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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN

VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013 REVISIONES

Nuevas drogas en el tratamiento de la Obesidad


y el Sobrepeso

New drugs for the treatment of obesity


and overweight

María Teresa Politi*, Dora Isolabella**

*Ayudante de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina.


Médica Residente de Cardiología, Sanatorio Trinidad Mitre, Buenos Aires. Argentina.
**Dra. en Medicina, UBA. Médica especialista en Nutrición. Profesora Adjunta de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina.
Contacto: dora.isolabella@gmail.com

RESUMEN
La obesidad y el sobrepeso se asocian con un mayor riesgo de mortalidad global y de padecer numerosas pato-
logías crónicas, y son muy difíciles de tratar. Es por esto que la implementación de medidas farmacológicas segu-
ras y eficaces reviste una suprema importancia. La lorcaserina y la combinación fentermina/topiramato son nue-
vas opciones farmacológicas aprobadas en el año 2012 por la FDA (Food and Drugs Administration de los
Estados Unidos), a pesar de su compleja forma de administración, y los requerimientos de un programa de entre-
namiento y de monitoreo de postmarketing. En el artículo se describen las nuevas drogas aprobadas, sus meca-
nismos de acción, efectos adversos, características farmacocinéticas, su uso en situaciones especiales, y los
inconvenientes con las drogas previamente aprobadas y que fueron retiradas del mercado.
Palabras clave: obesidad, sobrepeso, topiramato, fentermina, lorcaserina

English Português
New drugs for the treatment of Novas drogas no tratamento da
obesity and overweight Obesidade e Sobrepeso

SUMMARY RESUMO

Obesity and overweight are associated with an increased A obesidade e o sobrepeso são associados a um maior
risk of overall mortality and the development of many risco de mortalidade global e ao padecimento de numerosas
chronic diseases, and they are very difficult to treat. patologias crônicas, e são muito difícies de tratar. É por
That is why the implementation of safe and effective isto que a implementação de medidas farmacológicas
pharmacological measures is of paramount importance. seguras e eficazes possui uma suprema importância.
Lorcaserin and the combination of phentermine/topiramate A lorcaserina e a combinação fentemina/topiramato são
are two new pharmacological therapies for chronic novas opções farmacológicas aprovadas no ano 2012
weight management. They were approved in 2012 by the pela FDA (Food and Drugs Administration de los Estados
U.S. Food and Drug Administration, despite concerns Unidos), apesar da sua complexa forma de administração, e
over its complex form of administration and the requirement os requerimentos de um programa de treinamento e de
of a training and post-marketing surveillance program. monitoramento de postmarketing.
This article describes newly approved drugs, their No artigo estão descritas as novas drogas aprovadas,
mechanisms of action, side effects, pharmacokinetics, seus mecanismos de ação, efeitos adversos, características
and their use in special situations, along with the drawbacks farmacocinéticas, seu uso em situações especiais, e os
of previously approved drugs that were withdrawn from inconvenientes com as drogas previamente aprovadas e
the market. que foram retiradas do mercado.
Keywords: Obesity, overweight, topiramate, phentermine, Palavras-chave: obesidade, sobrepeso, topiramato,
lorcaserin fentermina, lorcaserina

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REVISIÓN NUEVAS DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y EL SOBREPESO
MARÍA TERESA POLITI, DORA ISOLABELLA

