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Sistema dopaminergico

Dopamina
• Dopamina: intermedio della biosintesi di noradrenalina è un
importante neurotrasmettitore nei neuroni con bassa attività “b –
idrossilasica”
• Recettori dopaminergici: presenti in SNC responsabile: Attivismo –
Consapevolezza – Affettività – Funzioni autonome

HO CH2 CH2 NH2

HO
Conformazioni della Dopamina

HO CH2 CH2 NH2

HO
Dopamine Synthesis, Breakdown & Receptor Interactions
along the dopaminergic pathway

Reference: Feldman et al. Neuropsychopharmacology, Sinauer, Sunderland, 1997


Dopamine (DA) receptor

References
Introduction to autonomic pharmacology. In: Basic and clinical pharmacology, 8th edition. Katzung BG. USA:
The McGraw Hill Companies, Inc, 2001:75–91.
How drugs act: molecular aspects. In: Pharmacology, 4th edition. Rang HP, Dale MM and Ritter JM. Edinburgh, UK:
Harcourt Publishers Ltd, 2001:19–46.
I recettori dopaminergici

• D1 e D5: accoppiati a proteina G che attiva l’adenilato ciclasi, hanno bassa affinità
per gli antipsicotici
• D2a: accoppiato a proteina G inibitoria, elevata affinità per gli antipsicotici
• D2b: accoppiato a proteina G che aumenta il turn-over del fosfatidil inositolo; ha
un’alta affinità per gli antipsicotici
• D3 e D4: sono presenti solo nel sistema limbico, il loro blocco non dà effetti
extrapiramidali
Dopamine transporter (DAT)

The dopamine transporter is a membrane-spanning protein that binds the


neurotransmitter dopamine;
DAT provides the primary mechanism through which dopamine is cleared from
synapses, transporting dopamine from the synapse into a neuron. DAT is present
in the peri-synaptic area of dopaminergic neurons in areas of the brain where
dopamine signaling is common. DAT is implicated in a number of dopamine-
related disorders, including attention deficit hyperactivity disorder, bipolar
disorder, clinical depression, and alcoholism.

DAT is a symporter that moves dopamine across the cell membrane by coupling
the movement to the energetically-favorable movement of sodium ions moving
from high to low concentration into the cell. DAT function requires the sequential
binding and co-transport of two Na+ ions and one Cl- ion with the dopamine
substrate. The driving force for DAT-mediated dopamine reuptake is the ion
concentration gradient generated by the plasma membrane Na+/K+ ATPase.
DAT
DAT is also the target of several “DAT-blockers” including amphetamines and
cocaine. These chemicals inhibit the action of DAT and, to a lesser extent, the
other monoamine transporters, but their effects are mediated by separate
mechanisms.
Cocaine blocks DAT by binding directly to the transporter and reducing the rate
of transport. In contrast, amphetamines trigger a signal cascade thought to
involve PKC or MAPK that leads to the internalization of DAT molecules, which
are normally expressed on the neuron’s surface.
Both of these mechanisms result in less removal of dopamine from the synapse
and increased signaling, which is thought to underlie the pleasurable feelings
elicited by these substances.
Vesicular monoamine transporter (VMAT)

The vesicular monoamine transporter (VMAT) is a transport protein located


within the presynaptic cell. It acts upon synaptic vesicles.

It comprises the two isoforms: VMAT1 VMAT2


Substrates for the transporter is mainly noradrenaline, adrenaline and
isoprenaline. However, other substrates include dopamine, 5-HT, guanethidine
and MPP+.
It can be inhibited by reserpine and tetrabenazine.
VMAT is the main target of methamphetamine. By acting as a competitive
antagonist, methamphetamine blocks the presynaptic cell's ability to use VMAT
to package the above mentioned neurotransmitters into vesicles. The result is
increased neurotransimtter release that is not dependent on the phasic activity
of the presynaptic cell.
Relazioni tra i sintomi e le strutture anatomiche del
sistema dopaminergico

