associa generalmente ad un aumento dei valori di colesterolo HDL, e ad una riduzione dei valori
plasmatici di ApoB (ridotta sintesi ed accelerato catabolismo, per un aumento di espressione del
recettore per le LDL a livello epatico).
Torcetrapib

Torcetrapib acts by inhibiting cholesterylester transfer protein (CETP), which normally transfers
cholesterol from HDL cholesterol to very low density or low density lipoproteins (VLDL or LDL).
Inhibition of this process results in higher HDL levels (the "good" cholesterol-containing particle)
and reduces LDL levels (the "bad" cholesterol).
New York, 3 dicembre 2006.
La più grande società farmaceutica del mondo, la Pfizer Inc., ha annunciato di aver sospeso i test
e la produzione del Torcetrapib, che avrebbe dovuto costituire una nuova rivoluzionaria
medicina anti-colesterolo e sostituire il Lipitor, il farmaco più venduto al mondo, la cui licenza
sarebbe scaduta nel 2011 (nel 2005 il fatturato del Lipitor è stato di oltre 12 miliardi di dollari).

A causa di un numero inaspettatamente alto di decessi e di problemi cardiovascolari riscontrati


nei pazienti ai quali era stato somministrato, un gruppo di ricercatori che stava controllando gli
effetti del farmaco, l'organismo di controllo indipendente DSMB (Data Safety Monitoring Board)
ha raccomandato alla Pfizer di porre termine al lavoro e di avvisare tutti coloro a cui era stato
suggerito di assumerlo.
Anacetrapib

Phase III

CETP inhibition is a promising mechanism for improving cardiovascular outcomes in patients with
dyslipidemia and in those with a prior history of atherosclerotic disease. The safety profile of
anacetrapib, a highly potent CETP inhibitor, has been well characterized in DEFINE and in earlier
studies and does not exhibit the off-target effects that are typical of torcetrapib. The outcome-
related benefits of anacetrapib treatment are currently under investigation in the REVEAL trial.
Success in lowering the rates of cardiovascular events and increasing rates of survival in the
REVEAL trial would help to (i) establish anacetrapib as an important option for reducing residual
risk in statin-treated patients and (ii) confirm the hypothesis that pharmacologic intervention to
raise HDL-C translates into cardiovascular benefit in patients with dyslipidemia and those with
established atherosclerotic heart disease. Data will be collected through 2017.
Ezetimibe
(Zetia)

L'ezetimibe è un farmaco capace di inibire selettivamente l'assorbimento intestinale del


colesterolo assunto con la dieta e quello biliare presente a livello dell'orletto a spazzola
dell'intestino tenue, senza causare gli effetti collaterali tipici delle resine leganti gli acidi biliari. È
possibile l'associazione e la somministrazione contemporanea con le statine.
È commercializzato come Absorcol, Ezetrol, Zetia e, in associazione con simvastatina, come
Goltor, Vytorin e Inegy.