Introducción los saciógenos o, por el contrario, incrementa el apeti-


La obesidad y el sobrepeso se asocian con un mayor to. El sitio final de acción de estos transmisores es el
riesgo de mortalidad global y de padecer numerosas sistema nervioso central.
patologías crónicas, tales como osteoartritis, apnea Existen muchas sustancias reguladoras a nivel periféri-
obstructiva del sueño, hígado graso, dislipemias, co. El denominador común de todas ellas –excepto la
hipertensión, diabetes tipo 2, insuficiencia cardiaca, grelina- es su efecto anorexígeno.
enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, -Grelina: Su efecto orexígeno la diferencia de las
cáncer de mama, de endometrio y de colon. Por estos demás sustancias periféricas. Es producida principal-
motivos, es fundamental que los pacientes con peso mente en el estómago, sobre todo en el fundus.
corporal excesivo disminuyan su peso. 1 Desempeña un papel importante en el comienzo de la
Como primera intervención, se recomiendan modifi- ingesta. Se sintetiza con el estómago vacío, aumenta
caciones combinadas en el estilo de vida como una previo a la ingesta y disminuye después de comer.
dieta balanceada y actividad física periódica. La imple- Además de su secreción periférica, también se libera
mentación de estas pautas conductuales suele ser difí- en la hipófisis y en el hipotálamo. En algunas cirugías
cil de lograr terminando en fracaso. En este escenario, para adelgazar en las se remueve el fundus estomacal,
resulta apremiante la necesidad de explorar otras se reduce la concentración de grelina, observándose
estrategias, tal como la intervención farmacológica, una mejoría de la diabetes tipo 2.
que ayude a cambiar la cantidad y la calidad de la - Leptina: Este péptido, elaborado en el tejido adipo-
ingesta. so, ejerce un rol fundamental en la regulación en el
largo plazo de la ingesta. Atraviesa la barrera hemato-
I. Regulación del Proceso de la alimentación encefálica y se une a receptores en el hipotálamo,
Desde el punto de vista fisiológico, el proceso de ali- actuando como antagonista del neuropéptido Y (ore-
mentación podría clasificarse en tres etapas: el xígeno) y como agonista de la pro-opiomelanocortina
comienzo, la ingesta (contemplando la cantidad y cali- (anorexígeno). La terapia hormonal con leptina recom-
dad ingerida) y la finalización de la misma. Cada una binante humana se aplica en pacientes con deficiencia
de estas fases está controlada por diversos neurotrans- genética de leptina y constituye el único ejemplo, apli-
misores que estimulan, inhiben o modulan cualitativa- cable a unas pocas familias, de tratamiento efectivo
mente la avidez por determinados alimentos. Las alte- frente a la obesidad.3
raciones en la aparición, periodicidad, duración y mag- - Incretinas: Son hormonas producidas por células L
nitud de los episodios de ingesta modifican el balance intestinales de las porciones alta y baja del intestino,
de energía y, consecuentemente, del peso corporal. como respuesta a la llegada de alimentos. Además de
El deseo de comer comienza en la cabeza y en el estó- su efecto anorexígeno, tienen un rol fundamental en la
mago. Cuando el alimento llega al estómago, se libera estimulación de la secreción de insulina. La vida media
una multiplicidad de transmisores que modulan la can- de estas hormonas es muy corta, ya que tienen una
tidad final de alimentos ingeridos a partir de los estímu- inactivación muy rápida (en 1 a 2 minutos) catalizadas
los saciógenos. De este modo, la regulación de la inges- por la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).
ta se estructura en dos niveles de organización 2: Actualmente, en el mercado se comercializan drogas
inhibidoras de las DPP-4, para ser administradas por
1.Centrales: involucran primariamente al sistema vía oral, indicadas para el tratamiento de la diabetes
nervioso central (SNC). tipo 2. Algunos ejemplos de estas drogas son la sita-
2.Periféricos: no involucran primariamente al SNC. gliptina, la vildagliptina y la saxagliptina. Dado que
estas drogas tienen la capacidad de reducir el vacia-
La regulación de la ingesta puede ser comprendida a miento gástrico y de producir saciedad, tendrían un rol
partir de señales en el: en el tratamiento de la obesidad. Se encuentran en
curso diversos ensayos clínicos para su aprobación
1.corto plazo: que regulan la ingesta actual para esta última indicación.4
2.largo plazo: que regulan el peso corporal a través
del tiempo. 1.Señales originariamente en el SNC: El hipotálamo
es una estructura cerebral que presenta varios secto-
1. Señales periféricas: Se originan por fuera del siste- res involucrados en el control de la conducta alimenta-
ma nervioso central. Los órganos responsables de la ria. Se encuentra constituido por múltiples núcleos,
producción de estas señales son el estómago, el intes- cada uno con funciones distintas. Existen terminacio-
tino delgado, el páncreas y las células adiposas. El prin- nes nerviosas que se proyectan de un núcleo a otro,
cipal estímulo para la liberación de estas señales es el produciendo un complejo entramado de señales inhi-
mismo alimento que, una vez ingerido, genera estímu- bitorias/excitadoras de la ingesta. Es sobre estos

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núcleos donde actúan los estímulos periféricos, B. Neurotransmisores centrales anorexígenos


