Validación genética del trastorno bipolar

El trastorno bipolar (BD) es un trastorno hereditario del estado de ánimo caracterizado

por episodios de manía y depresión.

Aunque los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) han identificado con
éxito loci genéticos que contribuyen al riesgo de BD, el tamaño de la muestra se ha
convertido en un obstáculo limitante para el descubrimiento genético.

Los registros de salud electrónicos (EHR) representan un recurso amplio pero

relativamente sin explotar para el fenotipado de alto rendimiento.

Como parte de la Colección Internacional de Cohortes para el Trastorno Bipolar

(ICCBD), previamente validaron algoritmos de fenotipado basados en EHR para BD
contra las entrevistas de diagnóstico en persona (Castro y otros, Am J Psychiatry 172:
363-372, 2015).

Establecieron la validez genética de estos fenotipos mediante la determinación de su

correlación genética con muestras tradicionalmente determinadas.

Los algoritmos de casos y controles se derivaron del texto estructurado y narrativo en el

sistema Partners Healthcare que comprende más de 4,6 millones de pacientes durante
más de 20 años.

Genotipo para 3330 casos de BD y 3952 controles se utilizaron para estimar la

heredabilidad basada en SNP (h2g) y la correlación genética (rg) entre definiciones de
fenotipo basadas en EHR y casos de BD tradicionalmente comprobados en GWAS por
el ICCBD y el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC) usando la regresión del
puntaje LD.

Evaluaron casos de BD identificados usando 4 algoritmos basados en EHR: un

algoritmo basado en NLP (95-NLP) y tres algoritmos basados en reglas usando EHR
codificado con niveles decrecientes de rigurosidad: "codificado-estricto", "codificado-
ancho" y "Codificado-ancho basado en un único encuentro clínico" (codificado-ancho-
SV).

La muestra analítica comprendió 862 95-NLP, 1968 codificados-estrictos, 2581

codificados-amplios, 408 codificados-amplios-SV BD casos, y 3 952 controles.

Las h2g estimadas fueron 0.24, 0.09, 0.13, 0.00 para 95-NLP, codificadas-estrictas,
codificadas-amplias y codificadas-amplias-SV BD, respectivamente.

El h2g para todos los casos basados en EHR combinados excepto SV codificado-ancho
fue 0.12.

Estos h2g fueron más bajos o similares al h2g observado por el ICCBD + PGCBD.

Sin embargo, el rg entre ICCBD + PGCBD y los casos basados en EHR fue alto para
95-NLP, codificado-estricto y codificado- ancho.
El rg entre las definiciones de BD basadas en EHR varió de 0,90 a 0,98.

Estos resultados proporcionan la primera validación genética del fenotipado

automatizado basado en EHR para BD y sugieren que este enfoque identifica casos que
están altamente correlacionados genéticamente con los que se determinan a través de
métodos convencionales.

El fenotipado de alto rendimiento con los grandes recursos de datos disponibles en EHR
representa un método viable para acelerar la investigación genética psiquiátrica.