Antibiótico (del griego anti: contra, bios: vida)

Alexander Selman
Pasteur Fleming Waksman
Joubert “Penicilina” “Estreptomicina”

1877 1920 1940

1900 1936 1941

Erlich Humanos Época de oro

“quimioterápico” “Sulfonamidas” “Penicilina masiva”
 Concepto de quimioterápico
Ecosistema: Parásito-Huésped

Toxicidad selectiva

Potencia tóxica

Quimioterápico versus Antiséptico

Drogas de acción específica Mecanismo de acción Drogas de acción inespecífica
¿Qué sucede cuando administramos un antibacteriano?

Efecto bacteriostáticos y Interacciones

bactericida; mecanismos farmacodinámicas entre
de acción; espectro antibacterianos
antibacteriano.

Consideraciones
terapéuticas
 Efecto bactericida
versus
Efecto bacteriostático

Efecto bacteriostático Inhibición del desarrollo de colonias bacterianas

¿Cómo se mide?
Potencia bacteriostática = turbidez

CI50=Cc que disminuye 50% turbidez

Antibiograma CIM=menor Cc fármaco que no se observa turbidez

Efecto bactericida Muerte bacteriana inducida por un fármaco

¿Cómo se mide?
Potencia bacteriostática = disminución de bacterias viables

CBM=menor Cc fármaco que elimina 99,9% del inoculo inicial luego de 24 hrs.

Util en endocarditis infecciosa e inmunocomprometidos

 Droga bactericida
versus
Droga bacteriostático

Drogas bacteriostáticas CBM/CIM > 1 para la mayoría de las especies

Drogas bactericidas CBM/CIM = 1 para la mayoría de las especies

 Tipos de efecto bactericida

AMINOGLUCÓSIDOS b-LACTÁMICOS

Para algunos fármacos el tiempo de exposición es la principal variable del efecto bactericida
Para otros es la concentración por encima de la CIM
Motivo: diferentes mecanismos de acción
• En sujetos inmunocompetentes, la mayoría de las
infecciones solo requieren antibiótico bacteriostáticos pues
se complementan con la respuesta inmunológica, a
diferencia de los inmunocomprometidos o en las
infecciones graves en donde de necesitan antibióticos
bactericidas o bacteriostáticas que alcanzan niveles
bactericidas en el sitio de acción.
 Consecuencias clínicas de los efectos
bactericida y bacteriostático

Cuatro clases de fármacos:

· Drogas bactericidas para la bacteria involucrada. Los β-lactámicos y los

aminoglucósidos son ejemplos de fármacos de esta clase.

· Drogas con efecto inóculo dependiente para la bacteria involucrada. Deben

ser consideradas bacteriostáticas, pues la carga de gérmenes en una infección
clínicamente manifiesta, puede asimilarse a un inóculo grande, perdiéndose el
efecto bactericida. En la práctica, se prefiere no utilizar este tipo de fármaco.

· Drogas bacteriostáticas que alcanzan concentraciones bactericidas en el

sitio de acción. Por ejemplo, el cloranfenicol para el Haemophilus influenzae.

· Drogas bacteriostáticas que no alcanzan concentraciones bactericidas en el

sitio de acción. Debido al riesgo de efectos adversos no pueden alcanzarse
concentraciones bactericidas in vivo.
MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS
 Inhibición de la síntesis de la pared celular
La pared bacteriana cumple dos funciones:
- evitar el shock osmótico de la célula bacteriana (la mas importante)
- dar la forma a la bacteria (sin la pared, todas serian esféricas).
No constituye una barrera significativa para la difusión de fármacos
NO existe en los organismos animales: las drogas que inhiben su formación no producen
toxicidad por su mecanismo de acción
SON BACTERICIDAS

Estructura de la pared bacteriana

Estructura rígida compuesta de varias macromoléculas (mas importante: peptidoglicanos, formado
por aminoazúcares NAG y NAM y aminoácidos
Estructura de la pared bacteriana
 Diferencias entre bacterias Gram (-) y Gram (+)
Membrana externa (barrera
Presión osmótica intracelular Pared celular
adicional a la difusión de drogas)
 Efectos de drogas sobre la biosíntesis de la pared celular

1° etapa

2° etapa

3° etapa
Consecuencias de la inhibición de la síntesis de la pared
bacteriana

- La presión osmótica del plasma es similar a la de las bacterias

Gram (-)
- La presión osmótica de la orina en su máxima concentración
(1440 mOsm) supera a la de las bacterias Gram (+)