habiendo atravesado previamente la barrera hemato- -Catecolaminas (noradrenalina, dopamina): Son
encefálica. El pasaje a través de esta membrana puede transmisores anorexígenos.
realizarse mediante mecanismos saturables (como lo Las anfetaminas actúan directamente sobre el recep-
hace la leptina) o no-saturables (como lo hace el neu- tor noradrenérgico y además actúan aumentando la
ropéptido Y). En el caso de sustancias con mecanismos liberación de noradrenalina. De este modo, estimulan
saturables, la barrera hematoencefálica tiene la capa- el hipotálamo a nivel del núcleo ventromedial (anti-
cidad de regular el ingreso al sistema nervioso central. guamente llamado el centro de la saciedad).
Globalmente, a partir de este complejo sistema de Las anfetaminas también aumentan la frecuencia car-
regulación se modula el resultado final: elegir comer o díaca, produciendo un incremento en el consumo de
no-comer, y en qué cantidad y calidad hacerlo. oxígeno e hipertensión. La población obesa es muy
Las drogas para la obesidad actúan sobre blancos sensible a los efectos adversos cardiovasculares de las
moleculares en el SNC, estimulando receptores con drogas que actúan por este mecanismo. Relacionados
funciones anorexígenas o bloqueando los que tienen también con este mecanismo de acción está la apari-
acción orexígena. Se describirán los principales media- ción de ansiedad, insomnio, excitación psicomotriz.
dores de importancia desde el punto de vista farmaco- La alimentación descarga dopamina en el núcleo
lógico. accumbens y produce placer. Este incremento se pro-
duce también en los estados anticipatorios, cuando
A. Neurotransmisores centrales orexígenos los alimentos estimulan la vista, el olfato o la memoria.
- Neuropéptido Y: Este neurotransmisor es el inductor La dopamina en el accumbens es también incremen-
del apetito más potente del organismo. Estimula el tada por sustancias de adicción, como nicotina u
ansia de comer, reduce el gasto energético e incre- opioides.
menta la actividad de las enzimas lipogénicas hepáti- -Pro-opiomelanocortina: Ejerce su efecto anorexíge-
cas. De este modo, fomenta la obesidad. La leptina no uniéndose a los receptores de melanocortina. La
inhibe la transcripción del neuropéptido Y, siendo éste serotonina (5HT o 5-hidroxitriptamina) disminuye la
uno de sus principales mecanismos anorexígenos. ingesta de alimentos actuando sobre el receptor
-Hormona concentradora de melanocitos: Hormona 5HT2C, generando la activación del sistema de pro-
orexígena. La leptina también inhibe la transcripción de opiomelanocortina. El aumento de serotonina reduce
hormona concentradora de los melanocitos, ejerciendo la ingesta de alimentos, especialmente los ricos en
de este modo un efecto anorexígeno. hidratos de carbono. La serotonina también se vincula
-Sistema endocannabinoide: Sistema fisiológico con el estado de ánimo: las personas que tienen bajos
descubierto en la década del '90. Actualmente consi- niveles de serotonina tienden a padecer estados
derado crucial en la regulación de la ingesta de ali- depresivos y las drogas que aumentan la serotonina
mentos y del almacenamiento y metabolismo de lípi- suelen tener efectos antidepresivos. La fenfluramina y
dos e hidratos de carbono. dexfenfluramina son drogas serotoninérgicas que
Las distintas sustancias que se encuentran en el can- hasta hace poco se encontraban en el mercado. Estas
nabis (marihuana) se conocen como cannabinoides. El drogas ejercen su efecto mediante el aumento de la
principal componente activo de la marihuana es el liberación presináptica de serotonina y el bloqueo de
cannabinoide herbáceo delta-9 tetrahidrocannabinol la recaptación de serotonina, estimulando así el recep-
(THC) que tiene propiedades orexígenas, aumentando tor 5-HT2B. Se postula que la estimulación de este
la ingesta de alimentos. En el cerebro humano se receptor, responsable del efecto anorexígeno de estas
encuentran agonistas endógenos naturales, la anan- drogas, también habría sido el responsable de las
damida y el 2-aracnidonoil glicerol, que al igual que el lesiones valvulares cardíacas que provocaron el retiro
THC se ligan a los receptores cannabinoides 1 (CB1) y de estas drogas del mercado. La lorcaserina es una
los activan. La leptina antagoniza la acción de la anan- nueva droga serotoninérgica que actúa sobre estos mis-
damida.5 mos receptores, ejerciendo así su efecto anorexígeno.
La sobreestimulación de este sistema se asocia con
obesidad, trastornos metabólicos y con la dependen- INSULINA
cia de la nicotina en fumadores. A partir del conoci- La insulina es clave en distintos procesos endocrino-
miento de este sistema se desarrolló el rimonabant, una metabólicos, entre ellos, la homeostasis energética y
droga que antagoniza el receptor cannabinoide CB1. Se el metabolismo de macronutrientes.
utilizó para el tratamiento del tabaquismo, la obesidad
y de los factores de riesgo cardiometabólicos.

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MARÍA TERESA POLITI, DORA ISOLABELLA

