doenças

Reveja

Efeitos preventivas de cacau e antioxidantes em cancro do cólon

María Angeles Martín, Luis Goya e Sonia Ramos *

Recebeu: 27 Novembro 2015; Aceito: 15 de janeiro de 2016; Publicação: 22 de janeiro de 2016 Editor do Academic:
Maurizio Battino

Departamento de Metabolismo e Nutrição, Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos e Nutrição (ICTAN-CSIC), José Antonio
Novais 10, Ciudad Universitaria, 28040 Madrid, Espanha; amartina@ictan.csic.es (MAM); luisgoya@ictan.csic.es (LG)

* Correspondência: s.ramos@ictan.csic.es; Tel .: + 34-91-549-2300; Fax: + 34-91-549-3627

Abstrato: O câncer colorretal é uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer no mundo desenvolvido. Carcinogénese
é um processo multi-etapas convencionalmente definida pelas fases de iniciação, promoção e progressão. compostos polifenólicos
naturais pode actuar como antioxidante altamente eficaz e agentes quimio-preventiva capaz de interferir nas três fases de cancro. Cacau
foi demonstrada para neutralizar o stress oxidativo e de ter uma capacidade potencial para interagir com múltiplos percursos
cancerígenos envolvidos na inflamação em, proliferação e apoptose das células iniciadas e malignas. Por conseguinte, a restrição de
stress oxidativo e / ou prevenção ou progressão retardada de fases de cancro por compostos antioxidantes cacau ganhou interesse
como uma abordagem eficaz para a prevenção do cancro colo-rectal. Nesta revisão, nós olhar sobre diferentes em vitro e na Vivo estudos
que têm identificados potenciais alvos e mecanismos através dos quais cacau e suas avonoids fl poderia interferir com o cancro do cólon.
Além disso, provas de estudos em seres humanos é também ilustrada.

Palavras-chave: avonoids cacau fl; Cancer de colo; em vitro e na Vivo estudos; mecanismo molecular

1. Introdução

O cancro é um processo de andares múltiplos convencionalmente definida por três fases: a iniciação, promoção e progressão [ 1 ].
Desenvolvimento de cancro do cólon é tipicamente iniciada a partir de células epiteliais normais através de criptas aberrantes e adenoma
estágios progressivos para carcinomas no local e depois metástase. Ao longo deste processo, o stress oxidativo tem o potencial para afectar
numerosas vias de sinalização relacionados com a proliferação de células iniciadas e transformação maligna reforçada [ 2 ]. No início do
processo, a geração de espécies reactivas de oxigénio (ROS) foi envolvido em DNAdamage e no desenvolvimento de focos de criptas
aberrantes (ACF) [ 3 , 4 ], Os primeiros identi fi lesões pré-cancerosas capazes No cancro do cólon [ 5 ]. Do mesmo modo, na fase de
pós-iniciação / promoção, ROS também contribuir para a expressão do gene anormal e modi fi cação de sistemas de segundo mensageiro
em células epiteliais na ACF. Neste modo, várias vias de sinalização envolvidos na sobrevivência das células são desregulados, resultando
num aumento da proliferação celular e / ou uma diminuição na apoptose da população de células iniciadas [ 5 ]. Portanto, a inibição de stress
oxidativo em conjunto com themodulation de sinalizar rotas relacionados com a sobrevivência das células / proliferação exercida pelos
compostos antioxidantes naturais parece ser uma abordagem eficaz para prevenir e abrandar a iniciação e progressão de cancro do cólon.
Na verdade, a identificação de compostos bioactivos naturais que regulam negativamente a proliferação celular ou regulam positivamente
processos apoptóticos pode ser uma estratégia útil e complementares para controlar o desenvolvimento e progressão do cancro do cólon, e
tornou-se um assunto essencial para estudo em pesquisa actual [ 6 , 7 ]. A este respeito, o cacau e os seus avonoids fl mostraram mais
propriedades anticancerígenas, independentemente da sua actividade antioxidante convencional [ 7 - 10 ]. Consequentemente, os polifenóis
do cacau poderiam ser considerados como candidatos promissores para quimioprevenção do câncer de cólon.

doenças 2016, 4, 6; doi: 10,3390 / diseases4010006 www.mdpi.com/journal/diseases

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Cacau, as sementes secas e ou não fermentados ou fermentados derivados de Theobroma cacao, tem o maior teor fl avanol de todos
os géneros alimentícios com base no peso e é um contribuinte significativo para a ingestão total de avonoids fl [ 11 - 13 ]. Na verdade, para
muitos indivíduos, produtos de cacau constitui uma proporção maior do que a dieta de alimentos que contêm compostos bioactivos com
propriedades semelhantes, tais como chá verde, vinho ou grãos de soja [ 14 ].

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No entanto, os efeitos de saúde derivados de avonoids fl cacau dependem da sua biodisponibilidade, o que também é afectada pela
sua estrutura química [ 15Cacau,
]. A este respeito,
as sementes secas ecacau fermentado
ou não fermentados contémderivados
ou fermentados elevadas quantidades
de Theobroma deo avanols
cacao, tem fl flavonóides
maior teor de ( ') - epicatequina
de (EC), ( ') - catequina
todos os géneros alimentícios com base no peso e é um contribuinte significativo para a ingestão dietética total de flavonóides [11-13]. Na
e seus dímeros procianidinas B2 (PB2) e B1 (figura 1 ), Embora outros polifenóis, tais como a naringenina, a luteolina, apigenina,
verdade, para muitos indivíduos, produtos de cacau constitui uma proporção maior do que a dieta de alimentos que contêm compostos
quercetina, isoquercitrina (quercetina
bioactivos 3- O-
com propriedades glucósido),
semelhantes, quercetina
tais como de O-
chá, vinho ou3- sojaarabinose e hiperosídeo (quercetina 3- O- galact�ido), também
feijão verde [14].

