Sei sulla pagina 1di 32

Farmaci stabilizzanti del tono dell’umore

LA MANIA

L’alterazione dell’umore in senso euforico o maniacale può costituire un sintomo


isolato nel contesto di diverse situazioni cliniche, analogamente a quanto avviene
per il sintomo depressione, oppure rappresenta il parametro fondamentale della
Sindrome Maniacale.

Il soggetto avverte e riferisce una condizione di completo benessere,


assolutamente diversa da quella esperita normalmente. La visione di sé e del
mondo è improntata a eccessivo ottimismo e superficialità nella valutazione dei
rischi con una immotivata ed abnorme stima di se stessi e delle proprie capacità.
Anche la reattività dello stato d’animo all’ambiente è alterata e il paziente fatica a
percepire il contesto in cui si muove, manca di empatia e tende a leggere le
situazioni dal punto di vista ridicolo e clownesco. Se contraddetto o ripreso per il
suo comportamento, ed è l’altro elemento peculiare, piuttosto che adeguarsi si
arrabbia e tende a diventare irritabile e aggressivo.
Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders

Nature Medicine 7: 541-547 (2001)


Terapia della mania
Competenza specialistica
Gravità

stadio 3 Aggiungere
antipsicotici

stadio 2
Aggiungere
antiepilettici se
con predittori
stadio 1
Aggiungere clinici positivi o
Li+ sedativi maggiori
sintomi
premonitori BDZ se in caso di
(insonnia) ipnoinduttrici agitazioni
antistaminici
e/o disponibilità
1/2 sett. 2/3 sett. 3/4 individuale e
ambientale al
trattamento
Stabilizzanti
• Appartengono a questo gruppo i farmaci efficaci nel trattamento del
disturbo bipolare. Uno dei farmaci più potenti, appartenente a questa
categoria, è il litio. Pur essendo un farmaco efficace, il litio presenta
un inconveniente non trascurabile: può essere tossico se raggiunge
determinati livelli nell’organismo. Per questo motivo è necessario
tenere sotto controllo periodicamente (di solito ogni 3-6 mesi) la sua
concentrazione nel sangue.
• Litio, Valproato, Carbamazepina…
Tratto da: SR Pathare, C Paton, ABC of mental health:Psychotropic drug treatment, BMJ, 1997; 315:661-664
Sali di litio
• prima scelta nel trattamento della fase acuta della mania
• prima scelta nella prevenzione della ricorrenza nel
disturbo bipolare
• possibile l’associazione con TCA e SSRI come
potenziamento antidepressivo
• possibile utilizzo nel disturbo di personalità borderline e
nel discontrollo degli impulsi
Sali di Litio
Meccanismo d’azione

Neurotrasmetttitori

NE  ()
DA  ()
5HT  () Stabilizza eccessi?
GABA  ()
GLU
ACH  ()

Trasduzione del Segnale

G-Prot.-PLC
AC (cAMP)  () stabilizza secondi messaggeri?
Ionositolo (IMP)  () Ipotesi deplezione inositolo
cGMP  ()
PKC (,)
-MARKS  ()
GSK-3 
AP-1 (fos,jun)  ()
-DNA BINDING?
Farmacocinetica dei Sali di litio

• Sali da assumersi per via orale: litio carbonato o glutammato

• Rapidamente assorbiti a livello intestinale, picco ematico in 1-2 ore

• Non si legano alle proteine plasmatiche

• Il litio si concentra in alcuni tessuti (muscolo, osso, tiroide).

• Concentrazione nel liquor cerebrospinale è circa la metà di quella ematica

• Non viene metabolizzato, ma viene escreto immodificato nelle urine

• E’ filtrato attraverso il glomerulo, riassorbito per l’80% nei tubuli prossimali


insieme al sodio e all’acqua. Il restante 20% passa alle parti distali del nefrone
ed è escreto

• Range terapeutico nel sangue: 0.7-1.2 mM


• Effetti tossici per livelli > 2.0 mM
Lithium-induced increase in human brain grey matter

The Lancet vol 356, October 7, 2000


Sali di litio: uso clinico
• 600 mg/die suddivisi in 2 somministrazioni
distanziate di 12 ore circa (mattino-sera)
• dosaggio plasmatico (litiemia) compreso tra 0.5 e
0.7 mEq/l
• controllo dosaggio plasmatico ogni 3 mesi con
prelievo da effettuare a 12 ore dall’ultima
assunzione
• prima dell’inizio del trattamento e, in corso di
trattamento almeno una volta l’anno, effettuare
controllo di: FT3, FT4, TSH, azotemia,
creatininemia, emocromo, formula leucocitaria,
elettroliti, ECG.
Effetti sistemici del litio