por lo tanto, los efectos adversos de las drogas a este


A nivel periférico: Tiene acción anabólica y lipo- nivel deben considerarse seriamente. A partir de este
génica, entre otras. escenario la Food and Drug Administration (FDA) de los
A nivel central: Ingresa al cerebro desde la circu- EE.UU. observa con suma cautela la aprobación de
lación periférica. Ahí ejerce un efecto anorexígeno. nuevos fármacos para tratar esta patología debido a la
historia nefasta de las drogas anteriormente aprobadas.
Al igual que la leptina, la insulina envía señales
inhibidoras de la ingesta desde la periferia hasta Nuevas drogas para la obesidad
el cerebro. Estos mensajes producen un incre- El Orlistat fue la única droga que quedó disponible
mento del gasto energético con la consiguiente luego del 2010. Las grandes novedades 2012 en el tra-
reducción del peso corporal. La intensidad de tamiento de la obesidad son la aprobación de lorcase-
estas señales inhibitorias se encuentra directa- rina y una combinación de drogas (fentermina/topira-
mente relacionada con la cantidad de tejido adi- mato).12
poso que tiene el individuo. De este modo, la lep-
tina y la insulina actúan como reguladores en el
largo plazo del peso corporal. Estos mecanismos Estas drogas fueron aprobadas junto con una
son estimulados por el topiramato. dieta reducida en calorías y con incremento
de la actividad física, para los adultos obesos
(definidos como aquellos con un índice de
II. Drogas para la Obesidad y Sobrepeso masa corporal ± 30 o ≥ 27 con al menos un
Muchas de las drogas para obesidad previamente factor de riesgo como hipertensión, diabetes,
comercializadas debieron ser retiradas del mercado o hipercolesterolemia.
debido a efectos adversos riesgosos que empobrecían
la relación riesgo/beneficio. En la tabla 1 se muestran
las drogas y el período en el cual estuvieron disponi- 1.Lorcaserina (Belviq®)
bles en el mercado. 2.Fentermina/Topiramato, de liberación controlada
Estas drogas estuvieron disponibles en el mercado (Qsymia®)
local de Latinoamérica y fueron retiradas aproximada-
mente en las mismas fechas que en Europa o Estados 1.Lorcaserina (Belviq®)
Unidos. La mayoría de estas drogas, luego de un año La Lorcaserina (laboratorio Arena Pharmaceuticals)
de tratamiento combinado (farmacológico, dieta y posee una estructura química similar a la dexfenflurami-
ejercicio), logró una reducción en el peso corporal de na, droga utilizada para la obesidad y retirada del mer-
aproximadamente el 5% más que el placebo (rimona- cado en el año 1997 por daños en las válvulas cardíacas
bant presentó un poco más de eficacia). Es decir, tuvie- (insuficiencia mitral y aórtica). En el siguiente cuadro se
ron una eficacia modesta. muestran las estructuras químicas de la lorcaserina y de
Es de particular relevancia señalar que muchas drogas la dexfenfluramina. (Figura 1)
para el tratamiento de la obesidad producen efectos
adversos cardiovasculares, en una población que de
por sí tiene un riesgo cardiovascular incrementado,

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bieron lorcaserina lograron perder el 10% de su peso


inicial. Este resultado fue similar en el estudio de
pacientes con diabetes, los cuales además controlaron
mejor sus glucemias.

Indicación: la FDA de EE.UU. aprobó el clorhidrato de


lorcaserina en una dosis de 10 mg/2 veces al día, junto
con una dieta hipocalórica y ejercicio para controlar el
peso en adultos con un índice de masa corporal ≥ 30
Como se observa, ambas drogas tienen estructuras kg/m2 (obesidad); o ≥ 27 kg/m2 (sobrepeso) que tie-
químicas similares, aunque actúan sobre receptores nen la presencia de un factor de riesgo relacionado
serotoninérgicos diferentes. La dexfenfluramina pro- con el peso corporal, como diabetes tipo 2, hiperten-
duciría la activación del receptor 5HT2B mientras que sión o dislipemia.16
lorcaserina actuaría sobre otro receptor a la serotoni- Si luego de la ingesta de lorcaserina (a la dosis indica-
na, el 5-HT2C, que no tendría los peligrosos efectos da) por 12 semanas, no se obtuviera una reducción del
adversos valvulares. 5% de la ingesta, la droga deberá ser discontinuada, ya
que no se espera que el paciente pierda peso.

La activación de los receptores 5HT2C en el Efectos Adversos


hipotálamo activa la producción de pro-opio- En la primera revisión del 2010, la FDA no aprobó la
melanocortina, produciendo saciedad y pro- lorcaserina debido a que en los ensayos preclínicos, las
moviendo la pérdida de peso. ratas de laboratorio habían desarrollado cáncer, y se
exigieron más estudios, los cuales fueron realizados
con éxito.
Ensayos clínicos Entre los efectos adversos más frecuentes reportados
La seguridad y eficacia de la lorcaserina fueron evalua- asociados al uso de lorcaserina se encuentran cefalea,
das en tres ensayos aleatorizados, controlados con pla- mareos, fatiga, náuseas, boca seca, y constipación. En
cebo, que incluyeron a casi 8.000 pacientes con obesi- pacientes diabéticos se observaron episodios de hipo-
dad o con sobrepeso, con o sin diabetes tipo 2, trata- glucemia, además dolor de espalda, tos. Por tal motivo,
dos durante 52 a 104 semanas. se deberá medir la glucemia previa a la administración
de Belviq® en pacientes que reciban hipoglucemiantes
Los principales ensayos clínicos de fase III con (como sulfonilureas) y ajustar la dosis.
lorcaserina son: El priapismo (erección prolongada y dolorosa) es un
1. BLOOM13 (IMC ≥ 27- 45, sin diabetes) efecto adverso potencial del estímulo del receptor
2. BLOSSOM14 (IMC ≥ 27- 45, sin diabetes) 5-HT2C. Se aconseja buscar tratamiento de emergen-
3. BLOOM-DM15 (≥ 27- 45, en pacientes con diabetes cia si dura más de 4 horas.
mal controlada) La temida posibilidad de desarrollar valvulopatías por
fibrosis cardíaca fue descartada a partir de la incorpo-
Efectividad ración en los ensayos el seguimiento de pacientes con
En la mayoría de los estudios, los pacientes que reci- ecocardiogramas, y Dopplers en forma periódica (total
bieron lorcaserina durante un año perdieron, en pro- 5200 pacientes).
medio, al menos el 5% de su peso corporal en compa-
ración con una reducción del 2,3% para el grupo place-
bo. Adicionalmente, el 23% de los pacientes que reci-

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Síndrome serotoninérgico
Es generado por la combinación de múltiples
drogas con efecto serotoninérgico o puede apa-
recer por el efecto de una única droga. En este
contexto, es de suma importancia el diagnóstico
precoz, debido al elevado riesgo cardiovascular
asociado a este síndrome. Para ello, resulta clíni-
camente útil la rápida identificación de los ele-
mentos de la clásica tríada.

