SISTEMA DE COMPLEMENTO.

Recuerda que las moléculas que reconocen patrones moleculares de patógenos reconocen PAMP´s y DAMP´s, son
codificados en la línea germinal y poseen una diversidad muy limitada, su distribución no es clonal, estas moléculas
están presentes en células de la misma línea germinal y discriminan entre lo propio y extraño. Estas moléculas tienen
tres posibles localizaciones: los solubles, los que se encuentran asociados a membrana y los que se encuentran en
citoplasma (libre o anclado en endosoma). Recuerda que las moléculas solubles son:

Moléculas de reconocimiento de patrón solubles

Receptor Localización Ejemplo Ligando

Proteína C reactiva Fosforilcolina

Pentraxinas Plasma
Amiloide sérico P Fosfatidiletanolamina

Plasma Lectina ligadora de manosa (MBL) Manosa y fructuosa

Colectinas
Alvéolos Surfactante SP-A y SP-D Estructuras microbianas

N-acetilglucosamina
Ficolinas Plasma Ficolina L y H
Ácido lipoteicoico

Anticuerpo natural Plasma IgM Fosforilcolina, ABO

COMPLEMENTO PLASMA C3, C4 SUPERFICIES MICROBIANAS

El sistema de complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral e innata. El
nombre de “complemento” deriva de los experimentos que realiza Jules Bordet poco después del descubrimiento de los
anticuerpos. Él demostró que si se añadía suero fresco con un anticuerpo antibacteriano a las bacterias a la temperatura
fisiológica (37°C), las bacterias se lisaban. Pero si el suero era calentado a 56°C o más, perdía su capacidad lítica. Como
los anticuerpos son termoestables, el dedujo que existía un componente termolábil que complementaba la acción de los
anticuerpos.
El sistema de complemento forma parte de las moléculas que reconocen PAMP´s y que se encuentran solubles en
plasma. El sistema de complemento es activado en superficies microbianas y lo activan anticuerpos unidos a los
antígenos microbianos. La activación del sistema del complemento implica la proteólisis secuencial de sus componentes
para generar complejos enzimáticos con actividad proteolítica.

Las funciones del sistema de complemento son: Provocar la lisis de los microorganismos, promover la fagocitosis a través
de la opsonización, inducir inflamación aguda y ayudar en la remoción de complejos inmunes mediante los receptores
del complemento. Además, los productos de activación del complemento facilitan la activación de los linfocitos B y la
producción de anticuerpos. La fagocitosis, la inflamación y la estimulación de la inmunidad humoral están mediadas por
la unión de fragmentos proteolíticos de las proteínas del complemento a varios receptores de la superficie celular,
mientras que la lisis está mediada por la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC).

Existen tres vías de activación del sistema de complemento: la vía clásica, que activan ciertos anticuerpos unidos a
antígenos microbianos; la vía alterna que activan las superficies microbianas sin anticuerpos; y la vía de la lectina, que
activa una lectina del plasma que se une a las manosas situadas en los microbios.
La vía alterna y de la lectina pertenecen a la inmunidad innata, siendo las más antiguas en la filogenia; y la vía clásica,
más reciente filogenéticamente, pertenece a los mecanismos humorales de la inmunidad adaptativa.

En la activación del sistema de complemento, el acontecimiento más importante es la proteólisis de su componente

más abundante, que es la proteína C3 para generar productos con actividad biológica. Los productos de escindir a C3
serán dos fragmentos: uno de tamaño menor o C3a, y uno de tamaño mayor designado C3b. Todas las vías del
complemento difieren en como escindir o romper a C3, pero siguen una secuencia común posteriormente.
VIA ALTERNA.
2+
Para la activación de esta vía se necesita ión Mg . Normalmente se rompe continuamente en el plasma el C3 a una
intensidad baja para generar C3b en un proceso llamado activación basal del C3. La vía alterna del complemento se
inicia con esta proteólisis de C3 y la posterior unión covalente de su producto C3b en la superficie microbiana mediante
enlaces amida o éster. Entonces, el C3 intacto posee en su interior un grupo tioéster inaccesible, que es expuesto
cuando C3 es escindido. El C3b expondrá el grupo tioéster reactivo que se unirá a grupos hidroxilo de las superficies
microbianas y con ello, se creará una unión covalente del C3b en la superficie del microbio. En fase líquido, el C3b se
inactiva mediante hidrólisis.

