Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
Mecanismo de ação
Proteínas integrais de membrana possuidoras de um poro ou canal central -> Ativadas -> Estado
fechado -> Aberto -> Passagem de íons -> Alteração do potencial de membrana
A passagem de ions pode ser tanto negativa quando positiva, e isto acarreta em diferentes
alterações no potencial de membrana.
TIPO II
São receptores chamados de metabotrópicos, Os receptores metabotrópicos não são canais
iônicos, eles são receptores que, ao serem ativados, desencadeiam reações intercelulares que ativam
os canais iônicos. Isso acontece por sistemas de "segundos-mensageiros", ou seja, não é o
neurotransmissor (primeiro mensageiro) que ativa o canal iônico, o ativar os receptores
metabotrópicos e assim gerar mensageiros secundários (e estes irão se ligar ao canal iônico e estimular
sua abertura).
Uma das principais moléculas intermediárias desse processo é a proteína G (uma proteína
que possui GDP ligado a subunidade alfta, umas das três subunidades da proteína G), ela está
associada ao receptor de membrana. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor, promove uma
mudança alostérica na mesma e faz proteína G substituir o GDP ligado à subunidade alfa por um
GTP, o que faz essa subunidade juntamente com o GTP, se desacoplarem das outras subunidades.
"Livre", a subunidade alfa "desliza" sobre a membrana até chegar a uma proteína efetora, induzindo
esta a abrir o canal iônico ou a começar reações bioquímicas que vão, indiretamente, gerar o pontecial
de ação.
Esses receptores em sua maioria encontram-se, consistindo em uma única cadeia polipeptídica.
O N- trerminal encontra-se em liquido extracelular, e o C- terminal intracelular.
Possuem grupo de 7 sub-unidades transmembranas organizados em alfa-helice.
Organizadas ao redor de um bolso central que pode conter o sitio-receptor agrupadas
A ligação L-R resulta numa modificação conformacional na grande alça polipeptídica
intra e na cadeira C-terminal, Está mudança atrai a prot-G que possui 3 sub-unidades alfa, beta e
gama. Em repouso possui GDP ligado a alfa, quando se liga ao receptor ativo GDP – GTP
TIPO III
(Interação leva horas)
São receptores ligados a tirosina quinase, possuem uma única subunidade helicoidal ligada aos
grandes domínios extra e intracelulares.
Domínio extracelular: São variados e sua natureza depende da natureza do seu ligante
endógeno.
Domínio intracelular: Contém resíduo da tirosina quinase como parte integral de suas
estruturas.
Acreditam-se que a ligação do ligante aos receptores tipo 3, fala com que os receptores formem
dímeros resultando de mudanças conformacionais que deflagram a autofosforilação de vários
resíduos de tirosina do domínio intra.
Estes interagem com proteínas intra contendo o domínio SH2, levando a ativação destas
enzimas e a ampla goma de receptores biológicos.
Ligantes endógenos: Insulina e fatores de crescimento, o receptor esta ligado a tirosina quinase.
TIPO IV
São receptores localizados no núcleo da célula, estes receptores são ativados por homonios
esteroides e da tireoide pelo acido retinoico e pela vitamina D. São proteínas grandes apresenta 2
alças conhecidas como um zinc fingers, devido a complexação de quatro resíduos de cisteina com 1
atomo do C-terminal ao passo que aquele localizado ao lado do N-terminal controla a transcrição do
gene. O dna liga-se a proteína levando a um aumento da ativação de RNA polimerase produção de
RNA mensageiro.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
Para que ocorra um efeito farmacológico é necessário que o fármaco apresente duas
características ideais
- Afinidade pelo receptor: Na qual deva ser capaz de se ligar, é necessário que tenha
atração/força de ligação.
- Atividade Intrínseca: Depois de se ligar deve ser capaz de ativar e promover efeito
farmacológico.
Quanto maior a afinidade da substância com o receptor, menos a dose necessária para
produzir 50% da resposta máxima, e maior será sua potência.
MÉTODO INDIRETO
Como por exemplo: Frio, calor, alterações de pH, agentes quelantes, solventes de lipídios,
enzimas, desnaturantes de proteínas e reagentes tiolicos.
ESTRUTURA DO RECEPTOR
O receptor existe em 2 estados fundamentais, o estado ativo (A) e o estado inativo (I) que estão
em equilíbrio reversível entre si, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas
desloca o equilíbrio do estado inativo para ativo, produzindo um efeito biológico, os antagonistas por
sua vez ocupam o receptor, mas não aumentam a fração ativa, e podem estabilizar o receptor no estado
inativo.
Agonista parcial – Agonista cujo efeito máximo é a metade do efeito máximo possível,
atividade intrínseca entre 0-1 % (eficácia). A diferente entre o agonista total e parcial reside na relação
entre a ocupação e resposta, estes possuem preferência pelo estado ativado, mas também se liga ao
estado de repouso, gerando uma resposta parcial, esses agonistas causam desvio similares no
equilíbrio do estado inativo para ativo, mas a fração ativa é menor do que a causada por um agonista
total.
Agonista total – Agonista que possui efeito máximo, atividade intrínseca de 1 (eficácia) 100%,
estes se ligam a conformação ativa, deslocando o equilíbrio para estado ativo, gerando uma resposta
máxima.