Resulta evidente que no existe una diferencia signifi- La tríada clásica


cativa entre las tres ramas en cuanto al riesgo de valvu- 1. Alteraciones del estado mental.
lopatías. Si bien es infrecuente, se han descrito casos 2. Sistema motor autónomo.
de bradicardia tanto en la población diabética como 3. Trastornos musculares.
en la no diabética, por lo tanto debe usarse con cuida-
do en pacientes con bradicardia o historia de bloqueo
cardíaco. Debido a su aprobación tan reciente, las interacciones
Se recomienda la realización de análisis de sangre medicamentosas postuladas para la lorcaserina son
periódicos, teniendo en cuenta que han existido casos hasta ahora teóricas.
de anemia, leucopenia, linfopenia, y neutropenia con En el siguiente cuadro se mencionan las drogas que
la administración del fármaco. incrementan la serotonina:
Si aparecen ginecomastia o galactorrea, deberán
cuantificarse los niveles de prolactina, dado que algu- a. Drogas que producen Aumento de la libera-
nos pacientes presentaron elevaciones. ción de serotonina
La lorcaserina puede incrementar el riesgo de trastor- •Cocaína
nos psiquiátricos (excitación, alucinaciones) y cogniti- •L-dopa (tratamiento de la Enfermedad de
vos (atención). Se recomienda que los pacientes no Parkinson)
conduzcan vehículos, especialmente al comienzo,
hasta que se conozca cómo los afecta la droga. b. Inhibidores de la recaptación de serotonina
Este fármaco está contraindicado durante la lactancia •Dextrometorfano (antitusivo)
y el embarazo. Se considera Categoría "X" de riesgo •Meperidina (analgésico)
según la FDA. La exposición materna durante el emba- •Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalo-
razo en ratas, produjo recién nacidos con bajo peso, pram, fluvoxamina
que persistió hasta la adultez. Venlafaxina, tricíclicos (antidepresivos)

Potenciales interacciones medicamentosas serias:


Síndrome Serotoninérgico Farmacocinética:
La lorcaserina es una droga que actúa sobre los recep- La lorcaserina se absorbe del tracto gastrointestinal
tores de serotonina, y es necesario tener especial pre- presentando la concentración pico en el plasma entre
caución cuando se asocia a otras drogas que también 1,5 a 2 horas después de la administración oral. La bio-
tengan efectos serotoninérgicos. Las interacciones de disponibilidad absoluta de la lorcaserina no ha sido
drogas a nivel de dicho receptor pueden generar efec- determinada. La lorcaserina tiene una vida media de
tos secundarios potencialmente graves, dando origen 11 horas, el estado estacionario se alcanza dentro de 3
a una complicada constelación de signos/síntomas, días después de la administración continuada de dos
llamado síndrome serotoninérgico. veces al día. Se une de forma moderada (~ 70%) a las
En el siguiente cuadro se mencionan las drogas que proteínas plasmáticas humanas, y se distribuye en el
podrían generar un síndrome serotoninérgico: líquido cefalorraquídeo y el sistema nervioso central.
La lorcaserina se metaboliza extensamente por el
hígado mediante múltiples vías enzimáticas a metabo-
litos inactivos. La excreción se realiza un 92,3 % por la
orina y un 2,2% por las heces.
La lorcaserina no está recomendada en pacientes con
insuficiencia renal grave (CLcr <30 mL/min) o en
pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. La

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lorcaserina no se elimina por hemodiálisis.


El ajuste de la dosis no es necesario para los pacientes Dosis para titulación en insuficiencia hepáti-
con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6) o insu- ca o renal:
ficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9). El efec- - 3.75 mg de fentermina/23 mg de topiramato
to de la insuficiencia hepática grave no fue evaluado. diarios por 14 días, luego incrementar la dosis a:
En mayores de 65 años, la dosis a emplear se conside- - 7.5 mg de fentermina/46 mg de topiramato,
ra similar, si bien existieron pocos casos tratados en discontinuar o escalar la dosis si no se perdió al
esta población. menos 3% del peso luego de 12 semanas de tra-
tamiento. No exceder esta dosis en pacientes con
Interacción con los alimentos: la lorcaserina se insuficiencia renal moderada o severa, o modera-
puede administrar con o sin alimentos. da insuficiencia hepática.