Il sito ed il meccanismo d’azione dell’ezetimibe coinvolgono la proteina NPC1L1,


precedentemente ricordata come principale “attrice” nei meccanismi di assorbimento del
colesterolo. La molecola subisce un processo di glucorunidazione che le permette di diventare
attiva. La inibizione dell’assorbimento del colesterolo porta ad un effetto compensatorio di
incremento della sintesi endogena a livello epatico del colesterolo. In generale, comunque,
ezetimibe (10mg/die) è in grado di ridurre i livelli di colesterolo LDL del 20% circa
ACAT INHIBITORS
Acyl-coenzyme A Cholesterol Transferase (ACAT) is an integral membrane protein localized in the
endoplasmic reticulum. ACAT catalyzes the formation of cholesteryl esters from cholesterol and
fatty acyl coenzyme A. The cholesteryl esters are stored as cytoplasmic lipid droplets inside the
cell. This process is very important to the organism as high cholesterol levels have been
associated with cardiovascular disease. In mammals, two ACAT genes have been identified,
ACAT1 and ACAT2. ACAT1 is ubiquitous and is responsible for cholesteryl ester formation in brain,
adrenal glands, macrophages, and kidneys. ACAT2 is expressed in the liver and intestine. The
inhibition of ACAT activity has been associated with decreased plasma cholesterol levels by
suppressing cholesterol absorption and by diminishing the assembly and secretion of
apolipoprotein B-containing lipoproteins such as very low density lipoprotein (VLDL). ACAT
inhibition also prevents the conversion of macrophages into foam cells in the arterial walls, a
critical event in the development of atherosclerosis.
Farmaci stimolatori della ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1)
La ABCA1 è una proteina transmembrana coinvolta nel “trasporto inverso del colesterolo” (tessuti
periferici e fegato), promuovendo anche l’efflusso di esteri del colesterolo dalla parete arteriosa.
Numerosi studi condotti su topi transgenici hanno messo in evidenza che la ridotta funzionalità di tale
proteina conduce ad un drastico abbassamento del colesterolo HDL plasmatico (protettivo nei confronti
della patologia aterosclerotica) ed allo sviluppo di aterosclerosi precoce; al contrario la sua promozione
conduce ad un aumento dell’efflusso di colesterolo dai macrofagi a livello della parete arteriosa a ad
una ridotta formazione di lesioni aterosclerotiche.
Tale proteina sembra essere, inoltre, coinvolta nell’assorbimento intestinale del
colesterolo. Sono state fino ad oggi documentate numerose mutazioni del gene
relativo, correlate ad alcuni fenotipi caratteristici, come l’ipo-alfalipoproteinemia
familiare (FHA) e la malattia di Tangier, entrambe caratterizzate da livelli estremamente
bassi di colesterolo HDL. Partendo da tali presupposti fisio-patologici, recentemente
l’interesse è stato indirizzato nei confronti di farmaci potenzialmente in grado di
promuovere l’espressione o la funzionalità dell’ ABCA1. Nel corso degli ultimi due anni
sono stati pubblicati i dati relativi a studi condotti su animali trattati con fibrati che,
agendo a livello dei recettori PPARa, sembrerebbero ridurre l’assorbimento intestinale
del colesterolo nei ratti, indipendentemente dalla quantità di colesterolo assunta con
la dieta; attualmente sono in corso di studio agonisti dei recettori PPAR –alfa differenti
dai fibrati

ApoA-1 Milano is a naturally occurring mutated variant of


the apolipoprotein A1 protein found in human HDL, the
lipoprotein particle that carries cholesterol from tissues to
the liver and is associated with protection against
cardiovascular disease. ApoA1 Milano was first identified by
Dr Cesare Sirtori in Milan (Niguarda), who also demonstrated
that its presence significantly reduced cardiovascular
disease, even though it caused a reduction in HDL levels and
an increase in triglyceride levels.
Discovered by accident, the mutation was found to be present in about 3.5% of the population
of Limone sul Garda, a small village in northern Italy. It has been traced to a mutation in a
single man who had lived in the village in the 1700s and passed it on to his offspring.
It is characterized by the replacement of a single amino acid at R173C.
Due to its enormous apparent efficacy, some have speculated that development of synthetic
apoA-1 Milano may be a key factor in eradicating coronary heart disease.

No drugs are currently commercially available based on apoA-1 Milano. Rights to apoA-1
Milano were acquired in 2003 by Pfizer. Clinically known as ETC-216, Pfizer has not moved
trials forward, probably because the protein is complex and very expensive to produce and
must be administered intravenously, thus limiting its application as compared to oral
medications.
BET antagonists

RVX-208

Resverlogix - This Canadian biotechnology company is developing the only oral small molecule
to target HDL and apolipoprotein (apoA-1). Lead molecule RVX-208, a BET bromodomain
inhibitor, is also potentially effective for diabetes and Alzheimer´s disease.