Tiroide Ipotiroidismo nel 3-5% dei pazienti - ridurre la dose o


aggiungere ormone-sostitutivo

Rene Diminuzione della gunzionalità tubulare - collegata alla


dose e alla durata del trattamento. Diminuzione della
capacità di concentrazione renale nel 15-30% dei
pazienti. Poliuria. Funzione glomerulare preservata

Sistema Disturbi normalmente transitori e collegati alla dose;


nervoso importante motivazione per la mancata compliance;
spesso correlati ad alti valori di litio eritrocitario. Fine
tremore nel 33-65% dei pazienti: persiste nel 4-15% dei
pazienti in terapia di mantenimento. Diminuzione della
coordinazione motoria- una lieve atassia può indicare
tossicità. Debolezza muscolare. Segni extrapiramidali.
Rigidità a “ruota dentata” lieve nel 48-59% dei pazienti-
associata a trattamenti lunghi. Variazioni non specifiche
all’ECG. Disturbi mnesici

Metabolismo Lieve decalcificazione, ma senza osteoporosi clinica.


Aumento di peso. Alterazione del metabolismo glucidico.
Effetti sistemici del litio

Cute Lesioni maculo-papulari e acneiformi - insorgono


precocemente; reversibili; possono non ripresentarsi al
momento della riassunzione del litio. Psoriasi - non
infrequente nei pazienti con anamnesi remota o familiare di
psoriasi. Moderata perdita di capelli - quasi sempre femminile;
rarissima l’alopecia

Apparato Pirosi gastrica, diarrea - transitori, collegati all’ora della


gastroenterico somministrazione o al tipo di preparato; in rari casi vi è una
intolleranza gastrica o intestinale assoluta

Cuore e vasi ECG: appiattimento o inversione dell’onda T - benigna,


reversibile. Disfunzione del nodo del seno - rara; dose-
dipendente
Clinca e trattamento del sovradosaggio da litio

Sintomi premonitori - Comparsa o intensificazione di


precedenti effetti collaterali
(tremore).
- Irritabilità, nausea, difficoltà di
concentrazione.
Litiemia > 1,2 mEq/l: sospendere
il litio, monitorare elettroliti e
creatinina, eseguire esame
obiettivo generale e neurologico
Clinica e trattamento del sovradosaggio da litio

Sintomi moderati - Sonnolenza, apatia, rallentamento


o gravi psicomotorio, disorientamento,
linguaggio impastato, visione offuscata,
andatura instabile, tremore grossolano,
scosse muscolari, irrequietudine, vertigini,
vomito, atassia, ottundimento del sensorio
che progredisce fino al coma.
Litiemia > 2 mEq/l: come sopra ed
aumentare la clearance del litio mediante
infusione salina; mantenere il bilancio
idroelettrico.
Litiemia > 3 mEq/l: iniziare emodialisi (o
dialisi peritoneale) se il paziente stenta a
rispondere entro 24 ore al trattamento
conservativo; se il paziente è in coma,
shock o severamente disidratato; se le
condizioni generali peggiorano.
Predittori clinici, biologici e psicologici
di risposta alla profilassi con litio

A. Indici predittivi - Mania grandiosa, euforia o con sintomi


di buona risposta psicotici congrui
- Familirità positiva per disturbo bipolare
- Assenza di disturbi di personalità
- Completa normotimia nei periodi intercritici
- Ruolo familiare e sociale conservato
- Buona risposta nei primi 6-12 mesi
- Altro rapporto intra-extraeritrocitario di litio
- Non soppressori al test con desametazone

B. Indici predittivi - “Rapid cycling”, esordio lento e depressione


di scarsa risposta cronica
- Alcolismo o abuso di farmaci
- Depressione secondaria
- Ipotiroidismo
- Carenza di folati
- Presenza di sintomi psicotici incongrui al tono
dell’umore
- Stato misto
- Marcati effetti collaterali soggettivi
- Familiarità positiva per schizofrenia o alcolismo
Variazioni stagionali della concentrazione plasmatica di litio