2.Fentermina/topiramato (Qsymia®) Dosis de mantenimiento:


La FDA fue muy cauta respecto de la aprobación de - 11.25 mg de fentermina/69 mg de topirama-
este producto ya que la fentermina formaba parte de to, por 14 días, mantener o escalar luego a:
la combinación de fentermina y fenfluramina, conoci- - 15 mg de fentermina/92 mg de topiramato, si
do como “Fen/fen” que fue retirada del mercado por el paciente no ha perdido al menos 5% del peso
efectos adversos cardiovasculares de la fenfluramina desde la línea de base a la semana 12, disconti-
(ver tabla 1). A pesar de esto, en Estados Unidos la fen- nuar el tratamiento.
termina seguía comercializándose para tratamientos
de corta duración.
La combinación de fentermina más topiramato (Qnexa®) Forma de discontinuar la medicación:
fue desarrollada por el Laboratorio Vivus. La FDA le pidió Se aconseja discontinuar la medicación de 15mg
un cambio de nombre y se renombró a Qsymia®. de fentermina/92mg de topiramato lentamente.
Se analizan cada uno de los compuestos que forman Tomar la medicación día por medio durante una
Qsymia®: semana antes de discontinuarla. El motivo es evi-
a.Fentermina: es un supresor del apetito y estimulan- tar las crisis convulsivas.
te del tipo anfetamina que está aprobada en Estados
Unidos para el tratamiento de corta duración de la
obesidad (hasta 3 meses). Forma de administración: administración durante la
Debido a que es similar a las anfetaminas, se clasifica mañana, con o sin la comida, evitar la administración a
como una sustancia controlada y pertenece a la Lista la tarde o noche porque puede producir insomnio.
IV del Convenio Internacional sobre Sustancias Los principales estudios clínicos fueron los siguientes:
Sicotrópicas (su prescripción está muy controlada). 1. EQUIP:21 en pacientes con IMC ≥ 35 kg/m2, trata-
b. Topiramato: es una droga que se comercializa miento por 56 semanas.
como anticonvulsivante y para prevenir las migrañas, 2. CONQUER:22 pacientes con IMC entre 27y 45 kg/m2,
que tiene como efecto secundario la pérdida de peso. con dos o más comorbilidades; tratamiento por 56
El topiramato actúa “corriente abajo” en el receptor de semanas.
la leptina, antagonizando el neuropéptido Y (que es 3. SEQUEL:23 extensión del estudio anterior, en pacientes
un neuropéptido orexígeno), y la anandamida (que se con enfermedad cardiovascular, durante 108 semanas.
une al receptor CB1, cuya activación tiene efecto ore-
xígeno).17 Además, el topiramato tiene una acción ago- Los estudios clínicos mostraron, al año de tratamiento,
nista sobre los receptores centrales de la insulina una reducción del peso dosis-dependiente, de entre
(también “corriente abajo”). un 5% a un 10%. En los pacientes diabéticos existió
Los receptores para la insulina y la leptina se encuen- una reducción significativa y dosis-dependiente de la
tran ampliamente expresados en el sistema nervioso hemoglobina glicosilada (HbA1c).
central especialmente en el hipotálamo. La acción de Efectos Adversos: los efectos adversos que se obser-
estas hormonas en el hipotálamo induce anorexia y varon en estos estudios, con una frecuencia de
pérdida de peso, por reducción de la ingesta.18 aparición ≥ 5%, fueron parestesias, mareos, alteracio-
Qsymia®: es la combinación de fentermina de libera- nes del gusto, insomnio, constipación y xerostomía.
ción inmediata y topiramato de liberación prolongada, Cardiovasculares: el tratamiento con Qsymia® se aso-
es por eso que se le llama a este comprimido de “libe- ció con aumentos de la frecuencia cardiaca media y
ración controlada”.19 con reducciones de las medias de presión arterial en
Las dosis aprobadas de Qsymia y forma de administra- comparación con la administración de placebo.
ción son:20 Teniendo en cuenta los cambios favorables sobre la