RVX-208 acts via an epigenetic mechanism leading to enhanced activity of the ApoA-I gene
resulting in increased production of the apolipoprotein (apoA-1). RVX-208 works by binding to
a target called a BET protein. Within the BET protein there are two specialized regions known as
bromodomains. Each bromodomain can recognize and bind to an acetylated lysine. This
modified amino acid is found in histones bound to DNA. When a BET protein, through the
actions of a bromodomain, finds an acetylated lysine and binds to it, this epigenetic process is
called 'reading'. When RVX-208 binds to the BET protein, it triggers a cascade of events leading
to increased ApoA-I gene transcription and eventually production of the protein. RVX-208 is the
first in this class of compounds to enter into clinical development. Clinical experience with RVX-
208 demonstrates that BET inhibitors can be both safe and efficacious when given chronically.
https://www.youtube.com/watch?v=N2LbVMcQbLk
Inibitori PCSK9
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, also known as PCSK9, is a pro-enzyme, a
convertase remove a section to activate the enzyme.

PCSK9 has medical significance because it acts in cholesterol homeostasis. Drugs that block
PCSK9 can lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C)

PCSK9 binds to the epidermal growth factor-like repeat A (EGF-A) domain of the low-density
lipoprotein receptor (LDLR), inducing LDLR degradation. Reduced LDLR levels result in decreased
metabolism of LDL-C, which could lead to hypercholesterolemia.
1. Reduction of the PCSK9
mRNA

2. Inibition of the LDLR/PCSK9


binding at the plasma
membrane

3. Inhibition of the PCSK9


processing

4. Inhibition of the intracellular


LDLR/PCSK9 binding
Alirocumab

Si tratta di un anticorpo monoclonale frutto della collaborazione tra Sanofi e Regeneron che si
prevede possa entrare in commercio nel 2016. Alirocumab è mirato contro la proteina PCSK9
prodotta dal fegato, che interferisce con i “recettori spazzini” che dovrebbero ripulire i vasi
sanguigni dal colesterolo “cattivo” Ldl. I dati relativi a trial di fase III presentati all'Esc parlano di un
dimezzamento (-50-60%) dei livelli di Ldl nel sangue con alirocumab abbinato a statine o ad altri
farmaci anticolesterolo nel 70-80% dei casi (oggi si arriva ad appena il 20% con i trattamenti
tradizionali) e di una buona tolleranza nei pazienti a cui è stato somministrato.
Evolocumab
Il principio attivo di Repatha, evolocumab, è un anticorpo
monoclonale. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un
tipo di proteina) studiato per riconoscere una struttura
specifica (chiamata antigene) nell'organismo e legarsi a essa.

Evolocumab è un anticorpo monoclonale


interamente umano che inibisce la
proproteina convertasi subtilisina/kexina
di tipo 9 (PCSK9), una proproteina che
riduce la capacità del fegato di rimuovere
il colesterolo LDL dal sangue.
Questa proteina si lega ai recettori del
colesterolo sulla superficie delle cellule
epatiche e fa in modo che tali recettori
siano assorbiti e scissi all'interno delle
cellule.

Questi recettori controllano i livelli ematici di colesterolo, in particolare di colesterolo LDL,


rimuovendolo dal flusso sanguigno. Legandosi a PCSK9 e bloccandolo, Repatha impedisce la
scissione dei recettori all'interno delle cellule e quindi aumenta il numero di recettori presenti sulla
superficie cellulare, dove possono legarsi al colesterolo LDL e rimuoverlo dal flusso sanguigno. Ciò
contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.
Bococizumab

Bococizumab is a drug in development


by Pfizer targeting PCSK9 to reduce LDL
cholesterol. Pfizer is potentially filing
bococizumab in 2016. All 3 PCSK9 Phase
3 programs include a cardiovascular
outcomes trial (CVOT).