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Medicina

Biologia do Câncer
RCG 0285

Sinalização Celular - Tirosinas Quinases

Profa : LETICIA FRÖHLICH ARCHANGELO


Ribeirão Preto - 18.08.16
Bibliografia
INFORMAÇÃO
EXTRACELULAR

NÚCLEO

EXPRESSÃO DE PROTEÍNAS ESSENCIAIS


PARA PROLIFERAÇÃO
1- FATORES DE CRESCIMENTO

2- RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO

3- PROPAGADORES DE SINAL INTRACELULAR

4- FATORES DE TRANSCRIÇÃO
1 - ligação GF ao receptor

2 - aAvação dos receptores


MEMBRANA
3 - aAvação dos propagadores de sinal intracelular

4 - aAvação da cascata de quinases


FORA DA
MEMBRANA
5 - regulação de fatores de transcrição
Receptores Hrosina quinases (RTK)
Ectodomínios: altamente
variáveis - especificidade

Domínio
Hrosina quinase

Elo entre o meio extracelular e o meio intracelular


Meio extracelular Receptor de EGF (EGFR)
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

Meio intracelular

•  Receptor Arosina quinase: EGFR (ErbB1 ou HER1) foi o primeiro a


ser descoberto

•  Outros receptores da família: ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER 3), ErbB4


(HER 4).
EGF EGF
Meio extracelular

EGFR EGFR
membrana plasmáAca

Meio intracelular
Meio extracelular

EGF EGF Ligação com


receptor
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

Meio intracelular
Meio extracelular

EGF EGF Dimerização


autofosforilação
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P

Meio intracelular
Meio extracelular

EGF EGF Translocação de proteínas


para membrana
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2

Meio intracelular

SíAo de reconhecimento
para GRB2

YP 1 2 3 - 6

Domínio SH2
Meio extracelular

EGF EGF Translocação de proteínas


para membrana
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2

Meio intracelular

SíAo de reconhecimento
para GRB2

Neste ponto o sinal do meio extracelular


foi transmiAdo para o meio intracelular

YP 1 2 3 - 6

Domínio SH2
Meio extracelular

EGF EGF Translocação de proteínas


para membrana
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
Meio intracelular

Recrutamento de SOS

P X X P

Domínio SH3
Meio extracelular

EGF EGF Translocação de proteínas


para membrana
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
Meio intracelular

Recrutamento de SOS

Domínios SH2 e SH3 medeiam interações protéicas


em vias de sinalização aAvadas por Arosinas quinases

Domínio SH3
Meio extracelular

EGF EGF
AAvação de RAS na membrana
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo


Meio extracelular

EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo

AAvação de RAF: um dos


principais efetores de RAS RAF
serina/treonina
quinase
Meio extracelular

EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo

AAvação de RAF: um dos


principais efetores de RAS RAF
serina/treonina
quinase

Neste ponto (RAF aAvada) a transdução do


sinal se desvincula da membrana
Meio extracelular

EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo

AAvação da cascata de sinalização


intracelular da MAPK MAPKKK RAF
serina/treonina
quinase

MAPK P
MEK P
aAva

núcleo MAPK MAPKK


Meio extracelular

EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo

MAPK transloca para o núcleo


aAvação de FT RAF
serina/treonina
quinase

MAPK P MAPK P
MEK P
aAva
aAva
núcleo P
Fator de Fator de
transcrição transcrição Exp gênica
Meio extracelular

EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca

P P GRB2 SOS
SOS
RAS RAS
Meio intracelular

inaAvo GDP GTP aAvo

RAF
serina/treonina
quinase

MAPK P MAPK P
MEK P
aAva

núcleo
aAva
P
Fator de Fator de
transcrição transcrição Exp gênica PROLIFERAÇÃO CELULAR
Propagação de sinal
•  Proteínas que transmitem o sinal reconhecido pelo receptor
até o núcleo
•  Interações protéicas: aAvação da proteína subsequente que
repassa o sinal adiante

•  Interação esica

•  Reações enzimáAcas

•  Mudanças na conformação
(exposição de domínios)

