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TECNOLOGIA DA SAÚDE
DE COIMBRA - IPC
Alvos Moleculares
Ácidos Nucleicos
• DNA
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Química dos Fármacos - Zélia Barbosa
ESCOLA SUPERIOR DE
TECNOLOGIA DA SAÚDE
DE COIMBRA - IPC
Estrutura primária do DNA
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ESCOLA SUPERIOR DE
TECNOLOGIA DA SAÚDE
Estrutura secundária do DNA
DE COIMBRA - IPC
Thymine Adenine
O P
Me O H2N N O
O O
O 3'
P NH N N
O
O N N 5'
O O
5' O O
NH2 O O P
3'
N O
O
O P N O
O N HN 3'
O N N
O 5'
5' O H2N O
O
3' Cytosine Guanine O P
O O
O P O
O
• Alquilantes
• Agentes de “metalização”
• Cortadores de cadeia
• Terminadores de cadeia
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Alvo: DNA
• AGENTES INTERCALANTES
• Compostos planares aromáticos ou heteroaromáticas que deslizam entre as bases
do DNA, alterando a forma do DNA, impedindo a replicação e transcrição,
podendo também inibir as topoisomerases: Sulco major ou minor
• Exemplo:
sugar phosphat e
backbone
G C
AT
T A
TA
T A
G C
Proflavina
G C
prof lavine
TA H 3N NH3
T A
T A H 3N N NH3
AT
AT
O O
T A
C G
G C
G C
TA
T A
G C
GC
GC
T A van der Waals interactions
A T
Ionic interactions
C G
TA
T A
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Alvo: DNA
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• AGENTES INTERCALANTES
Bloqueio da transcrição de
DNA do parasita
Sulco minor
Streptomyces parvullis
• AGENTES INTERCALANTES
Antraciclinas Cardiotóxicos
Streptomyces peucetius
LMA
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Alvo: DNA
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• AGENTES INTERCALANTES
Streptomyces verticillus
Não causa depressão da medula
óssea
O2-
Corte
Fe2+ O2 Fe3+ cadeia
OH-
Carboxilesterases13
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Alvo: DNA
• AGENTES ALQUILANTES
• Compostos altamente electrofílicos que reagem com
nucleofilicos do DNA e formam ligações covalentes. Podem
causar cross-linking, impedindo replicação/transcrição
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Alvo: DNA
• AGENTES ALQUILANTES
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• Mostardas azotadas
• Clorometina- linfoma Hodgkin
• Melfalan (mieloma múltiplo); Estramustina (c.
prostata); Clorambucil (linfomas, LLC); Ifosfamida
(C. pulmão, testículo, mama, sarcomas, linfomas,
leucemias);
• Ciclofosfamida- leucemias, linfoma, sarcoma tec
moles, tumores sólidos
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Alvo: DNA
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• AGENTES ALQUILANTES
• Nitrosureias
BHE
Inibe enzimas
reparadoras do DNA
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Alvo: DNA
• AGENTES ALQUILANTES
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DNA
HN N
Cyt P- 450 HN N HN N
HN N -CH2O H2N CONH2
l i ver
N N CONH2 N NH CONH2
N N CONH2 N N CH3
N N H
H3C N H Methyldiazonium ion
H O CH3 CH3
CH3
Dacarbazina
Química dos Fármacos - Zélia Barbosa N2 + CH3
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• AGENTES ALQUILANTES Alvo: DNA
• Mitomicina C
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DE COIMBRA - IPC Streptomyces caespitosus
H
O OH O CH2OCONH2
CH2OCONH2 CH2OCONH2
H
H2N H2N H2N
OMe OMe
-MeOH
Reduction N NH
Me N NH Me N NH Me
O OH OH
O H
C NH2
H O H2N-DNA
O CH2OCONH2 OH CH2
-H + H2N H2N
Ring H2N-DNA NH-DNA
opening N
Me Me N O Guanine
NH2 NH2
OH OH HN N
Alkylating agent
N N
NH
OH CH2
NH-DNA O Guanine
OH H2N N
CH2 HN
NH
H2N
N N
-CO2 NH-DNA N
Me
-NH3 NH2
Me N OH
NH2 18
OH Crosslinked DNA
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Alvo: DNA
• AGENTES DE “METALIZAÇÃO”
• Cisplatina
• Molécula neutra e inactiva, pró fármaco
• Activado nas células que têm baixa concentração de Cl
• Cl são substituidos por ligandos neutros de água
• Produz espécies carregadas positivamente
• Liga-se ao DNA em duas G adjacentes do DNA
• “cross-linking” intracadeia
• Inibe a transcrição do DNA
• CORTADORES DE CADEIA
• Cortam a cadeia de DNA e impedem a reparação pela DNA ligase, por criação
de radicais na estrutura do DNA
• Os radicais reagem com Oxigénio e formam peróxidos e fragmentos
de DNA
• Agentes anticancerígenos: Bleomicinas e podofilotoxinas também
podem actuar desta maneira
• Agentes antibacterianos: nitroimidazois e nitrofurantoína
Redução
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Alvo: DNA
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• CORTADORES DE CADEIA
• Bleomicinas
BLEOMYCIN A2 R = NHCH2CH2CH2SMe2
BLEOMYCIN B2 R = NHCH2CH2CH2CH2NHC(NH2)=NH
• CORTADORES DE CADEIA
Sulco minor
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Alvo: DNA
• TERMINADORES DE CADEIA
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Alvo: DNA
• TERMINADORES DE CADEIA O
O CH3
Azidotimidina (AZT) CH3
HN
Zidovudina HN
O N
O N O O O
HO P O P O P O O
HO O OH OH OH
N3
N3
Chain terminating
group
• Profarmaco usado no tratamento do HIV
• AZT é fosforilada a trifosfato depois de administrada
• Trifosfato tem dois mecanismos de acção:
- Inibe a enzima viral (transcriptase reversa)
- É adicionada à cadeia de DNA em formação e actua como
terminador de cadeia
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Alvo: DNA
• TERMINADORES DE CADEIA
O
N N
N
HN
AcO
N N NH2
H2 N N N
O Chain OAc
Chain
HO terminating terminating
group group
Aciclovir Famciclovir
(Zovirax) (Famvir)
• Têm de ter um grupo trifosfato, para poder ser catalizado pela enzima
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Alvo: DNA
• CONTROLADORES DA TRANSCRIÇÃO DE GENES
• Design de moleculas sinteticas capazes de controlar a
transcrição genética
• Moleculas capazes de reconhecer e ligar a pares de bases
especificas
• Poliamidas com anéis heterociclicos capazes de se ligarem ao
sulco minor
• Ligação envolve grupos amida e heterociclos
• Padrões específicos de anéis heterocíclicos que permitam o
reconhecimento de pares de bases em particular
• Capazes de inibir a transcrição
• Desenhados para ligar ao elemento regulador do gene
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Alvo: DNA
• CONTROLADORES DA TRANSCRIÇÃO DE GENES
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Me O
Linker
O
N
N
Py
A T N
O H H
Im N Me
N N
Me H C G
N O
Py H N
A T
N H H
Hp
O O N
Me
Arm
Me O T A H Arm
N N
Hp H O
N H G C Py
O N
H Me
N T A N
Me N Im O
Py
H N
Me H
H N Me
N N
Me O 29
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O
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Importante (DNA)
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Importante (DNA)
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Importante (DNA)
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