foram encontrados em quantidades menores [ 16 ]. Curiosamente, em comparação com outros fl avonoid-conter produtos alimentares, o
No entanto, os efeitos de saúde derivados de flavonóides de cacau dependem da sua biodisponibilidade, o que também é afectada pela
cacau e os seus produtos derivados exibem uma alta concentração de procianidinas maiores que são mal absorvidos através da barreira
sua estrutura química [15]. A este respeito, cacau fermentado contém elevadas quantidades de flavonóides de (-) - epicatequina (EC), (-) -

intestinal, e, consequentemente, os seus

catequina e seus dímeros efeitos B2
procianidinas ciais beneficios
(PB2) e B1 (figura seria restrito ao tracto gastrointestinal, onde eles podem ter um importante
1), embora outros polifenóis, tais como a naringenina, a luteolina, apigenina, quercetina, isoquercitrina (quercetina 3- O- glucósido),
antioxidante e função local anticarcinogenic [ 6 - 10 ]. Assim, esses oligómeros e polímeros de avanols fl que não são absorvidos no intestino
quercetina 3- O- arabinose e hiperosídeo (quercetina 3- O- galactósido), também foram encontrados em quantidades menores [16].
Pode ser metabolizado pela floraem
Curiosamente, microbiana em outros
comparação com pesoprodutos
ácidosalimentares
fenólicoscontendo
de baixo peso molecular,
flavonóides, cacau e seusque são exibem
derivados mais biodisponíveis,
uma alta e pode ser
concentração de procianidinas maiores que são mal absorvidos através da barreira intestinal, e, consequentemente, os seus
bem absorvidos através do cólon [ 17 , 18 ]. Além disso, as recentes descobertas demonstraram que alguns dos metabolitos microbianos
efeitos benéficos serão restritas para o tracto gastrointestinal, onde eles podem ter uma importante função local antioxidante e
derivados de consumo de cacau também
anticancerígeno retêm
[6-10]. Assim, essespropriedades biológicas
oligómeros e polímeros [ 19 ]. que não são absorvidos no intestino Pode ser
de flavonóides
metabolizado pela flora microbiana em peso ácidos fenólicos de baixo peso molecular, que são mais biodisponíveis, e pode ser
bem absorvidos através do cólon [17,18]. Além disso, resultados recentes demonstraram que alguns dos metabolitos microbianos
derivados de consumo de cacau também retêm propriedades biológicas [19].

Figura 1. Principais flavonóides presentes no cacau fermentados. estruturas químicas de (-) - epicatequina e (-) - catequina e seus
Figura 1. fl principal avonoids presentes
respectivos dimmers, no cacau
procianidinas B2 fermentados.
e B1. Estruturas químicas de ( ') - epicatequina e ( ') - catequina e seus respectivos

dimmers, procianidinas B2 e B1.

A evidência para a quimioprevenção por substâncias bioactivas é obtida a partir de uma combinação de epidemiológico, animais e
estudos sobre os mecanismos básicos. Consequentemente, o interesse para a compreensão do modo de ação do cacau e seus flavanols
tem vindo a aumentar recentemente, especialmente em células do cólon cultivadas, embora não tenha sido totalmente elucidado. Além
A evidência para a quimioprevenção por substâncias bioactivas é obtida a partir de uma combinação de epidemiológico, animais e
disso, também continua a ser demonstrado se estes mecanismos estão envolvidos na prevenção do cancro em seres humanos. No presente
estudos sobre os mecanismos básicos.
trabalho, diferente em vitroConsequentemente, o interesse
estudos que identificaram potenciais alvos e para a compreensão
mecanismos através dos quaisdo modo
o cacau e osde ação
seus do cacau e seus avanols fl foi
compostos
polifenólicos poderiam interferir com células de cancro do cólon são revistos. Em seguida, os potenciais efeitos benéficos de cacau em
recentemente aumentando, especialmente em células do cólon cultivadas, embora não tenha sido totalmente elucidado. Além disso, também
modelos animais de cancro do cólon são resumidos, e, finalmente, algumas evidências a partir de estudos humanos, também é fornecida.
continua a ser demonstrado se estes mecanismos estão envolvidos na prevenção do cancro em seres humanos. No presente trabalho,
diferente
em vitro estudos que tenham identificado os potenciais alvos e mecanismos através dos quais o cacau e os seus compostos polifenólicos poderiam
2. Efeitos de quimioprevenção em células cultivadas

interferir com células de cancro do cólon são revistos. Em seguida, os potenciais efeitos beneficios ciais de cacau em modelos animais de cancro do
O efeito de cacau e os seus principais flavonóides contra o cancro do cólon têm sido estudadas em células cultivadas, o que

cólon são resumidos, e, por fim,

também algumas
permitem evidências
a elucidação dos seusamecanismos
partir de estudos humanos,
moleculares também
de acção (Tabela é fornecida.
1). Todos estes estudos mostraram que as vias
responsável pela actividade quimiopreventiva potencial de cacau e suas flavonóides estão relacionados principalmente a suas
propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias e a sua capacidade para inibir a proliferação e para induzir a morte celular por apoptose.
Além disso, com o melhor de nosso conhecimento, deve-se notar que há estudos foram realizados em células HT-29, que é um dos
2. Efeitos de quimioprevenção em células
modelos de células de câncer cultivadas
“padrão” do cólon.

O efeito de cacau e os seus principais avanols fl contra o cancro do cólon têm sido estudadas em células cultivadas, o que também
permitem a elucidação dos seus mecanismos moleculares de acção (Tabela 1 ). Todos estes estudos mostraram que as vias responsável pela
actividade quimiopreventiva potencial de cacau e suas avonoids fl estão relacionados principalmente a suas propriedades antioxidantes e
anti-inflamatórios em propriedades e a sua capacidade para inibir a proliferação e para induzir a morte celular por apoptose. Além disso, com o
melhor de nosso conhecimento, deve-se notar que há estudos foram realizados em células HT-29, que é um dos modelos de células de câncer
“padrão” do cólon.
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Tabela 1. Efeitos de cacau e cacau fl avonoids em cancerosas em cultura linhas de células do cólon uma. A seta indica um aumento ( Ò) ou diminuir ( Ó) nos níveis ou actividade dos diferentes parâmetros analisados, e “=” designa

um parâmetro fi cado unmodi. DOC, ácido desoxicólico.