1. C3 tiene un enlace tioéster escondido muy reactivo

2. C3 se rompe en estado basal, exponiendo su tioéster muy reactivo

3. El producto C3b se une de manera covalente a los grupos OH de la superficie microbiana

El C3b unido a la membrana microbiana expone un sitio de unión para la proteína Factor B, y el Factor B unido a C3b es
escindido por la serina proteasa Factor D, lo que libera dos fragmentos: Ba y Bb. El fragmento grande, Bb, permanecerá
unido a C3b, y el complejo C3bBb será la C3 convertasa de la vía alterna, que se encargará de romper más moléculas de
C3, lo que determina una secuencia de amplificación. C3 convertasa es estabilizada por properdina, siendo el único
regulador positivo del sistema de complemento. Estabiliza a C3 convertasa formada en las paredes microbianas, mas NO
en las células propias.

4. C3b unido a pared bacteriana puede unir a FACTOR B

*RECUERDA:
5. Factor B es escindido o roto por la serina proteasa FACTOR D, Factor D rompe
generando un fragmento grande: Bb que se queda unido a C3b a Factor B.

*RECUERDA: Properdina es el único regulador

6. La C3 convertasa vía alterna es: C3bBb,
positivo del sistema de complemento, estabiliza
es estabilizada por PROPERDINA
a C3 convertasa formada sólo en microbios.

Algunas moléculas C3b generadas por la C3 convertasa de la vía alterna se unen a la propia convertasa (C3bBb). Esto da
lugar a la formación de un complejo que se conforma así: C3bBbC3b, siendo el complejo la C5 convertasa de la vía
alterna, que se encargará de romper a C5 e iniciará los pasos tardíos de activación del complemento.

7. Otro C3b se une a C3 convertasa (C3bBb) y se forma

la C5 convertasa vía alterna: C3bBb3b

8. C5 convertasa vía alterna (C3bBb3b)

romperá al componente C5 e iniciará
los pasos tardíos de activación del
complemento
VIA DE LA LECTINA.
2+
Para la activación de esta vía se necesita ión Ca . Esta vía se activa cuando lectinas de tipo C circulantes en plasma se
unen a polisacáridos microbianos. Ejemplos de estas lectinas circulantes en plasma serían las colectinas (MBL) y las
ficolinas (Ficolina L y H). La MBL se une a las manosas presentes en las superficies bacterianas, y las ficolinas se unen a
N-acetil-D-glucosamina. MBL y las ficolinas se asocian a serinas proteasas asociadas a MBL (MASP por sus siglas en
inglés) como MASP-1 y MASP-2; homólogas de las serinas proteasas C1r y C1s de la vía clásica. Las serina proteasa
MASP-1 activa a la serina proteasa MASP-2, y esta serina proteasa rompe a los componentes C4 y C2 del sistema de
complemento.

1. La colectina MBL se une a manosas de la bacteria y

se asocia a serinas proteasas llamadas MASP (1 y 2).
Las MASP son homólogas a las proteasas C1r y C1s
de la vía clásica

2. MASP-1 activa a la serina proteasa MASP-2.

MASP-2 rompe a C4 en dos fragmentos:
C4b y C4a. C4b se une a la bacteria.

3. MASP-1 activa a la serina proteasa MASP-2.

MASP-2 rompe a C2 en dos fragmentos:
C2a y C2b. C2b se une a C4b.

4. C3 convertasa vía de la lectina: C4b2b.

*La antigua nomenclatura nombra a la C3
convertasa vía de la lectina C4b2a

El complejo C4b2b será la C3 convertasa de la vía de la lectina, que se encargará de romper más moléculas de C3, lo que
determina una secuencia de amplificación. El C3b se unirá a C4b2b para formar la C5 convertasa de la vía de las lectinas:
C4b2b3b, que se encargará de romper a C5 e iniciará los pasos tardíos de activación del complemento.