Antagonista: São substâncias que interagem com receptores, mas é incapaz de induzir alteração
celular, atividade intrínseca igual a 0. Geralmente existe semelhança entre os agonistas e antagonistas.
As duas substâncias competem entre si, mas o receptor só pode se ligar a uma molécula de cada vez.
Uma vez que o antagonista ocupa o receptor, a elevação da concentração de um agonista pode
restaurar a ligação do agonista – Rec.
Reversivel- Ligação fraca entre o agonista e o receptor, o antagonismo diminui com o aumento
da concentração de agonista.
TEORIA DA OCUPAÇÃO
Porém ao contrário do que está teoria fala, em prática nenhum agonista é capaz de produzir uma
resposta máxima nem mesmo sob concentrações muito elevadas. Em desvantagem desta teoria, ela
não consegue explicar o porquê dos antagonistas nunca produzirem o mesmo estimulos que os
agonistas embora se ligam aos mesmos receptores.
Sabe-se que muitos complexos F-R não é reversível, e que os sítios receptores nem sempre são
independentes, a formação do complexo pode não ser bimolecular e uma resposta máxima pode ser
obtida antes que todos os receptores estejam ocupados.
Com o objetivo de oferecer uma explicação para essas e outras incongruências, foi proposto
modificações à teoria da ocupação, onde a interação fármaco-receptor compreende duas fases: (a)
complexação do fármaco com o receptor; e (b) produção do efeito.
Portanto, para que um composto químico apresente atividade biológica é preciso que o mesmo
tenha afinidade pelo receptor e atividade intrínseca, que é a capacidade do complexo fármaco-
receptor em produzir o efeito biológico. Portanto tanto os agonistas e os antagonistas têm afinidade
pelo receptor, contudo somente os agonistas possuem atividade intrínseca
TEORIA DA CHARNEIRA
Segundo esta teoria, tanto o agonista quanto o antagonista se fixam ao centro específico por
ligações reversíveis fracas, mas o antagonista se liga também, firmemente por interações
hidrofóbicas.
A competição entre agonista e antagonista se dá no centro específico do receptor. E como o
antagonista está ligado firmemente com o centro inespecífico do receptor, mesmo um excesso de
agonista é incapaz de desalojá-lo daí.
TEORIA DA VELOCIDADE
Esta teoria não exige a formação de um complexo estável para a ativação do receptor por parte
de um fármaco, pois a atividade farmacológica é função somente da velocidade de associação e
dissociação entre as moléculas do fármaco e os receptores e não da formação do complexo
fármacoreceptor. Cada associação constitui um QUANTUM de estímulo para a reação biológica.
A teoria da velocidade, assim como a teoria da ocupação, não consegue explicar, ao nível
molecular, por que um fármaco atua como agonista e outro, estruturalmente análogo, como
antagonista.
Baseia-se na idéia de que centro ativo de uma enzima cristalina isolada não precisa ter
necessariamente topografia complementar à do substrato, pois adquire tal topografia somente após
interagir com o substrato, que lhe induz tal alteração conformacional.
Portanto o centro ativo da enzima é flexível (plástico ou elástico) e não rígido com a
capacidade de voltar à forma original após se desligar do substrato.
Segundo a teoria do encaixe induzido, o efeito biológico produzido pelos fármacos resulta da
ativação ou desativação de enzimas ou proteínas, através da mudança reversível na estrutura
terciária das mesmas.
TEORIA DA PERTUBAÇÃO
Tal teoria oferece base físico-química plausível para a explicação dos fenômenos que ocorrem
com o receptor ao nível molecular.
Nossos tecidos são diariamente expostos a xenobióticos substâncias estranhas que não são
encontradas naturalmente no corpo. Os fármacos são, em sua maioria, xenobióticos que são utilizados
para modular funções corporais com fins terapêuticos. Os fármacos e outras substâncias químicas
ambientais que penetram no organismo são modificados por uma enorme variedade de enzimas. As
transformações biológicas efetuadas por essas enzimas podem alterar o composto, tornando-o
benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficiente. Os processos pelos quais os fármacos são alterados
por reações bioquímicas no corpo são designados, em seu conjunto, como metabolismo ou
biotransformação dos fármacos.
Os fármacos e outros xenobióticos sofrem biotransformação antes de sua excreção pelo corpo.
Muitos produtos farmacêuticos são lipofílicos, o que permite ao fármaco atravessar as membranas
celulares, como aquelas encontradas na mucosa intestinal ou no tecido-alvo. Infelizmente, a mesma
propriedade química que aumenta a biodisponibilidade dos fármacos também pode dificultar a sua
excreção renal, visto que a depuração pelo rim exige que esses fármacos se tornem mais hidrofílicos,
de modo que possam ser dissolvidos na urina aquosa. Por conseguinte, as reações de
biotransformação freqüentemente aumentam a hidrofilicidade dos compostos para torná-los mais
passíveis de excreção renal.
Fatores ambientais internos: Sexo, idade, estado nutricional, flora e fauna bacteriana, estado
emocional...
Fatores de administração do fármaco: via de administração, local, velocidade e volume de
administração ....
Os metabólitos é a forma ativa do fármaco, pode ocorrer a formação dele nas seguintes formas:
- Podem ser mais potentes ou menos potentes que o fármaco precursor, com duração maior
ou menor.
Metabolito tóxico
- Fornecer novos protótipos para atividade farmacológica distinta daquela do fármaco original.