Atividade biológica flavonóide Célula Concentração Saída Referências

células incubadas-acrilamida: Ó depleção de GSH,

antioxidante Cacau Caco-2 10 μ g / mL [ 20 ]
Ó geração de ROS, Ò γ- GCS, Ò GST

células incubadas-acrilamida: Ó depleção de GSH,

antioxidante procyanidin B2 Caco-2 10 μ M (5,79 μ g / ml) [ 20 ]
Ó geração de ROS, Ò γ- GCS, Ò GST

células incubadas-acrilamida: Ó depleção de GSH,

antioxidante epicatequina Caco-2 10 μ M (2,9 μ g / ml) [ 20 ]
Ó geração de ROS

Apoptose e proliferação /
Cacau Caco-2 10 μ g / mL Ó induzida por acrilamida caspase-3 e p-JNK [ 20 ]
sobrevivência

Apoptose e proliferação / Ò ERK, Ò p38, Ó induzida por acrilamida

procyanidin B2 Caco-2 10 μ M (5,79 μ g / ml) [ 20 ]
sobrevivência caspase-3 e p-JNK

Ó peroxidação lipídica, Ó formação de ROS, Ò

antioxidante catequina Int-407 100 μ M (29 μ g / ml) [ 21 ]
GPx, Ò GR, Ò Nrf2, Ò HO-1

1-10 μ H (0,29-2,9 μ t- As culas tratadas com BOOH: Ó geração de ROS, Ó

antioxidante epicatequina Caco-2 [ 22 ]
g / ml) LDH, = GPx, = GST, = GR

Apoptose e proliferação /
procyanidin B2 Caco-2 10 μ M (5,79 μ g / ml) Ó t- -Induzida BOOH caspase-3 [ 22 ]
sobrevivência

Apoptose e proliferação /
epicatequina Caco-2 10 μ M (2,9 μ g / ml) Ó t- -Induzida BOOH caspase-3 [ 22 ]
sobrevivência

1-10 μ H (0,6-5,79 μ
antioxidante procyanidin B2 Caco-2 Ò GPx, Ò GST, Ò GR, Ò translocação Nrf2 [ 22 , 23 ]
g / ml)

Apoptose e proliferação / procianidinas 2,5-20 μ H (0,73-5,81

Caco-2 Ó caspase-3 induzida por DOC, Ó clivagem PPAR [ 24 ]
sobrevivência hexam�icas μ g / ml)

Apoptose e proliferação / procianidinas

Caco-2 10 μ M (2,91 μ g / ml) Ó induzida por DOC AKT, ERK, p38 e AP-1 [ 24 ]
sobrevivência hexam�icas
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Tabela 1. Cont.

Atividade biológica flavonóide Célula Concentração Saída Referências

t- As culas tratadas com BOOH: Ó geração de ROS, Ó LDH

2,5-20 μ H Ó citotoxicidade induzida por DOC, Ó geração
antioxidante procianidinas hexam�icas Caco-2 [ 24 , 25 ]
(0,73-5,81 μ g / ml) oxidante, Ó
da NADPH-oxidase, Ó Ca 2+

células tratadas com TNF: Ó NF- κ activação B ( Ó p-IkB,

2,5-60 μ H Ò IkB, Ó p50 e p65 translocação, Ó NF- κ ligação
Anti-in inflamatória procianidinas hexam�icas Caco-2 [ 25 ]
(0,73-17,4 μ g / ml) B-DNA), Ó iNOS

50 μ M (equivalentes de
Ó PGE2, Ò células de COX-1, IL-estimuladas: Ó PGE2,
Anti-in inflamatória Cacau Caco-2 ácido gálico, [ 26 ]
= IL-8, = NF- κ B
14,5 μ g / ml)

células tratadas com TNF: Ó IL-8, Ó COX-2,

Anti-in inflamatória Cacau Caco-2 10 μ g / mL [ 27 ]
Ó iNOS, Ó NF κ B activação

G2 / M prisão, Ó ornitina
descarboxilase, Ó
Ciclo de célula procianidinas Polymer Caco-2 5-100 μ g / mL [ 28 ]
S-adenosilmetionina
descarboxilase

5-1000 μ H (1,45-290
Ciclo de célula epicatequina LoVo prisão S [ 29 ]
μ g / ml)

Apoptose e proliferação / 10-50 μ H

procyanidin B2 SW480 Ò proliferação, Ò p-AKT, Ò p-ERK [ 30 ]
sobrevivência (5,79-28,93 μ g / ml)

Apoptose e proliferação / 10-50 μ H

procyanidin B2 Caco-2 = Proliferação, = p-AKT, = p-ERK [ 30 ]
sobrevivência (5,79-28,93 μ g / ml)

Apoptose e proliferação / 10-50 μ H (2,9-14,5 μ

epicatequina SW480 e células Caco-2 = Proliferação, = p-AKT, = p-ERK [ 30 ]
sobrevivência g / ml)
uma concentração em μ g / ml foi calculada como equivalentes de epicatequina.
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2.1. Efeitos antioxidantes

Os organismos aeróbios não pode evitar radical livre e ROS geração, que são produzidos durante o metabolismo normal de
oxigénio ou induzida por danos exógeno [ 9 , 31 ]. Em uma situação fisiológica, as células de manter o equilíbrio entre a geração e a
neutralização de ROS através de processos não-enzimáticas (principalmente glutationa (GSH)) e defesas enzimáticas (catalase (CAT), a
glutationa-peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR), glutationa -S-transferase (GST) de superóxido dismutase (SOD),

etc.) [ 9 , 31 ]. No entanto, quando o equilíbrio celular está alterada e defesas antioxidantes esmagada, as células podem ser danificadas.
Assim, as ROS superprodução pode levar à formação de produtos de oxidação altamente reactivos, activação de substâncias
cancerígenas, formação de bases de ADN oxidados e quebras da cadeia de ADN. Todas estas modi fi cações podem provocar erros
durante a replicação do ADN e alterações genéticas, modular a transcrição de proteínas regulada-redox, etc., levando à proliferação celular
aumentada e promoção do tumor / progressão [ 31 ].