5. C3 convertasa vía de la lectina (C4b2b)

romperá a C3 en dos fragmentos: C3a y C3b.

6. C3b se unirá a C4b2b para formar la C5 convertasa

vía de la lectina: C4b2b3b

7. C5 convertasa va a romper al componente C5

del complemento e iniciará los pasos tardíos
de activación del complemento
VIA CLÁSICA.
2+
Para la activación de esta vía se necesita ión Ca . La vía clásica del sistema del complemento es más reciente en la
filogenia y es dependiente de anticuerpos. Esta vía se inicia con la unión de la proteína del complemento C1 a la fracción
cristalizable de la IgG y de la IgM que se han unido previamente al antígeno microbiano. La proteína C1 es un complejo
multimérico compuesto por las subunidades C1q, C1r y C1s; de las tres, C1q se une al anticuerpo y es hexamérica, y las
otras dos, C1r y C1s son proteasas de serina. De las inmunoglobulinas, la IgM es la más eficaz para activar complemento
por la vía clásica, debido a que expone más sitios de unión para C1q por ser pentamérica. De las subclases de la IgG, la
IgG3 y la IgG1 son las más eficaces para unir C1q. Las pentraxinas también activan la vía clásica al unirse a C1q.
Cuando C1q se une al anticuerpo, C1r y C1s se asocian a C1q. C1r y C1s son serinas proteasas que forman un tetrámero
que contienen dos moléculas de cada proteína. C1r escinde a C1s y lo activa. C1s rompe a los componentes C4 y C2 del
complemento.

*RECUERDA: IgM es la más

1. C1 es un complejo multimérico compuesto eficaz para activar
por las proteínas C1q, C1r y C1s. complemento.
C1q se une a los dominios constantes de *RECUERDA: IgG3 e IgG1
la inmunoglobulina. son las más eficaces en el
caso de IgG.

2. C1q se asocia a las serinas proteasas

C1r y C1s. C1q activa a C1r.
C1r activa a C1s.

3. C1s rompe a C4 en C4a y C4b.

C4b se une al microorganismo

4. C1s rompe a C2 en C2a y C2b.

C2b se une al C4b

5. C3 convertasa de la vía clásica: C4b2b.

*La antigua nomenclatura nombra a la C3
convertasa de la vía clásica como C4b2a

6. C3 convertasa de la vía clásica (C4b2b)

romperá a C3 en dos fragmentos: C3a y C3b.
C3b se unirá a C4b2b para formar la C5 convertasa
vía clásica: C4b2b3b

7. C5 convertasa va a romper al componente C5

del complemento e iniciará los pasos tardíos
de activación del complemento
ÚLTIMOS PASOS EN LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO.

Las C5 convertasas que se formaron en las tres vías antes

mencionadas, inician la activación de los componentes finales del
sistema de complemento, que culmina en la formación del
complejo de ataque a membrana (MAC). C5 convertasa rompe al
componente C5 del complemento en dos fragmentos: C5a que se
libera y funciona como quimiotáctica de neutrófilos, activadora de
endotelio, como anafilotoxina al estimular la degranulación de los
mastocitos; y C5b (dímero) que es capaz de unirse a los
componentes monoméricos C6 y C7 del sistema de
complemento. El monómero C7 es hidrofóbico y se inserta en la
membrana, y anclado en membrana el componente C7 se convierte en un receptor de afinidad alta para el componente
trimérico C8 del sistema de complemento. El complejo C5bC6C7C8 tiene una capacidad limitada de lisar células. La
formación del MAC será resultado de la polimerización del componente monomérico C9 del complemento. Cuando se
polimerizan hasta 15 moléculas de C9, se forma un poro de 100 Å en la membrana del microorganismo, generando su
lisis osmótica.
*La deficiencia de los componentes C5, C6, C7, C8 y C9 lleva a una mayor susceptibilidad a infecciones por Neisseria spp.