I neuroni dopaminergici non sono distribuiti a caso nel


sistema nervoso ma sono organizzati in 4 sottoinsiemi
principali:
• Sistema tubero-infundibolare:
– prende origine nel nucleo arcuato dell’ipotalamo e proietta nel
peduncolo ipofisario
– può contribuire all’insorgenza di alcune alterazioni neuroendocrine
secondarie che si osservano nella malattia
• Sistema nigrostriale:
– prende origine nella substantia nigra e proietta al putamen e caudato
– contribuisce alla patogenesi del Parkinson e può essere quindi coinvolto
nella comparsa degli effetti extrapiramidali dei farmaci
• Sistema mesolimbico:
– sono neuroni situati nella parte centrale del segmento mesencefalico
medialmente e superiormente alla substantia nigra, che proiettano al
sistema limbico, al nucleo accumbens, all’amigdala e all’ippocampo
– i sintomi positivi, visto il ruolo di questo sistema nelle emozioni e vista la
somiglianza fra schizofrenia ed epilessie psicomotorie del sistema limbico,
possono essere causati da un’iperattività di questi neuroni
• Sistema mesocorticale:
– prende origine nell’area tegmentale ventrale e proietta al neocortex e
soprattutto alla corteccia prefrontale
– la corteccia è importante nell’organizzazione del comportamento
– secondo schemi di successione temporale, nell’attenzione e nel
comportamento sociale
– i sintomi negativi sono simili alle alterazioni del pensiero riscontrate dopo
disconnessione chirurgica dei lobi frontali, quindi può esserci
un’ipoattività dei neuroni in questa zona
Agonisti dopaminergici
I dopamino-agonisti sono una classe di molecole che, seppure dotate di diverse
proprietà chimico-fisiche, non devono essere trasformate in dopamina prima di
divenire efficaci (come, invece, lo necessita la levodopa). Essi stimolano
"direttamente" i recettori dopaminergici.
Questa caratteristica è probabilmente legata alla conformazione di una parte della
loro molecola che imita la struttura tridimensionale della dopamina e che viene,
pertanto, riconosciuta dai recettori dopaminergici.
I farmaci dopamino-agonisti disponibili attualmente in farmacia sono:
Bromocriptina (Parlodel), Lisuride (Dopergin), Pergolide (Nopar), Apomorfina,
Diidroergocriptina (Daverium), Ropinirolo (Requip), Pramipexolo (Mirapexin).

CH3
H3C OH
H O N
O N H
N
O
O CH3
N
CH3 CH3
H

HN
Br

N
CH3

Bromocriptina Apomorfina
APOMORFINA
Valina
Il Ropinirolo (Requip) e il Pramipexolo (Mirapexin) appartengono alla classe dei farmaci dopamino-agonisti i quali
agiscono "direttamente" sui recettori della dopamina (recettori dopaminergici) nei gangli della base, in modo simile
alla levodopa.
Il Ropinirolo e il Pramipexolo non sono derivati ergolinici (trattasi di preparati sintetici e non derivati da alcaloidi della
segale, un fungo parassita della segale). Non dovrebbero, quindi, provocare gli effetti collaterali tipici dei farmaci
dopamino-agonisti ergolinici (arrossamento doloroso delle estremità, gonfiore ed edemi). Dal loro uso non è stata,
inoltre, osservata la comparsa di casi di fibrosi polmonare e retroperineale che se pur rara, potrebbe presentarsi in
pazienti trattati con farmaci agonisti dopaminergici ergolinici.
Attualmente non si hanno dati clinici sufficienti per valutare l'opportunità di ritardare, nelle fasi iniziali di malattia,
l'uso della levodopa. I pareri in merito sono contrastanti.
Alcuni ricercatori ritengono che la levodopa possa aumentare la sopravvivenza delle cellule neuronali mentre, di
contro, altri sono di opposta opinione.
Negli Stati Uniti è in corso uno studio clinico su vasta scala il cui obiettivo è di vagliare la validità di questa ipotesi
terapeutica: ritardare l'uso della levodopa nelle fasi iniziali di malattia per poterne osservare gli eventuali benefici nei
pazienti lungo il decorso della malattia. I risultati di questo studio, denominato ELLDOPA, potranno però essere
disponibili solamente tra alcuni anni.
In attesa di questi risultati già molti pazienti, in fase precoce di malattia, hanno optato di ritardare l'inizio della terapia
con levodopa preferendo il trattamento con farmaci dopamino-agonisti. In particolare, con Requip o con Mirapexin.
Restless Legs Syndrome
L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha approvato il Ropinirolo ( Requip ), un farmaco anti-
parkinson somministrato per os, nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo ( RLS,
Restless Legs Syndrome ) di tipo primario da moderata a grave, nei soggetti adulti.