Cacau e suas avonoids fl são fortes substâncias antioxidantes. Cacau retém uma capacidade antioxidante potente em comparação
com outros alimentos, tais como chás e vinho tinto, e esta propriedade tem sido associada ao seu conteúdo avonoid fl [ 11 ]. Notavelmente,
as características estruturais de avanols fl permitir que eles actuam como doadores de hidrogénio (radical-scavenging) e antioxidantes
quelantes de metais. Além disso, o cacau e os seus avonoids fl pode prevenir o dano do ADN causados ​por radicais livres ou agentes
cancerígenos que actuam por meio da modulação de enzimas relacionadas com o stress oxidativo (CAT, GR, GPx, SOD, etc) e a alteração
do metabolismo de pró-carcinógenos por inibição das enzimas que metabolizam drogas fase I (citocromo P450) ou activação de fase II
conjugando-enzimas (glucuronidação, sulfatação, acetilação, metilação e de conjugação) [ 6 ]. A este respeito, de cancro do cólon Caco-2
de células pré-tratadas durante 20 h com um extracto de cacau fenólico ou com o cacau puro fl avanols CE e PB2 em concentrações
realistas (10 μ g / mL para o extracto fenólico de cacau e 10 μ H por CE e PB2, respectivamente) impediu a citotoxicidade induzida por
acrilamida (5 mM, durante 24 h), restringindo o consumo de GSH e a produção de ROS [ 20 ]. Em detalhe, o conteúdo de GSH reduzidos e
a subsequente geração de ROS aumentada induzida pela tóxico foram altamente impedida pelo extracto de cacau e PB2, enquanto que
estes efeitos foram apenas parcialmente restaurada por incubação CE. Esta característica pode ser parcialmente atribuído ao facto de que
o monómero agiu principalmente como um captador de radicais livres. No entanto, semelhante ao que foi relatado para outros polifenóis e
antioxidantes [ 6 ], PB2 e o extrato fenólico de cacau poderia proteger células por contrariar vários tipos de radicais, upregulating defesas
antioxidantes e modulando vias de sinalização relacionadas à sobrevivência celular. Nesta linha, PB2 e o extracto fenólico de cacau foram
capazes de aumentar os níveis de sintetase de gama-glutamil cisteína ( γ- GCS) e glutationa-S-transferase (GST) nas condições
experimentais referidas em células Caco-2 [ 20 ].

Cacau e seus compostos fenólicos também exercem o seu efeito protector no sentido de stress oxidativo por alvo o factor de
transcrição relacionados com o NF-E2 fator-2 (Nrf2) e o Kelch-como proteína associada a ECH 1 (Keap1), que participam na regulação da
elemento de resposta antioxidante (ARE). Assim, a regulação da Keap1 pode levar à acumulação nuclear de Nrf2 e o subsequente
activação ARE [ 6 ]. Assim, catequina (100 μ M) diminuiu a peroxidação lipídica e ROS e aumentou a actividade da GPx e GR, total de grupos
sulfidrilo, bem como a expressão de Nrf2 e hemeoxygenase-1 (HO-1) de um modo dependente do tempo em células intestinais Int-407 [ 21 ].

PB2 pura e CE (1-10 μ M) reduziu ROS generationwithout afectar o conteúdo de GSH em células Caco-2,
e PB2 evocado um aumento dependente da dose na GPx, GR e actividade de GST após 20 h de incubação [ 22 ]. Consequentemente, as
células Caco-2 tratada com CE ou PB2 (10 μ M) durante 20 h e, em seguida, submetidos a um estresse oxidativo induzido pela tert hidroperóxido
de butilo ( t- BOOH, 400 μ H) apresentaram uma produção de ROS reduzida, evocada uma protecção da necrose (medido como uma
diminuição da lactato desidrogenase (LDH) de fuga) e mostrou maior viabilidade de células claramente incubadas com o estressor [ 22 ]. Além
disso, este efeito protector exercido pela PB2 (10 μ H, durante 20 horas) contra a lesão oxidativa induzida por t- BOOH ocorreu por meio da
regulação positiva da expressão de GSTP1 [ 23 ]. tratamento PB2 também aumentou os níveis de Nrf2 nucleares às 3 h, atingiu um pico às 6 h
e manteve-se elevado até 20 h de incubação. Adequadamente,
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este procianidina significativamente aumentado os níveis de ARNm de GSTP1 e actividade em 4-20 h de incubação, a qual foi acompanhada
por níveis de expressão de proteína melhoradas em 8 e 20 h [ 23 ].
Cacau dímeros e trímeros procyanidin protegido de Caco-2 a partir de células a perda de integridade da bicamada induzida por
oxidantes através da interacção com fosfolípidos da membrana, presumivelmente com o grupo de cabeça polar [ 32 ]. Nesta linha, uma
fracção de cacau hexamérica procianidina (2,5-20 μ H) interagido com as membranas das células Caco-2 preferencialmente na interface
lípido-água sem afectar a sua integridade após 30 min de incubação [ 24 , 25 ]. Da mesma forma, esta fracção procianidina hexamérica inibiu
o ácido desoxicólico (DOC) a citotoxicidade induzida e parcialmente impedida a geração de oxidantes seguinte inibição da
NADPH-oxidase, bem como o aumento evocado-DOC em cálcio celular [ 24 , 25 ].

2.2. Anti-inflamatória Em Efeitos

Crónica em inflamação, infecções e doenças imunológicas levar ao estresse oxidativo, que tem sido associada a carcinogénese [ 6 ].
Na verdade, crônica em inflamação constitui um grande risco para o cancro colorectal [ 6 , 7 , 33 ], E mais em fl cancros colo-associado
amação reter a activação do factor de factor de transcrição nuclear kappa B (NF-kB) e em mediadores inflamatórios (factor de necrose
tumoral (TNF α), ciclooxigenase (COX) -2, etc), todos estes marcadores sendo relacionada com a proliferação celular, a actividade
anti-apoptótica, angiogénese e metástase [ 6 ].

extracto de cacau reprimido o in fl prostaglandina mediador inflamatória E2 (PGE2) em cancro humano Caco-2 de células [ 26 ]. As
células tratadas com um extracto de cacau polifenólico (equivalentes a 50 μ M de ácido gálico) durante 4 h e depois estimulados com
interleucina (IL) -1 β durante 24 ou 48 h apresentada uma síntese de PGE2 reduzida, embora a secreção de IL-8 e de NF- κ actividade B
continuou a aumentar [ 26 ]. Inesperadamente, o extracto de cacau polifenólica e sem uma síntese de PGE2 basal pró-inflamatória no
estímulo induzido em células Caco-2 após 24 h de incubação. Este resultado tem sido relacionada com a estimulação da COX-1, o que
parece estar envolvido na preservação da integridade da mucosa [ 26 ].