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presión arterial y la pérdida de peso, la FDA concluyó Algunas manifestaciones de acidosis metabólica
que el balance riesgo-beneficio era favorable. Se aguda o crónica pueden incluir la hiperventilación, sín-
sugiere monitorear la frecuencia cardiaca con el uso de tomas inespecíficos como fatiga y anorexia, o secuelas
estas drogas, especialmente al comienzo del trata- más graves incluyendo arritmias cardíacas o estupor.
miento y luego del incremento de cada dosis. La acidosis metabólica crónica no tratada puede
Es necesario recordar que esta droga aún no ha sido aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis, y
estudiada en pacientes con enfermedad coronaria puede también resultar en osteomalacia y/u osteopo-
inestable, historia de infarto de miocardio o un acci- rosis, con un mayor riesgo de fracturas.
dente cerebrovascular en los 6 meses previos, o arrit- En los ensayos clínicos Qsymia®, la reducción máxima
mias peligrosas para la vida o insuficiencia cardiaca del bicarbonato sérico se produjo en la semana 4, y en
congestiva, por lo que no se recomienda su uso en mayoría de los sujetos hubo una corrección del bicar-
estas poblaciones. bonato en la semana 56, sin tener que realizar ningún
cambio en el medicamento en estudio.
Sistema Nervioso Central: algunos pacientes han Qsymia® puede aumentar el riesgo de hipopotasemia
presentado trastornos del humor, sueño, y trastornos a través de su inhibición de la actividad de la anhidra-
cognitivos (como alteraciones de la atención, de la sa carbónica. Esto puede ser incrementado cuando se
concentración y del lenguaje). Muchos de los pacien- utiliza en combinación con diuréticos excretores de
tes que presentaron depresión ya tenían anteceden- potasio (como hidroclotiazida o furosemida). En los
tes antes de consumir el fármaco. pacientes tratados con Qsymia® se debe monitorear el
El uso concomitante fármacos depresores del sistema nivel de potasio.
nervioso (por ejemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, Función renal y hepática: Qsymia® puede causar un
hipnóticos, o alcohol) con la fentermina o topiramato, aumento en la creatinina sérica, generalmente a las 4-
puede potenciar la depresión del SNC o producir 8 semanas de tratamiento. Las causas de estas eleva-
mareos, reacciones adversas cognitivas, somnolencia, ciones no se conocen; en este caso, se debe reducir la
pérdida de la coordinación y somnolencia. Por lo dosis o interrumpir el tratamiento.
tanto, evitar su uso concomitante. En pacientes con clearance de creatinina inferior a los
50 mL/min, la dosis diaria no deberá exceder los 7.5
Oftalmológicos: un síndrome consistente en miopía mg/46 mg. No se requieren ajustes de la dosis en
aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado pacientes con insuficiencia hepática leve, y cuando la
secundario ha sido reportado en pacientes tratados insuficiencia es moderada, no se deberá exceder la
con topiramato. Los síntomas consisten en la aparición dosis diaria de 7.5 mg/46 mg de Qsymia®.
aguda de disminución de la agudeza visual y/o dolor Embarazo: se ha descrito que el topiramato incremen-
ocular. Los síntomas suelen ocurrir dentro de 1 mes de ta la frecuencia de hendidura orofacial en niños cuyas
iniciar el tratamiento con topiramato, pero pueden madres recibieron topiramato durante el embarazo.24
presentarse en cualquier momento durante la terapia. La administración conjunta de dosis múltiples Qsymia
El tratamiento primario para revertir los síntomas es 15 mg/92 mg una vez al día con una dosis única de
inmediato con la interrupción del Qsymia®. anticonceptivo oral que contiene 35 g de etinilestra-
Alteraciones electrolíticas: en los pacientes tratados diol (componente de estrógeno) y 1 mg de noretindro-
con Qsymia® se han reportado casos de acidosis meta- na (componente de progestina), en voluntarias obe-
bólica hiperclorémica, con disminución del bicarbona- sas sanas, disminuyó la exposición al etinilestradiol en
to sérico. Se debe tener cuidado en la administración a un 16% y aumentó la exposición al noretindrona en un
pacientes con patologías que predisponen a la acido- 22%. No se espera que estos cambios puedan alterar la
sis (enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, eficacia anticonceptiva. Sin embargo, podría ocurrir un
status epiléptico, cirugía o una dieta cetogénica) ya incremento de sangrado irregular (manchado) debido
que pueden sumarse los efectos reductores del bicar- tanto al aumento de la exposición a la progestina como
bonato del topiramato. a la menor exposición a los estrógenos, que tiende a
El topiramato produce inhibición de la anhidrasa car- estabilizar el endometrio. Los pacientes deben estar
bónica y promueve la formación de cálculos en el informados para no interrumpir su anticonceptivo.
riñón, por reducción de la excreción urinaria de citra- Contraindicaciones: embarazo, glaucoma, hipertiroi-
tos y por un incremento del pH urinario. También el dismo, tratamiento con inhibidores de la monoamino-
uso concomitante de Qsymia® y algunos fármacos oxidasa (solo administrar luego de 15 días de haberlos
como los inhibidores de la anhidrasa carbónica (por suspendido).
ejemplo, zonisamida, acetazolamida,) puede aumen-
tar la gravedad de la acidosis metabólica y el riesgo de
formación de cálculos por el riñón.

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN
VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013 REVISIONES

