IMUNOGENÉTICA

A PA R E C I D A M A R I A F O N T E S

aparecidamfontes@usp.br

23 de Fevereiro de 2018
CONCEITOS ASSOCIADOS COM
IMUNOGENÉTICA

RECOMBINAÇÃO
SOMÁTICA

IMUNOGENÉTICA

HIPERMUTAÇÃO Variabilidade
SOMÁTICA genética
 DEFINIÇÕES

O que é Imunogenética?

q  É o estudo da genética da função imunológica.

Quais os mecanismos pelos quais nosso organismo defende-se da

invasão dos microorganismos?

q  Função imunológica natural ou inata.

q  Função imunológica adaptativa.

 DEFINIÇÕES

Quais os principais componentes da imunidade inata?

q  Barreiras mecânicas (epitélio)

q  Barreiras químicas (pH, enzimas, secreções)

q  Barreiras biológicas q  Células Natural Killer (liberação grânulos)

q  Macrófagos (fagocitose)
q  Neutrófilos (fagocitose)
q  Complemento (20 ou mais proteínas do plasma).
 4 COMPONENTES DO COMPLEXO
SISTEMA DE DEFESA

Defesa humoral: por anticorpos

Defesa celular: com linfócitos T e macrófagos

Sistema complemento

Sistema fagocítico: dos granulócitos

 FUNÇÃO IMUNOLÓGICA E
RESPOSTA IMUNE
Sistema linfático: orgãos linfáticos Sistema circulatório: troncos e dutos linfáticos
primários e secundários
 DEFINIÇÕES
Quais os principais componentes da imunidade adaptativa ou
Células da Medula Óssea e do Timo são locais
adquirida?

em que ocorreTrecombinação
q  Linfócitos Citotóxicos somática
q  Linfócitos T
q  Linfócitos T helper
Linfócitos B produzem e secretam anticorpos
q  Linfócitos B: produzem as imunoglobulinas ou anticorpos.
que reconhecem antígenos estranhos e os leva a
q  Células apresentadoras de antígenos com MHC classe II
degradação
q  Células dendríticas
Linfócitos T apresentam receptores específicos
q  Macrófagos
que reconhecem antígenos na superfície celular
q  Outras células do organismo com MHC classe I
SANGUE HUMANO: HEMÁCIAS E
LEUCÓCITOS
LINFÓCITO T
LINFÓCITO B
MACRÓFAGO ALVEOLAR
 EXERCÍCIOS: REVISÃO

1. Qual é a molécula que induz a resposta imune adaptativa ou que liga-se ao

anticorpo ou ao receptor de célula T?

2. Qual é o domínio de uma molécula imunogênica que induz a resposta imune

humoral?

3. Quais os linfócitos produzidos na medula óssea e que produzem anticorpos?

4. Proteinas presentes nas células apresentadoras de antígenos que ligam-se a

peptídeos derivados da proteolíse de proteínas estranhas e são reconhecidos
pelos linfócitos T?

5. Linfócitos produzidos no timo e que descriminam entre peptídeos proprios e

estranhos e tem uma diversidade de funções no sistema imune adaptativo?
 EXERCÍCIOS: REVISÃO

1. Qual é a molécula que induz a resposta imune adaptativa ou que liga-se ao

R1.T?Antígeno
anticorpo ou ao receptor de célula

2. Qual é o domínio de uma molécula imunogênica que induz a resposta imune

humoral? R2. Epítopo

3. Linfócitos produzidos na medula óssea e que produzem anticorpos?

R3. Linfócitos B
4. Proteinas presentes nas células apresentadoras de antígenos que ligam-se a
R4.derivados
peptídeos Complexo maior de
da proteólise histocompatibilidade
de proteínas MHC
estranhas e são reconhecidas
classe
pelos linfócitos T? I e II em humanos HLA classe I e II

5. Linfócitos produzidos no timo e que descriminam entre peptídeos proprios e

R5.de
estranhos e tem uma diversidade Linfócitos
funções no T
sistema imune adaptativo?
 VARIAÇÃO GENÉTICA EM 4 CLASSES DE
PROTEÍNAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
Imunoglobulinas – superfície de linfócitos B.

Receptores de Células T – superfície de linfócitos T

Proteínas MHC classe I – expressa na superfície de quase todas as

células e capacita linfócitos T citotóxicos reconhecerem e elminarem
células do hospedeiro infectadas por patógenos

Proteínas MHC classe II – expressa na superfície de células

apresentadoras de antígenos (células dendríticas e macrófagos) e
apresentam o antígeno estranho para ser reconhecido pelos linfócitos
T auxiliares.
VARIAÇÃO GENÉTICA EM 4 CLASSES DE
PROTEINAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS B

Ocorre recombinação somática e

hipermutação somática da célula

progenitora até o linfócito B maduro

 PRODUÇÃO DE ANTICORPOS

Um indivíduo saudável é capaz de produzir 1013 anticorpos.