Além disso, o pré-tratamento com um extracto de cacau fenólico, a uma dose realista (10 μ g / ml) durante 20 horas, reduziu o
aumento de secreção de IL-8 e tanto a COX-2 e induzível da sintase do óxido nítrico (iNOS) expressões provocada por TNF α ( 40 ng / mL
durante 24 horas) em células Caco-2 [ 27 ]. Nestas condições experimentais, extracto de cacau fenólico reduzida ambos os níveis
fosforilados de quinase c-Jun N-terminal (JNK) e a translocação nuclear de NK κ B induzida por TNF α, apontando para a importância desta
via para reduzir o intestinal in fl amação [ 27 ]. Da mesma forma, Caco-2, o tratamento com células 2,5-20 μ M procianidinas hexaméricas
durante 30 min, antes da incubação com TNF α ( 10 ng / mL) durante mais 5-30 minutos, evitado o TNF α- induzida por activação do NF-kB,
impediu a fosforilação e a degradação do inibidor de

κ B (I κ B), p50 e a translocação nuclear RelA e NF-kB de ADN de ligação, bem como aumentar a expressão e oxidante célula iNOS [ 25 ].
Estes efeitos ocorrem porque procianidinas hexaméricas pode interagir com a membrana plasmática das células intestinais para inibir
preferencialmente a ligação de TNF α ao seu receptor e a subsequente activação de NF-kB [ 25 ]. A este respeito, num estudo muito recente
em células de cancro do cólon humano sugere que o peso de procianidinas de peso molecular elevado de cacau poliméricos podem ser o
mais eficaz para a prevenção da perda de função da barreira intestinal e epitelial na inflamação, o que são etapas fundamentais na
patogénese de na doença intestinal inflamatória e Cancer de colo [ 34 ].

2.3. Antiproliferativa e Efeitos apoptóticos

Supressão da proliferação das células e indução de diferenciação e apoptose são estratégias relevantes em abordagens
preventivas. ciclo celular desregulado e resistência à apoptose são características de cancro [ 6 , 7 ]. controlo do ciclo celular é um processo
altamente regulado, e qualquer alteração de proteínas de células de ciclo-especí fi cos (ciclinas, quinases dependentes de ciclina (CDKs),
inibidores de CDK, etc) pode alterar e / ou inibir a proliferação contínua de células cancerosas [ 6 ]. Portanto, a regulação do ciclo celular
constitui um alvo importante para o cacau e os polifenóis em quimioprevenção.

extractos e procianidinas enriquecido-Procyanidin impediu o crescimento de células Caco-2 [ 28 ]. Depois de 48 h de tratamento, as

procianidinas extractos com uma avanol fl e procianidinas de 501 mg g induzida a inibição do crescimento / 25%, enquanto que os extractos
enriquecidos-procyanidin (fl conteúdo avanol e procianidina:
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941 mg / g) provocaram uma inibição do crescimento de 75%. Em contraste, as amostras de cacau em pó, que consistia de um conteúdo
avanol fl e procianidina de 141 mg / g, não provocou qualquer efeito inibidor do crescimento em células Caco-2. Além disso, 50 μ g / mL
extractos enriquecidos-procyanidin bloqueado o ciclo celular na fase G2 / M, sem indução de apoptose, e reduziu o metabolismo de
poliamina, restringindo a ornitina descarboxilase e actividades descarboxilase S-adenosilmetionina, que foi parcialmente associado com o
bloqueio do ciclo celular no fase G2 / M [ 28 ]. Da mesma forma, as células LoVo incubação de cólon câncer-derivado com 5 e 1,000 μ H CE
durante 24 h preso o ciclo celular na fase S, sem induzir a apoptose [ 29 ]. Importante, as concentrações mais baixas de CE parecia
ligeiramente para promover a proliferação de células LoVo.

de morte celular programada, o qual pode ser considerado um dos alvos importantes para uma abordagem preventiva contra o
cancro, é um processo complexo que envolve a participação activa de células afectadas em uma cascata de auto-destruição [ 6 , 7 ]. A
indução de apoptose implica a participação de receptores de morte (via extrínseca) e / ou a mitocôndria (via intrínseca), que conduz para a
modulação de pro- e anti-apoptótica de Bcl-2 (proteínas Bcl-2, Bcl-XL, Bid, Bad, Bax, etc.) [ 6 , 7 ]. Ambas as cascatas convergem num
mecanismo comum envolvendo executor endonucleases de ADN, que clivam moléculas reguladoras e estruturais e proteases activadas
(caspases) e conduzir à morte celular [ 6 , 7 ].

polifenóis cacau prevenir a citotoxicidade evocada por indutores de stress oxidativo por meio da capacidade destes compostos para
restringir o aumento dos níveis de ROS e a subsequente activao da caspase-3, o que leva a apoptose indução [ 7 ]. Por consequência, a
incubação de Caco-2 com células PB2 (10 μ M) e um extracto de cacau polifenólico (10 μ g / mL) ou com CE ou PB2 (10 μ M) durante 20 h
protegida contra a acrilamida e t- BOOH apoptose induzida, respectivamente [ 20 , 22 ]. Do mesmo modo, o tratamento prévio com
procianidinas hexamérica (2,5-20 μ H) atrasou a apoptose induzida por ácido desoxicólico em células Caco-2, quanto reprimido activação da
caspase-3 pelo travar poli- ADP-ribose) polimerase de clivagem ((PPAR) [ 24 ].

Fosfatidil-inositol-3-quinase (PI3K) / protea cinase B (AKT e cinases reguladas a / MAP quinase extracelular (ERK / MAPK)) são as
vias de sinalização mais relevantes envolvidos na proliferação celular e na regulação sobrevivência [ 6 , 7 ]. Como mencionado acima, PB2
(10 μ M) e um extracto de cacau polifenólico (10 μ g / ml) protegida células do cólon de Caco-2 contra a citotoxicidade induzida por
acrilamida, evitando o aumento nos níveis de p-JNK induzidos pelo tóxico, enquanto que a ERK pareceu desempenhar um papel protector
indirecta através da promoção da proliferação celular e sinalizao de sobrevivcia [ 20 ]. No caso de células Caco-2 com salientou t- BOOH,
PB2 (10 μ M) também preveniu o dano celular por regulao positiva de GSTP1 através da activação da translocação de ERK e p38 e Nrf2 [ 23
]. Do mesmo modo, a pré-incubação de Caco-2 com células procianidinas hexamérica (10 μ M, 30 min) evitou acontecimentos oncogénicos
iniciadas por ácido desoxicólico através da interacção com as membranas celulares e impediu a activação de Akt, ERK e p38, assim como
a proteína-1 do factor de transcrição do activador (PA-1) [ 24 ]. Curiosamente, PB2 (20-50 μ M, 24 h) promoveu o crescimento celular em
células SW480, melhorando os níveis de p-AKT e p-ERK, embora estas proteínas não foram afectados sob as mesmas condições
experimentais em células Caco-2 [ 30 ]. CE (10-50 μ M, 24 h) não provocou qualquer efeito em Caco-2 e SW480 vias de sobrevivência celular
em termos de proliferação [ 30 ]. Esta resposta diferente, variando de nenhum efeito de qualquer dos avanols fl em células Caco-2 a um
efeito de sobrevivência / proliferação de PB2 na linha de células SW480, depende da estrutura química diferente da do composto e do
diferente grau de diferenciação das células do cancro do cólon [ 30 ]. Além disso, tem sido sugerido que a capacidade de procianidinas para
interagir com a membrana celular e na prevenção de eventos associada à membrana celular pode em parte explicar seus efeitos [ 24 ].