aumenta en sangre.
Precauciones y Advertencias con el uso de La fentermina tiene dos pasos metabólicos (hidroxila-
Qsymia® ción y oxidación), a nivel del citocromo CYP 3A4. Las
Realizar un test de embarazo previo al comienzo monoaminooxidasas no metabolizan la fentermina. La
de la medicación, luego mensualmente. vida media de fentermina es de alrededor de 20 horas.
Recordar que es categoría "X". El 70% de la dosis administrada de topiramato se reco-
Usar anticoncepción efectiva. ge en la orina en forma no modificada. Lo poco que se
Monitorear al paciente para depresión o ideacio- metaboliza vía hidroxilación, hidrólisis y glucuroniza-
nes suicidas. Si aparecen, discontinuar la droga. ción, es menos del 5% de la dosis administrada. La
Si el paciente presenta alteraciones del humor o vida media del topiramato es alrededor de 65 horas.
del sueño, bajar la dosis o discontinuar el medi- Para la combinación se deben tener en cuenta tanto la
camento. función hepática como la renal.
Los pacientes que conduzcan o que manejen
máquinas peligrosas, deberán ser advertidos de
la posibilidad de trastornos cognitivos. Qsymia® será monitoreada por el programa Risk
Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)
Pruebas de Laboratorio: El REMS es un programa de post-comercializa-
Deberán medirse en sangre, previamente y ción de productos como este, que requieren más
durante el tratamiento: evidencia de los riesgos y beneficios.
Potasio (posibilidad de producir hipopotasemia). Qsymia® está inscrita en el programa REMS y
Bicarbonato (posibilidad de desencadenar aci- parte de ese programa es la capacitación a los
dosis metabólica). médicos y a los farmacéuticos, sobre los efectos
Creatinina (se puede incrementar). teratogénicos, efectos adversos y la forma de
Glucemia (riesgo de hipoglucemia especialmen- una efectuar una prescripción segura.
te en pacientes que usan antidiabéticos orales). La capacitación está disponible en:
http://www.qsymiarems.com (idioma inglés)
[enlace visitado 18/09/13]
Interacciones Farmacológicas: Cuando se desea tener una estricta regulación
Inhibidores de la monoaminooxidasa: esperar 15 de la prescripción, teniendo en cuenta que se
días para la administración. requiere más evidencia de sus riesgos y benefi-
cios, se inscribe a la droga en el programa REMS.
Drogas depresoras del SNC: incremento de los Para prescribir la droga se requiere:
efectos adversos en el SNC. • Que los prescriptores estén certificados por un
entrenamiento.
Drogas anticonvulsivantes: interacciones con • Que los farmacéuticos estén certificados por un
fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico. entrenamiento.
• Los pacientes deben estar entrenados y recibir
Inhibidores de la anhidrasa carbónica: incre- información sobre la importancia de reconocer
menta el riesgo de acidosis. los efectos adversos, usar anticonceptivos, etc.

Diuréticos expoliadores de potasio: incremen-


ta el riesgo de hipopotasemia.
Preocupaciones con el uso de estas drogas
Anticonceptivos orales: no se espera reducción (lorcaserina, topiramato/fentermina)
de eficacia. La preocupación con el uso de estas drogas es
que estén fuera de la indicación, especialmente
si se las usa para la reducción de unos pocos
Farmacocinética: El incremento de la concentración kilos con fines cosméticos, sin supervisión o por
en el plasma de cada uno de los compuestos es pro- tiempos más prolongados que los estudiados en
porcional al incremento de la dosis administrada. los ensayos clínicos, o a dosis más altas, lo que
La unión a las proteínas plasmáticas de la fentermina podría llevar a un alto riesgo de efectos adversos.
es del 17.5% y el topiramato se une entre el 15 - 41% La seguridad y eficacia de la coadministración
cuando la concentración se halla en el rango de 0.5 a con otros productos para bajar de peso, incluso
250 g/mL. La fracción de la droga unida al topiramato productos herbales, no está establecida.
disminuye cuando la concentración de topiramato

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REVISIÓN NUEVAS DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y EL SOBREPESO
MARÍA TERESA POLITI, DORA ISOLABELLA

Es importante evitar la asociación con otras drogas


La FDA dispuso que se hicieran ensayos clíni- que potencialmente puedan producir síndrome sero-
cos con estas drogas, luego de la aprobación, toninérgico, por ahora estas interacciones son teóricas.
para asegurarse del riesgo post-comercializa- 2. La aprobación de Qsymia ® fentermina/topiramato,
ción, especialmente desde el punto de vista en cuatro combinaciones fijas, las dos primeras para
cardiovascular. titulación. El topiramato actuaría como agonista de la
leptina y el receptor central a insulina, y la fentermina
con un mecanismo noradrenérgico, ambos estimulan-
do la saciedad.
Conclusiones La efectividad de la dosis más alta es de una reducción
Las novedades 2013 para el tratamiento farmacológi- del peso de un 10% al año, en promedio, más elevada
co de la obesidad son: que el grupo con dieta, ejercicio y placebo. Los efectos
1. La aprobación por parte de la FDA de lorcaserina adversos descritos en los ensayos clínicos fueron: hor-
para el tratamiento de la obesidad. Esta droga tiene migueo, sequedad de boca, constipación, alteraciones
una estructura semejante a la dexfenfluramina, pero del gusto, insomnio.
actúa sobre un receptor serotoninérgico diferente. La forma de comercialización requiere un entrena-
Según los estudios clínicos no provocaría efectos miento especial por parte del prescriptor y del dispen-
adversos valvulares como los que promovieron el reti- sador. La farmacovigilancia es activa.
ro de varias drogas para la obesidad del mercado. La La comunidad científica espera que estas nuevas dro-
efectividad esperada en el 50% de la población es una gas para la obesidad tengan menores efectos adversos
reducción del peso al año de un 5% mayor que con que los producidos por las drogas anteriores, y puedan
dieta y ejercicio solos, en el grupo placebo. Los efectos ayudar a los pacientes obesos o con sobrepeso y la
adversos en los ensayos clínicos fueron modestos, presencia de al menos una comorbilidad.
siendo los más importantes: cefalea, mareos y náuseas.

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