Requip è il primo trattamento approvato dall’FDA per questo disturbo potenzialmente invalidante.

Identificata nei primi anni ’40, la sindrome delle gambe senza riposo è caratterizzata da un
irrefrenabile istinto a muovere le gambe e da sensazioni non confortevoli e talvolta dolorose alle
gambe, spesso descritta come formicolíi, sensazione di insetti che strisciano, di bruciore o di
strappo alle gambe.

I sintomi della sindrome delle gambe senza riposo si avvertono a riposo, così come da seduti, in
posizione distesa o durante il sonno, e trovano temporaneamente sollievo con il movimento.

Tali sintomi possono disturbare il sonno di un paziente e influire sulle attività quotidiane.
Le persone affette dalla sindrome delle gambe senza riposo spesso hanno difficoltà a stare svegli e
possono avere cali di attenzione durante il giorno. (Fonte: GSK, 2005 )

E' disponibile anche la formulazione di Ropinirolo a rilascio prolungato che oltre al vantaggio della
singola somministrazione giornaliera, assicura un livello costante del principio attivo nel sangue,
associato a un migliore controllo dei sintomi motori per 24 ore.

See: Youtube - INVENTORI DI MALATTIE - RAI3 - 5 /5


Agonisti selettivi D1
Fenoldopam

Il fenoldopam è un principio attivo, un vasodilatatore agonista selettivo del recettore


dopaminico postsinaptico DA1. Viene utilizzato nelle crisi ipertensive gravi, viene
preferito al nitroprussiato di sodio nel caso di insufficienza renale sia di tipo acuto
che cronico. CORLOPAM deve essere somministrato per infusione endovenosa
continua. La dose iniziale è 0,1 mcg/kg/min, con incremento di 0,1 mcg fino a che si
raggiunge la diminuzione di pressione arteriosa desiderata.
Antagonisti domaminergici
Antagonisti D1

Clozapina
Agisce con modalità
antagonista sui recettori
dopaminergici D1 e D4 e su
quelli serotoninergici 5-HT2.
La sua azione antagonista
coinvolge anche i recettori
adrenergici, colinergici e
istaminergici.

La clozapina è un farmaco antipsicotico


appartenente alla classe chimica delle
dibenzodiazepine. Non è un farmaco di prima
scelta per il trattamento dei disturbi psicotici a
causa del rischio di agranulocitosi in soggetti
geneticamente predisposti. Il suo uso è indicato
nel trattamento dei pazienti con schizofrenia che
non rispondono adeguatamente alla terapia
farmacologica con gli altri antipsicotici di nuova
generazione ed ai neurolettici classici (definiti
anche antipsicotici tipici).
Antagonisti selettivi D2
A D2 receptor antagonist prevents the activation of the dopamine D2 receptor.
The D2 receptor is coupled to inhibitory G-proteins, which dissociate from the receptor on
agonist binding and inhibit secondary messenger signaling mechanisms. This causes
inhibition of down-stream signaling mechanisms. Antagonist binding inhibits this usual
process, resulting in cell depolarisation.
NEUROLETTICI TIPICI
Fenotiazine (Clorpromazina)

Tioxanteni (Clorprotissene)

Butirrofenoni (Aloperidolo) Difenilbutilpiperidine (Penfluridolo)