3. Efeitos de quimioprevenção em modelos animais

prevenção do cancro do cólon por cacau e os seus principais componentes também pode ser estudado em modelos animais de
cancro do cólon genética e quimicamente induzida. Embora os modelos de cultura de células do cólon demonstraram claramente o
antioxidante e habilidades quimiopreventivos de cacau e seus avonoids FL, apenas modelos experimentais para o câncer colorretal poderia
oferecer a oportunidade de avaliar a contribuição deste composto dietético natural para o potencial de prevenção de câncer de cólon.
A respeito disso,
modelos de roedores induzida por carcinogénico foram mostrados para imitar muitas características de não-humana familiar
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cancro colo-rectal (não-genética com base) [ 35 ], Que é o tipo mais comum de cancro do cólon e que ocorre esporadicamente. Assim, a
indução de tumores do cólon pode ser conseguida pela administração de substâncias cancerígenas, tais como nitrosaminas, aminas
heterocíclicas, aminas aromáticas, 1,2-dimetil-hidrazina e azoximetano (AOM). Entre estes, o modelo AOM tem sido extensivamente
utilizado para examinar o efeito quimiopreventivo de numerosos compostos no cancro do cólon [ 36 ]. A administração de AOM para
roedores induz o desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas do cólon ACF que podem evoluir para câncer com o tempo [ 1 ]. Com efeito,
ACF representam os primeiros identi fi lesões pré-cancerosas intermédios capazes durante a carcinogénese do cólon em animais de
laboratório e humanos [ 37 ].

O papel potencialmente importante, de cacau, e os seus compostos fenólicos para a prevenção do cancro do cólon foi pela primeira
vez comprovado por Weyant e colaboradores [ 38 ]. Neste trabalho, os autores demonstraram que o cacau fl avanol catequina adicionada a
uma dieta (0,1 e 1%, que foi estimado pelos autores para corresponder a uma dose diária de 8 mg / kg de (+) - catequina nos seres
humanos, que é 480 mg para um ser humano de 60 kg, que pode ser obtido a partir de aproximadamente 25 g de cacau) reduziu a
formação de tumores intestinais em 75% e 71%, respectivamente, num modelo de ratinhos genética de múltiplas neoplasia intestinal que
desenvolve espontaneamente múltiplos tumores intestinais. Outros estudos mecanicistas relacionada este efeito de (+) - catequina
mudanças induzidas pela célula em-intestinal sobrevivência mediada por integrina de sinalização, que envolve a modificação de estruturas
do citoesqueleto de actina e diminuição da fosforilação de tirosina quinase de adesão focal (FAK). 39 ].

Noutro estudo, ratos Wistar machos foram alimentados com uma dieta enriquecida em cacau (12%, que de acordo com o método de
área de superfície corporal normalização [ 40 ] Corresponderia a uma dose diária de 78 g de cacau, contendo 1,560 mg de polifenóis, para
um humano de 60 kg) durante oito semanas, começando duas semanas antes da administração de AOM (20 mg / kg de peso corporal).
Como estimativa, todos os ratos injectados com AOM desenvolvido aberrante criptas (100% de incidência) [ 41 ]. No entanto, a dieta rica em
cacau diminuiu a formação induzida por ACF AOM e especialmente aqueles ACF com maior número de criptas ( Ì 4 criptas), que
apresentam uma maior tendência para progredir para malignidade. Portanto, uma dieta suplementada com cacau foi capaz de suprimir a
fase precoce da carcinogénese do cólon induzida quimicamente. Este efeito inibidor de cacau em lesões pré-neoplásicas induzidas OMA
foi relacionada com as suas propriedades anti-oxidantes e anti-inflamatória in fl. Assim, cacau contornado o stress oxidativo induzido por
OMA, tal como recuperado para controlar os níveis do teor reduzido de GSH e as actividades da GPx, GR e GST induzidas pelo tóxico. Por
conseguinte, a dieta enriquecida em cacau evitado o aumento subsequente nos níveis de AKT fosforiladas ERK e provocadas por AOM,
assim como a diminuição nos valores de ciclina D1 e proliferação de células, como medida de proliferação do antígeno nuclear celular
(PCNA). κ B sinalização e regulação negativa em pró-inflamatória expressão de COX-2 e iNOS [ 41 ]. Por outro lado, a suplementação de
cacau upregulated Bax e regulados negativamente os níveis de Bcl-XL em tecido do cólon de ratos tratados com AOM, sugerindo que o
cacau também foi capaz de induzir apoptose tal como outro mecanismo complementar de quimioprevenção durante a progressão da
carcinogénese [ 41 ]. No mesmo modelo de rato de cancro do cólon induzido por AOM, uma dieta incluindo chocolate escuro foi reportado
para reduzir a proliferação de células e alguma expressão de genes envolvendo na inflamação (COX-2 e P-65-NF-kB), resultando num
menor número de lesões pré-neoplásicas primeiros [ 42 ].

Para concluir a experimentação animal, tem-se observado que muito recentemente cacau dietético (5% e 10%, o que de acordo
com o método de normalização área de superfície corporal que aproximadamente corresponde a uma dose diária de 32,5-65 g de cacau,
contendo 650- 1,300 mg de polifenóis, para um humano de 60 kg) inibe cancro associado a colite num modelo de ratinho de OMA / sulfato
de dextrano de sio (DSS) induzida em inflamação crónica, preservando o estado redox dos animais e limitando a proliferação de células [ 43
]. Assim, a ingestão de cacau durante 62 dias altamente reduzido a oxidação de lípidos e evitou a diminuição nos níveis de actividades /
defesas antioxidantes (GSH, SOD, CAT, GPx e GR) induzidas pela administração OMA / DSS. Além disso, as dietas ricas em cacau
eficazmente diminuiu a expressão de iNOS
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e COX-2 activado e a via Nrf2 / Keap1, bem como os seus alvos a jusante, tais como NQO1 e UDP-GT [ 43 ]. Nas mesmas condições
experimentais, de uma dieta enriquecida em cacau também foi capaz de suprimir a / via STAT3 IL-6 e para induzir a apoptose, como níveis
aumentados de Bax e caspase-3 em conjunto com os valores de Bcl-xl diminuídas foram observadas em cacau alimentados ratos [ 44 ].