• in estate si osserva un significativo aumento della litiemia dovuto all’incremento della


temperatura esterna e quindi della perspirazione
• è perciò consigliato un controllo della litiemia durante la stagione calda
• da raccomandare una corretta idratazione prima di una eventuale riduzione della
posologia
Litio
VANTAGGI SVANTAGGI
• Molto efficace come • Ristretto indice terapeutico
antimaniacale e • Inizio efficacia lento
stabilizzante • Meno efficace in certi
• Riduce mortalità e suicidio sottotipi BP (es. Rapid
Cyclers)
• 50 anni di esperienza
clinica • Effetti Collaterali
– Teratogenico
• Prescrivibile secondo linee – Tremore
guida – Poliuria/polidipsia
• Economico – Cognitivi
– Tiroide
Anticonvulsivanti

• Valproato
• Lamotrigina

• Carbamazepina
• Gabapentina
• Topiramato
• Valproato e carbamazepina sembrano essere vantaggiosi
nel trattamento degli stati misti e nei rapidi ciclatori
• Lamotrigina utilizzata negli stati misti e nei rapidi ciclatori,
sembra essere efficace nel trattamento della depressione
del paziente bipolare tipo I (scarsi però i dati)
• Gabapentina non è efficace nel trattamento della mania
acuta e nei bipolari refrattari agli altri trattamenti

• Conclusioni circa l’uso del topiramato e della


oxcarbazepina non sono al momento definite vista la
scarsità degli studi clinici controllati.

In genere vengono utilizzati in monoterapia.


Acido valproico

• appartiene alla classe degli antiepilettici


• utilizzato come antimaniacale e come stabilizzante nel disturbo
bipolare
• utilizzato nelle fasi miste, da solo o associato a neurolettico in
presenza di sintomi psicotici
• utilizzato nel discontrollo degli impulsi e nei disturbi di personalità
borderline e antisociale
Valproato
VANTAGGI SVANTAGGI
• Rapida efficacia • Meno efficace del litio
• Ben tollerato • Effetti collaterali
• Efficace nei sottotipi – Aumento peso
BP – tremori
• Prescrivibile – iperammonemia
– pancreatiti
– epatotossicità
– teratogenicità
Carbamazepina

• appartiene alla classe degli antiepilettici


• utilizzata come antimaniacale e come stabilizzante nel disturbo
bipolare
• come prima scelta nelle fasi miste, da sola o associata a neurolettico
in presenza di sintomi psicotici
• utilizzata nel discontrollo degli impulsi e nei disturbi di personalità
borderline e antisociale
Predittori clinici di risposta antimaniacale alla carbamazepina e/o agli antiepilettici

________________________________________________________
Caratteristiche del paziente Predizione
___________________________________________________________________

Gravità della mania I responders sono significativamente


più gravi

Sintomi maniacali misti o depressivi I responders sono tendenzialmente


più dismorfici

Cicli rapidi I responders hanno avuto


significativamente
più episodi nell’anno che precede il test

Anamnesi familiare di malattia bipolare Tra i responders vi erano significativamente


meno anamnesi positive
Carbamazepina
VANTAGGI SVANTAGGI
• Rapida efficacia • Meno efficace del litio
• Ben tollerato • Effetti collaterali
• Efficace nei sottotipi – epatotossicità
BP – leucopenia
• Prescrivibile – teratogenicità
Lamotrigina

Approvata negli Stati Uniti come profilassi del disturbo bipolare


La lamotrigina non sembra efficace nell’episodio maniacale acuto, mentre sembra
esserlo nell’episodio depressivo.
Viene riferita una efficacia profilattica sia nel disturbo bipolare che nella
depressione recidivante. Sembra che le capacità della lamotrigina nella profilassi
dell’ep. maniacale sia inferiore al litio, mentre è più valida del litio nella prevenzione
dell’ep. depressivo.
Non interazione con il litio.
L’Ac. Valproico aumenta il livello ematico della
lamotrigina mentre la carbamazepina lo riduce.
Lamotrigina
VANTAGGI SVANTAGGI
• Efficace nella • Aumento dose
depressione lento (rush)
• Efficace nei sottotipi • Cefalea
BP • Diarrea
• Prescrivibile • Rash
Gabapentin
Viene considerato utile nella
prevenzione del disturbo bipolare e
particolarmente nelle forme associate a
disturbo di panico o fobia sociale

Topiramato
Azione profilattica nel
disturbo a cicli rapidi, riduce
l’appetito