2-Metossibenzamidi (Sulpiride)
Farmacoforo comune
nelle diverse classi di
neurolettici

Distanza costante tra


Il centro dell’anello aromatico
e l’azoto basico
«camicia di forza chimica»
Neurolettici a lunga durata
La durata d’azione dipende fortemente dalla catena laterale. Nei derivati
piperidinici e piperazinici la N demetilazione è più lenta la deamminazione
ossidativa difficile

CH2CHCH2 NMe2 Promazine


CH3 Durata breve e maggiori sedazione e
disturbi vegetativi
(CH2)n
Durata e spettro intermedi
N
n = 2 se attacco in 2
CH3
n = 1 se attacco in 3
CH2CH2CH2 N N CH3
Perazine e Fenazine
Durata maggiore
CH2CH2CH2 N N CH2CH2 OH
Scarsa sedazione ed effetti vegetativi

O Forme (i.m.) 1 – 4 settimane


CH2CH2CH2 N N CH2CH2 O C R R = C9H19 decanoato
R = C5H11 enamtato
Esteri prodrugs
Metabolismo dei fenotiazinici

1.Catena laterale dimetilamino.propilica: N-dealchilazione ossidativa


deamminazione ossidativa (MAO)

R CH2CH2CH2 NMe2 R CH2CH2CH2 NHMe R CH2CH2CH2 NH2

R CH2CH2COOH
2 N-Dealchilazione ossidativa:

S N S
CH3
CH CH2 CH2 N
N Cl OH CH3 N Cl
CH3
CH2 CH2 CH2 N H
CH3

3 Ossidrilazione in 7 e coniugazione con solfato, glucoronato e metilaz.:

4. S-ossidazine a solfossido ed a solfone

O O O
HO S S S

N Cl N Cl N Cl
R R R
Effetti collaterali dei neurolettici triciclici

I farmaci neurolettici attivi sui recettori della dopamina,


causano una sindrome simile al parkinsonismo, dovuta
alla mancanza di dopamina nel cervello a livello
extrapiramidale dove si ha prevalenza di recettori D2
Neurological Side Effects of antipsychotics

REACTION FEATURES TIME OF PROPOSED TREATMENT


MAXIMAL RISK MECHANISM

Acute dystonia Spasm of muscles of tongue, 1 to 5 days Unknown Antiparkinsonian agents are
face, neck, back; may mimic diagnostic and curative
seizures; not hysteria

Akathisia Motor restlessness; not 5 to 60 days Unknown Reduce dose or change drug:
anxiety or "agitation" antiparkinsonian agents,b
benzodiazepines or
propranololc may help

Parkinsonism Bradykinesia, rigidity, 5 to 30 days Antagonism of Antiparkinsonian agents


variable tremor, mask facies, dopamine helpful
shuffling gait

Neuroleptic Catatonia, stupor, fever, Weeks; can persist for Antagonism of Stop neuroleptic
unstable blood pressure, days after stopping dopamine may immediately: dantrolene or
malignant myoglobinemia; can be fatal neuroleptic contribute bromocriptined may help:
syndrome antiparkinsonian agents not
effective

Perioral tremor Perioral tremor (may be a After months or years Unknown Antiparkinsonian agents
late variant of parkinsonism) of treatment often help
("rabbit" syndrome)

Tardive dyskinesia Oral-facial dyskinesia; After months or years Excess function of Prevention crucial; treatment
widespread choreoathetosis of treatment (worse on dopamine unsatisfactory
or dystonia withdrawal) hypothesized
a. Many drugs have been claimed to be helpful for acute dystonia. Among the most commonly employed treatments are diphenhydramine hydrochloride, 25 or 50 mg intramuscularly, or
benztropine mesylate, 1 or 2 mg intramuscularly or slowly intravenously, followed by oral medication with the same agent for a period of days to perhaps several weeks thereafter. b. For details
regarding the use of oral antiparkinsonian agents, see the rest of slides c. Propranolol often is effective in relatively low doses (20-80 mg per day). Selective beta1-adrenergic receptor antagonists
are less effective. d. Despite the response to dantrolene, there is no evidence of an abnormality of Ca2+ transport in skeletal muscle; with lingering neuroleptic effects, bromocriptine may be
tolerated in large doses (10-40 mg per day).
Estere a lunga catena
usato per somministrazioni
a lento rilascio