•  Translocação
SRC: Hrosina quinase intracelular
Primeiro oncogene a ser descrito

Estado inaHvo Estado aHvo

Domínio livre para


fosforilar outras
proteínas

YP 1 2 3 - 6 P X X P

Domínio SH2 Domínio SH3

Domínios SH2 e SH3 : interação proteína:proteína


nas vias de sinalização aAvadas por Arosina quinase
Domínios de interação Protéica: Unidades
modulares
Fosfoliação em RTK atraem moléculas de
sinalização
Efeito da sinalização celular no
comportamento da célula: SRC
Meio extracelular

membrana plasmáAca

P P
SRC
Meio intracelular

Invasão

MoAlidade
Proliferação Adesão celular
PI3K: efetor de RAS aAvada na via de EGF
EGF EGF
EGFR EGFR
membrana plasmáAca
PIP2 PIP3

P P GRB2 SOS RAS PI3K AKT PDK1


Meio intracelular
aAvo GTP
P
AKT
RAF

P
mTOR
P
P
GSK-3 BAD
P
P70S6K
núcleo P
P FOXO Proliferação AnH-apoptose Síntese de
Fator de
transcrição Exp gênica Sobrevivência proteína
Via de sinalização Jak-STAT
Oncogenes
PROTEÍNA ALTERADA COM
ATIVIDADE AUMENTADA

PROLIFERAÇÃO /
TRANSFORMAÇÃO
GENE ALTERADO

PROTEÍNA
EM EXCESSO
Mecanismos de aHvação de oncogenes

1. Mutações de ponto/deleções ou duplicações na ORF

região regulatória região codificante

Consequência: AHvação consHtuHva da TK


Homodimerização independente do ligante
Alterações Moleculares

FLT3
(CD135)
Alterações Moleculares

FLT3L
FLT3
(CD135)

P P
P P

Proliferação
Sobrevivência
FLT3 ITD (Internal Tandem duplica1on) : LMA

FLT3
(CD135)

ITD

P P
P P

Proliferação
Sobrevivência
Ectodomínio truncado

EGFR: 1/3 de glioblatoma e menor


P P proporção em outros cânceres
P P HER2: câncer de mama

Proliferação
Sobrevivência
Função alterada de quinase intracelular

P Tyr 527
(inaAva)

c-src
U SH3 SH2 L domínio catalíAco 533
(Arosina quinase)

U SH3 SH2 L domínio catalíAco 526


(Arosina quinase)

deleção da região
regulatória negaAva
Mecanismos de aHvação de oncogenes

2. Mutações de ponto/deleções em seq. regulatórias: Super expressão

região regulatória região codificante

Consequência: super-expressão
Consequência: Responde a baixas níveis de ligante
Dimerização espontânea
Mecanismos de aHvação de oncogenes

3. Amplificação gênica: Super-expressão

aumento do número de cópias

Consequência: Responde a baixas níveis de ligante


Dimerização espontânea
Expressão exacerbada do RTK

P P P P P P
P P P P P P

Proliferação Proliferação Proliferação


Sobrevivência Sobrevivência Sobrevivência
EGFR em glioblastoma
HER2 em câncer de mama
Mecanismos de aHvação de oncogenes

4. Translocações cromossômicas: Formação de proteínas quiméricas

Cromossomo A Cromossomo B

Consequência: Proteinas com aHvidade TK aberrante


Abl: TK nuclear
Proteína oncogênica com aHvidade TK
aberrante no citoplasma

P
Tyr177

Tyr177
P

Homodimerização Autofosforilação AAvação do domínio TK


Bibliografia
•  Molecular Biology of Cancer 3ed: Oxford University Press -
Lauren Pecorino 2012 (Cap 4)

•  The Biology of Cancer 2ed : Garland Science - Robert A.


Weinberg. 2014
(Cap 5 e 6)

•  Receptor Tyrosine Kinases: Legacy of the First Two Decades.


Schlessinger J. Cold Spring Harb Perpect Biol 2014; doi:
10.1101/cshperspect.a008912