Cada linfócito B produz apenas um tipo de anticorpo, mas

o mesmo não é secretado até q seja estimulado pelo
antígeno.

Uma vez estimulada, os linfócitos B apresentam

sucessivas mitoses e produzem uma linhagem celular
geneticamente idênticas que secretam anticorpo.

Há 5 classes de anticorpos: IgG, IgM, IgA, IgD e IgE.

 ESTRUTURA DAS IMUNOGLOBULINAS
OU ANTICORPOS

Quantas cadeias polipeptídicas são formados os anticorpos?

q  4 cadeias polipeptídicas

²  2 cadeias leves idênticas (L): λ ou κ de ~ 24 KDa .

²  2 cadeias pesadas idênticas (H): α, δ, ε, γ ou µ de ~55- 70 KDa.

 IMUNOGLOBULINAS (ANTICORPOS)
Quais as formas das imunoglobulinas?

q  Ligadas a membrana: receptor de linfócito B virgem (IgD, IgM).

q  Secretada: IgA (mucosa do trato gastrointestinal, saliva, lagrimas e leite), IgE

(processos alérgicos e parasitários), IgG (imunidade inata adquirida).
 CADEIAS PESADAS E LEVES DAS
IMUNOGLOBULINAS

A cadeia pesada tem um domínio variável e três

(para IgG e IgA) ou quatro (para IgM e IgE)
domínios constantes.

A cadeia leve é do tipo λ ou κ e é formada por

um domínio variável e um domínio constante.
 ESTRUTURA DA MOLÉCULA IgG

Cada molécula IgG com diferente especificidade tem diferente sequência de

aminoácidos para a região variável da cadeia pesada e leve.
 CLASSES DAS IMUNOGLOBULINAS
HUMANAS

Imunoglobulinas Humanas
Cadeia
Classe Isotipos Atividade do anticorpo
pesada
Predominante no soro (resposta
IgG1, IgG2,
IgG γ secundária); ativa complemento e
IgG3 e IgG4
atravessa a placenta
10% no soro (resposta primária);
IgM - µ
ativa complemento
Predominante nas mucosas e
IgA IgA1, IgA2 α
presente no leite materno
IgD - δ Não é secretada
Pouco encontrada no soro ;
IgE - ε
Parasitoses e reações alérgicas
 CLASSES DAS IMUNOGLOBULINAS
HUMANAS

Imunoglobulinas Humanas
Peso molec. Concentração
Classe Atividade do anticorpo
(Da) (mg/mL)
Liga-se a microorganismos e
IgG 150.000 8 -16
neutraliza toxinas bacterianas
Produzida na resposta imune
IgM 900.000 0,5 - 2
especialmente em bacteremias
IgA 160.000 1,4 - 4 Proteger superfícies das mucosas
Na superfície celular de linfócitos,
IgD 185,000 0 - 0,4 envolvida no controle de ativação e
supressão
IgE 200.000 traços Em reações alérgicas e parasitárias
 LOCUS DA CADEIA PESADA DAS
IMUNOGLOBULINAS

V = região variável C= região constante

D = região diversidade
J = região junção
 LOCI DA CADEIA LEVE DAS
IMUNOGLOBULINAS

V = região variável C= região constante

J = região junção
 MECANISMOS GENÉTICOS PARA FORMAÇÃO
DA CADEIA PESADA DE UMA MOLÉCULA DE
ANTICORPO

Recombinação Gênica: durante o desenvolvimento

do linfócito B ocorre um evento de recombinação que
une um segmento D com um segmento J. Esse
segmento D-J une-se ao segmento V.
MECANISMOS GENÉTICOS PARA FORMAÇÃO
DA CADEIA LEVE DE UMA MOLÉCULA DE
ANTICORPO
MECANISMOS GENÉTICOS PARA FORMAÇÃO
DA CADEIA PESADA DE UMA MOLÉCULA DE
ANTICORPO
 MECANISMOS GENÉTICOS DE
FORMAÇÃO DOS ANTICORPOS

Mudança de isotipo: troca da porção constante da

cadeia pesada após ativação dos linfócitos B (contato
com antígeno específico) e recepção de sinais de
outras células (como citocinas)
 MECANISMOS GENÉTICOS DE
FORMAÇÃO DOS ANTICORPOS

Hipermutação somática: no baço e nos linfonodos

durante a maturação da resposta imune ocorre mecanismos
recombinacionais de diversificação que é a mutação somática
nas regiões V, J, D
 DIVERSIDADES DAS
IMUNOGLOBULINAS

Imunoglobulinas Humanas
Domínios H κ+λ
Segmentos Variáveis (V) 40 70
Segmentos de diversidade (D) 25 0
Segmentos D (leitura em tres fases) raramente -
Segmentos de Junção (J) 6 5 (κ) 4 (λ)
Diversidade regiao V 1,9 x 106
Diversidase Juncional 3 x 107
Diversidase TOTAL 5 x 1013
 EXERCÍCIOS: REVISÃO

6. Todas as nossas células originam-se do zigoto. Portanto, todas as nossas

células são geneticamente idênticas?