REGULACIÓN DEL SISTEMA DE COMPLEMENTO.

La activación del sistema de complemento y la estabilidad de las proteínas activas del complemento están muy bien
reguladas para evitar que el complemento se active en las células normales del huésped y así limitar su actividad.

*RECUERDA: La deficiencia
1. La actividad de las proteasas C1r y C1s la inhibe del C1 INH resulta en una
la proteína plasmática inhibidor de C1 (C1 INH ó serpina). enfermedad autosómica
C1 INH se une a C1r y C1s y los separa de C1q. dominante llamada edema
angioneurótico hereditario
hereditario..

2. Disociación de las C3 convertasas vía clásica y lectina:

Proteína ligadora de C4 (C4BP) es una proteína

plasmática que se une a C4b y lo separa de C2b.

Proteína cofactor de membrana (MCP ó CD46) es una

proteína membranal, se une a C4b y lo separa de C2b.

Receptor del complemento 1 (CR-1 ó CD35) es una

proteína membranal, se une a C4b y lo separa de C2b.

*RECUERDA: La
Factor acelerador de la degradación (DAF ó CD55) deficiencia de CD55 se
es una proteína membranal, se une a C4b y lo separa de C2b. asocia a hemoglobinuria
paroxística nocturna
3. Disociación de las C3 convertasas vía alterna:
*RECUERDA: La deficiencia de
Factor H es una proteína plasmática que se une a Factor H se asocia a síndrome
hemolítico urémico atípico
C3b y desplaza a Bb.

Proteína cofactor de membrana (MCP ó CD46) es una

proteína membranal, se une a C3b y lo separa de Bb.

Receptor del complemento 1 (CR-1 ó CD35) es una

proteína membranal, se une a C3b y lo separa de Bb.

*RECUERDA: La deficiencia de CD55

Factor acelerador de la degradación, (DAF ó CD55)
se asocia a hemoglobinuria
es una proteína membranal, se une a C3b y lo separa de Bb.
paroxística nocturna

4. El C3b y C4b que se quedan en la mebrana, son degradados

por una serina proteasa: Factor I.
Para poder degradar a C3b y C4b, necesita como cofactores
a C4BP, Factor H, MCP (CD46), CR1 (CD35) y DAF (CD55).

5. La proteína S también llamada vitronectina y la

clusterina o SP-40-40 son solubles e inhiben la inserción
en la membrana del complejo C5bC6C7 al unirse a C7.

*RECUERDA: La
deficiencia de CD59 se
6. La formación del complejo de ataque a membrana asocia a hemoglobinuria
o MAC es inhibido por protectina ó CD59. paroxística nocturna

RECEPTORES DEL COMPLEMENTO.

Muchas de las actividades biológicas del sistema de complemento son mediadas por la unión de fragmentos del
complemento a receptores presentes en varios tipos celulares.
El receptor de complemento tipo 1 (CR-1 ó CD35) es una proteína membranal que funciona para promover la fagocitosis
de partículas cubiertas de C3b y C4b y ayuda a eliminar complejos inmunes. Promueve la disociación de las C3
convertasas al actuar como cofactor de la escisión de C3b y C4b mediada por Factor I.
El receptor de complemento tipo 2 (CR2 ó CD21) forma parte del correceptor del linfocito B (CD19, CD21 y CD81). CR2 es
importante para atrapar antígenos en los centros germinales y es utilizado por el virus de Epstein Barr (VEB) para
ingresar a la célula B. El CR2 (CD21) reconoce fragmentos C3d del sistema de complemento.
El receptor de complemento de tipo 3 (CR-3 ó CD11bCD18 ó Mac-1) es una integrina que reconoce al fragmento iC3b y
ayuda a la fagocitosis. Igualmente CR-3 ayuda en la adhesión del leucocito al endotelio al interactuar con moléculas de
adhesión celular ICAM (ICAM-1 ó CD54 e ICAM-2 ó CD102).
Jesús Ortega Luis.