4. Evidência de efeitos quimiopreventivos em humanos

Embora estudos de cultura de células e em animais indicaram um câncer-preventiva eficiência promissor, propriedades
quimiopreventivas dos polifenóis de cacau em pacientes continuam a ser clarificado. Estudos epidemiológicos de ingestão de cacau e o risco
de cancro do cólon são poucos, e aqueles que avaliam a mortalidade por cancro fornecer suporte apenas uma fraca para um benefício de
cacau. Consequentemente, con fi rmação de cólon câncer preventiva e fi cácia em seres humanos requer grande e duradouro ensaios clínicos
controlados.

4.1. Estudos epidemiológicos

Em apoio do efeito câncer de anti-e-vírgula de cacau é o caso da tribo Kuna que vivem no distrito de San Blas do Panamá. Kuna
beber um cacau fl avanol-rico como sua bebida principal, fornecendo mais de 900 mg / dia, e, assim, provavelmente têm mais fl
avonoid-rica dieta de qualquer população [ 45 ]. Quando as taxas de fi c morte de causa-específica do ano 2000-2004 foram comparados
no Panamá continente e as ilhas de San Blas, onde Kuna ao vivo pela morte examinando certi cados fi, a taxa de doença cardiovascular e
câncer entre Kuna foi muito menor do que no Panamá continente-moradia ilha. Este risco comparativamente menor entre Kuna pode
refletir uma ingestão avanol muito alto fl [ 45 ].

Outro caso de destaque em apoio do efeito câncer preventivo de cacau em seres humanos são os dados do Estudo de Mulheres de
Iowa, que forneceu evidências de uma relação inversa entre o consumo de catequina ea incidência de câncer colorretal em mulheres na
pós-menopausa [ 46 ]. Na mesma linha, Rossi et al. [ 47 ] Demonstraram que a ingestão dietética de proantocianidina alta (não
necessariamente de cacau) está associada com um risco reduzido de cancro colo-rectal, particularmente o cancro do recto. No entanto,
alguns estudos em humanos não conseguiram demonstrar um impacto cial bene fi de ingestão de cacau na taxa de aparecimento de
câncer. Nesta linha, outro estudo não revelou uma correlação significativa entre a dieta padrão elevado de chocolate e qualquer fase da
doença colorrectal, variando de pólipos, de adenomas e cancro colo-rectal [ 48 ]. Em adição, um estudo realizado em adenoma North
Carolina também não conseguiu detectar uma associação significativa entre o consumo de chocolate e prevalência mais baixa de pólipos
adenomatosos e cancro colo-rectal [ 49 ]. Esta falta de correlação entre a ingestão de chocolate e do cancro do cólon poderia estar
relacionada com a ingestão de chocolates com uma baixa quantidade de avanols fl, isto é, com uma pequena percentagem de cacau, como
o caso do chocolate de leite, e / ou a um problema relacionado com a energia, devido à pequena dimensão da amostra do grupo [ 48 ].

Finalmente, há uma série de estudos com seres humanos que têm demonstrado um efeito negativo da ingestão de cacau em incidência

global de cancro e, em particular, no cancro do cólon. Num estudo de caso-controlo francês, chocolate foi identificado como um factor de risco para o

cancro colo-rectal [ 50 ]. A este respeito, deve ser realçado que o consumo elevado de re definida hidratos de carbono e de açúcar, que está presente

no chocolate, especialmente os que apresentam uma baixa quantidade de cacau, tem sido associado com o cancro do cólon através do seu efeito

sobre a insulina e IGF-I [ 48 ]. Em qualquer caso, a associação global, pelo menos, pode servir para estimular mais estudos epidemiológicos e

experimentais.

4.2. Estudos de intervenção

Actualmente, não existem estudos de intervenção humanos com o objectivo de mostrar uma associação entre a ingestão de cacau e prevenção

do cancro do cólon, mas alguns ensaios de intervenção humanos mostram que o cacau regula positivamente factores intermediários na progressão de

cancro [ 51 ].

Recentemente, diferentes estudos têm-se centrado na modulação da in-anti fl estado inflamatória antioxidante e pelo consumo de
produtos derivados do cacau. Spadafranca e colegas de trabalho [ 52 ] Relataram que o consumo de chocolate escuro significativamente
melhorada resistência de ADN para o stress oxidativo. Neste ensaio, indivíduos saudáveis ​foram atribuídos a um consumo diário de 45 g de
chocolate preto ou chocolate branco (falta
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fl avonoids) durante 14 dias, e demonstrou-se que o dano oxidativo a células mononucleares de sangue de ADN foi diminuída no grupo
consumindo chocolate escuro após 2 horas de ingestão, enquanto que o efeito desapareceu depois de 22 h. O anti-inflamatória no efeito
de avanols fl cacau foi reforçada pela em vitro e ex vivo estudos, embora esses efeitos nem sempre foram replicadas na Vivo [ 53 ]. Por
conseguinte, o consumo de cacau reduzida NF- κ activação B em células mononucleares de sangue periférico de voluntários saudáveis ​[ 54 ],
Mas de biomarcadores na inflamação, tais como a IL-6, foram inalterado em doentes com risco elevado de doença cardiovascular
consumindo cacau em pó [ 55 ]. Embora os resultados dos ensaios epidemiológicos e humanos limitados que estão disponíveis não são
conclusivos, cacau tem consistentemente demonstrou uma capacidade para aumentar a capacidade antioxidante do soro e, portanto,
teoricamente, para reduzir o risco de cancro.