7. Podemos considerar que nosso organismo é um mosaico genético?

8. Como denomina-se variação genética pós-zigotica?

9. Qual a principal diferença entre a mutação na célula germinativa e a mutação

somática?

10. O que é mutação somática programada?

 EXERCÍCIOS

6. Todas as nossas células originam-se do zigoto. Portanto, todas as nossas

células sãoR6. Não, porque
geneticamente pode ocorrer mutação pos-zigótica
idênticas?

7. Podemos
R7. Sim. considerar que nossoimplica
Mosaico genético organismo é um mosaico
na presença genético?
de células
geneticamente diferentes

8. Como denomina-se variação genética pós-zigotica?

R8. Mutação somática

9. QualR9.
a principal
Mutação diferença entre aestá
germinativa mutação na célula
presente em germinativa e a mutação
todas as células
somática?
nucleadas, enquanto a mutação somática somente nas células
originadas pela mesma

R10. São mutações que ocorrem nos linfócitos B e T, em particular

10. O
nosque é mutação
genes somática programada?
que codificam as imunoglobulinas e receptores de
linfócitos T
 LINFÓCITOS T: RECEPTOR TCR

Os receptores de células T tem função semelhante a das

imunoglobulinas nas células B.

A diferença é que as imunoglobulinas reconhecem um antígeno sem a

especificidade de MHC e são liberadas para o meio, enquanto as
células T permanecem ligadas a superfície.
 ESTRUTURA DOS RECEPTORES DE
CÉLULAS T
Quantas cadeias polipeptídicas são formados os receptores de
linfócitos?

q  2 cadeias polipeptídicas

²  1 cadeia alfa: α ~ 49 KDa .

²  1 cadeia beta: β ~ 43KDa.

LOCUS DA CADEIA BETA DO RECEPTOR
TCR
LOCUS DA CADEIA ALPHA DO
RECEPTOR TCR
RECEPTOR DE CÉLULAS T
 DIVERSIDADE DE RECEPTORES TCR

Receptores de células T α:β

Domínios β α
Segmentos Variáveis (V) 52 70
Segmentos de diversidade (D) 2 0
Segmentos D (leitura em três fases) frequente -
Segmentos de Junção (J) 13 61
Diversidade regiao V 5,8 x 106
Diversidase Juncional 2 x 1011
Diversidase TOTAL ˜ 1018
 LINFÓCITOS T:
O COMPLEXO RECEPTOR TCR
 EXERCÍCIOS

11. De que maneira os receptores das células T e as imunoglobulinas

são similares? De que maneira eles diferem?

2. Se há 50 segmentos V, 10 segmentos J e 2 segmentos D que podem

codificar uma cadeia beta do receptor de linfócito T, de que modo
diferentes receptores podem ser formados exclusivamente pela
recombinação somática?
 EXERCÍCIOS

11.R11. Ambos
De que são receptores
maneira de superfície
os receptores das célulasque
T ese
asligam a peptídeos
imunoglobulinas
estranhos ao organismo, como parte da função imune. A diversidade
são similares? De que maneira eles diferem?
de ambos é gerada por recombinação VDJ e diversidade juncional.
A diferença entre eles é que as imunoglobulinas são secretadas na
circulação e podem se ligar diretamente ao peptídeo do invasor,
enquanto os receptores das células T não são secretados e precisam
reconhecer o peptídeo do invasor em conjunto com as molécultas de
MHC. Também, a hipermutação somática cria diversidade nas
imunoglobulinas, mas não nos receptores de células T.

12. Se há 50 segmentos V, 10 segmentos J e 2 segmentos D que podem

R12. A recombinação somática seria capaz de produzir sozinha 50 x 6
codificar uma cadeia
x 80 = 24.000 cadeiasbeta
betasdo receptordodereceptor
diferentes linfócitoTCR
T, de que modo
diferentes receptores podem ser formados exclusivamente pela
recombinação somática?
 BIBLIOGRAFIA

Jorde, Carey e Bamshad, 2010 (4a Edição): Genética Médica – Capítulo 9

(páginas 176- 191).

Vogel e Motuslsky, 2000: Genética Humana – Capítulo 7 (páginas 268- 275).

Hartl, 2014: Essential Genetics – a genomics perspective – Capítulo 4

(páginas 104- 109).