Usato insieme al Fentanile


nella neuroleptoanalgesia
DIFENILBUTILPIPERIDINE
Maggior durata d’azione (una somministrazione alla settimana)
Possiedono anche azione antagonista ai recettori 5HT1A.
Danno minori effetti extrapiramidali (Parkinson)
Metoclopramide

La metoclopramide (PLASIL) è un farmaco che inibisce il riflesso del vomito


(antiemetico) e stimola e coordina la motilità del tratto superiore dell¹apparato
digerente. In particolare favorisce lo svuotamento dello stomaco e diminuisce il
reflusso dal duodeno nello stomaco e nell¹esofago.

Il suo meccanismo d’azione è complesso, essendo il farmaco antagonista competitivo


dei recettori D1 e D2 (dopamina) e dei recettori 5.HT3 (serotonina); nonché
antagonista aspecifico dei recettori 5.HT4 coinvolti nella stimolazione dei neuroni
colinergici enterici.
Ha quindi attività procinetica intestinale, indipendente dall’innervazione vagale ma
abolita da atropina e altri antagonisti muscarinici.
Sulpiride

Sulpiride (Dolmatil, Sulrid) is an atypical antipsychotic drug (although some texts have
referred to it as a typical antipsychotic) of the benzamide class used mainly in the
treatment of psychosis associated with schizophrenia and major depressive disorder.
Sulpiride is more commonly used in Europe and Japan. Levosulpiride is its purified levo-
isomer and is sold in India for similar purpose. So far it has not been approved in the
United States, Canada and Australia. The drug has strong chemical and clinical similarities
to the related antipsychotic amisulpride.

it is the (S)-enantiomer
of sulpiride.

Levosulpiride
Clebopride

La clebopride (MOTILEX), appartenente al gruppo delle ortopramidi (benzamidi


sostituite), ha la capacità di aumentare il tono e l'ampiezza delle contrazioni gastriche,
di rilasciare lo sfintere pilorico e il bulbo duodenale, di aumentare coordinatamente la
peristalsi del duodeno e del digiuno attraverso un'azione di blocco selettivo, di
differente intensità secondo i distretti, di popolazioni di recettori dopaminergici
(recettori dopaminergici del tratto gastrointestinale, della chemoreceptor trigger
zonae e del sistema mesolimbico), associata ad una azione proserotoninergica a livello
del tratto gastrointestinale. Il principale effetto pertanto, oltre ad una marcata attività
antiemetica, è quella di favorire lo svuotamento gastrico e di accelerare il transito
gastro-duodenale primitivamente o secondariamente rallentati.

La clebopride, grazie alla sua selettivtà d'azione, presenta una riduzione degli effetti
collaterali a livello del sistema endocrino (iperprolattinemia) e del sistema
extrapiramidale, tipici dei farmaci antidopaminergici.
Nemonapride

Nemonapride (Emilace) is an atypical antipsychotic approved


in Japan for the treatment of schizophrenia. It was launched
by Yamanouchi in 1991. Nemonapride acts as a D2 and D3
receptor antagonist, and is also a potent 5-HT1A receptor
agonist. It has affinity for sigma receptors.
Antagonisti selettivi D4

Sonepiprazole

diidroisocromene

Antagonista selettivo D4 sviluppato come potenziale antipsicotico ma mai entrato in


commercio.
Fananserin

Fananserin (RP-62204) is a drug which acts as a potent antagonist at both the 5HT2A
receptor and the Dopamine D4 receptor but without blocking other dopamine
receptors such as D2.
It has sedative and antipsychotic effects, and has been researched for the treatment of
schizophrenia, although efficacy was less than expected and results were disappointing.