doenças 2016, 4, 6 10 de 13

5. Conclusões
inalterado em doentes com risco elevado de doença cardiovascular consumindo cacau em pó [55]. Embora os resultados dos ensaios
epidemiológicos
Esta avaliação e humanos
relata as potenciais limitados
acções que estão disponíveis
quimiopreventivos de cacau enão sãoprincipais
suas conclusivos, cacau
avanols tem consistentemente
fl contra o cancro do cólondemonstrou
(Figura 2 ).uma capacidade
Nesta linha, as suas potenciais
para aumentar a capacidade antioxidante do soro e, portanto, teoricamente, para reduzir o risco de cancro.
mecanismos moleculares celulares de acção incluem a regulação dos diferentes defesas antioxidantes e numerosas proteínas-chave das vias de transdução do sinal relacionadas com a

inflamação, proliferação celular, a diferenciação e a apoptose. Essas ações podem contribuir para preservar um estado redox equilibrada e para evitar a iniciação e progressão de um

crescimento celular 5. Conclusõesbem como para evitar um ambiente inflamatória pro-in fl. Além disso, estudos com animais têm demonstrado que o cacau e suas principais avanols fl
descontrolado,

iria prevenir e / ou retardar Esta

a promoção iniciação
avaliação do potenciais
relata os câncer de cólon.
acçõesNoquimiopreventivas
entanto, quantidades administradas
de cacau são
e os seus provavelmente
principais mais elevados
flavonóides do que o
contra o cancro doque uma pessoa normalmente
cólon
(Figura
deve consumir e, apesar 2). Nesta
destas doseslinha, as ser
poderia suas potenciais
possível mecanismos
através moleculares
de suplementação, celulares mais
quantidades de acção incluem
moderadas deacacau
regulação
seria dos diferentes
desejável. defesasestudos de intervenção
importante,
antioxidantes e numerosas proteínas-chave das vias de transdução do sinal relacionadas com a inflamação, proliferação celular, a
humana relataram algumas mudanças favoráveis ​em biomarcadores para o estado antioxidante. Portanto, pode-se sugerir que o consumo diário de pequenas quantidades de avanols fl
diferenciação e a apoptose. Estas acções podem contribuir para conservar um estado redox equilibrada e para evitar a iniciação e
e procianidinas de cacau ou chocolate, juntamente com uma ingestão normal de avonoids fl, constituiria uma abordagem natural para potencialmente prevenir cancro do cólon com o
progressão de um crescimento celular descontrolado, bem como para evitar um ambiente pró-inflamatória. Além disso, estudos com
mínimo de toxicidade. No entanto,
animais o cacau e osque
têm demonstrado seuso produtos derivados
cacau e suas merecer
principais investigações
flavanols adicionais,
iria prevenir e / ou uma vez a
retardar que os mecanismos
promoção moleculares
iniciação do câncer de acção
cólon. não
No está completamente
entanto, quantidades administrada são provavelmente mais elevados do que o que uma pessoa normalmente deve consumir e, Apesar
elucidado. Além disso, extensa bem controlado e estudos epidemiológicos e de intervenção humanos bem desenhados são necessários para avaliar plenamente o potencial do cacau
destas doses podem ser alcançados através de suplementação, quantidades mais moderadas de cacau seria desejável. Importante,
em termos de dose ideal, via de administração, as metas de câncer e atividades preventivas. Portanto, pode-se sugerir que o consumo diário de pequenas quantidades de avanols fl e
estudos de intervenção humana relataram algumas mudanças favoráveis ​em biomarcadores para o estado antioxidante. Portanto, pode-se
procianidinas de cacau ou chocolate,
sugerir juntamente
que o consumo diáriocom uma ingestão
de pequenas normal dede
quantidades avonoids fl, constituiria
flavonóides uma abordagem
e procianidinas de cacaunatural para potencialmente
ou chocolate, prevenir
juntamente com uma cancro do cólon com o
ingestão
mínimo de toxicidade. normal
No entanto, de flavonóides,
o cacau e os seus constituiria uma abordagem
produtos derivados natural para potencialmente
merecer investigações adicionais, uma prevenir cancro
vez que os do cólonmoleculares
mecanismos com o mínimo de não está completamente
de acção
toxicidade. No entanto, o cacau e os seus produtos derivados merecer investigações adicionais, uma vez que os mecanismos moleculares
elucidado. Além disso, extensa bem controlado e estudos epidemiológicos e de intervenção humanos bem desenhados são necessários para avaliar plenamente o potencial do cacau
de acção não está completamente elucidado. Além disso, extensa bem controlado e bem concebido estudos epidemiológicos e de
em termos de dose ideal, via de administração, as metas de câncer e atividades preventivas. Portanto, pode-se sugerir que o consumo diário de pequenas quantidades de avanols fl e
intervenção humanos são necessários para avaliar plenamente o potencial do cacau em termos de dose ideal,
procianidinas de cacau ou chocolate, juntamente com uma ingestão normal de avonoids fl, constituiria uma abordagem natural para potencialmente prevenir cancro do cólon com o

mínimo de toxicidade. No entanto, o cacau e os seus produtos derivados merecer investigações adicionais, uma vez que os mecanismos moleculares de acção não está completamente

elucidado. Além disso, extensa bem controlado e estudos epidemiológicos e de intervenção humanos bem desenhados são necessários para avaliar plenamente o potencial do cacau em termos de dose ideal, via de a

Figura 2. Mecanismos envolvidos envolvidos

Figura 2. Mecanismos nos potenciais efeitosefeitos
nos potenciais quimiopreventivos dedecacau
quimiopreventivos cacau ee seus
suasflavonóides
avonoidscontra
fl contra o câncer
o câncer colorretal.
colorretal. As As setas
setas indicam um aumento ( ↑) ou diminuir ( ↓) nos níveis ou actividade dos diferentes parâmetros analisados. ACF, focos de criptas
indicam um aumento ( Ò) ou diminuir ( Ó) nos níveis ou actividade dos diferentes parâmetros analisados. ACF, focos de criptas aberrantes.
aberrantes.

Agradecimentos: Vários estudos incluídos nesta revisão foram apoiados por Grant AGL2010-17579. Este trabalho também foi apoiada por
Grant AGL2014-58205-REDC do Ministério espanhol da Ciência e Inovação (MICINN).
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Agradecimentos: Vários estudos incluídos nesta revisão foram apoiados por Grant AGL2010-17579. Este trabalho também foi apoiada por Grant
AGL2014-58205-REDC do Ministério espanhol da Ciência e Inovação (MICINN).

Contribuições do autor: SR escreveu os efeitos de cacau e antioxidantes, em células cultivadas, o MAM escreveu os efeitos em animais e LG escreveu os
efeitos nos seres humanos. Todos os autores criticamente analisou e aprovou o manuscrito final.

Conflitos de interesse: Os autores declaram que não há conflito de interesse.

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