Estas cifras permiten explicar algunos hechos:

• La eficacia de los inhibidores de la síntesis de la pared (ISP) en
infecciones no urinarias por bacterias Gram (+).
• Su falta de eficacia en infecciones por bacterias Gram (-).
 Alteración de la síntesis proteica a nivel ribosomal
SON BACTERIOSTÁTICOS
EXCEPCIÓN: AMINOGLUCÓSIDOS (ADEMÁS INDUCEN LECTURA ERRÓNEA GENÉTICA)

MECANISMOS DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 30s o 50s
Alteración de la estructura o función de la membrana plasmática
SON BACTERICIDAS

La membrana celular es un constituyente esencial para la vida de la célula

bacteriana. Asegura la transferencia selectiva de numerosas moléculas.
Su alteración produce un efecto letal
Similitud membrana bacteriana y eucariota = toxicidad mayor como dx antibacteriana

MECANISMOS DE ACCIÓN

1) Inhibición del transporte de los precursores de la pared celular

2) Desorganización de la estructura de la membrana. Tirotricina, polimixina, drogas

poliénicas (antimicóticas)

3) Alteración de la permeabilidad de la membrana. Los fármacos actúan como ionóforos,

transportando iones extracelulares hacia el interior de la célula y/o iones intracelulares
hacia el exterior. Gramicidinas, valinomicinas

4) Alteración de sistemas enzimáticos de la membrana (distintos de los que intervienen

en la formación de la pared celular). Oligomicina
 Alteración de la integridad o la síntesis de ácidos nucleicos
SON BACTERICIDAS

MECANISMOS DE ACCIÓN

1) Degradación de las moléculas de ADN (por diversos mecanismos):

Metronidazol, nitrofuranos, varios antineoplásicos (son antibacterianos)

2) Inhibición de las enzimas involucradas en las reacciones de replicación y

transcripción del ADN:
• Inhibición de la ADN polimerasa ADN dependiente. No hay ejemplos
• Inhibición de la ARN polimerasa ADN dependiente. Rifampicina
• Inhibición de la ADN girasa. Quinolonas (subunidad α), novobiosina (β)

3) Inhibición de la síntesis de bases púricas y pirimidínicas.

Por inhibir la síntesis de ácido tetrahidrofólico, imprescindible para los procesos de
transferencia de compuestos de un átomo de carbono durante la síntesis de
ambos tipos de bases. Hay dos subgrupos:
• Inhibidores de la incorporación del ácido para-amino-benzoico (PABA).
Sulfonamidas, dapsona.
• Inhibidores de la dihidrofólico reductasa. Trimetoprima.
 Espectro antibacteriano
Es el conjunto de especies bacterianas cuyo desarrollo es inhibido por esa droga en
concentraciones factibles de ser alcanzadas en terapéutica

Ricketsias, micoplasma
 Espectro antibacteriano e indicaciones terapéuticas
Susceptibilidad
Es el indicado?
Infección Farmacológicas
ATB x
bacteriana
Fisiopatológicas
 RESISTENCIA A LAS DROGAS ANTIBACTERIANAS

Resistencia Resistencia tipo

tipo Penicilina Estreptomicina
Gradual, en incremento Fenómeno todo o nada

Tipos de
resistencia

Hórmesis IN VITRO Dependencia

Crecen más rápido con el ATB El crecimiento bacteriano

Aminoglucósidos pasa ser dependiente del ATB
Aminoglucósidos
 MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
Farmaco-
dinámicos
1) Cambio de afinidad del sitio
blanco: Receptor mutado
(disminuye la afinidad).
Aminoglucósidos, quinolonas.
2) Aumento del numero de
sitios blanco: Los no ocupados
por la droga son suficientes
como para mantener normal
los procesos celulares
(amplificación génica).
Sulfonamidas, trimetoprima.
3) By-pass metabólico: vías
metabólicas alternativas que
eluden el paso inhibido.
Sulfonamidas.
Farmaco-
cinéticos
Disminuyen la Cc intracelular
del ATB
1) Disminución de la
permeabilidad. Quinolonas.
2) Expresión de mecanismos que
bombean ATB al medio
extracelular. Tetraciclinas.
3) Inactivación metabólica:
Enzimas intracelulares: b-lactámicos
Enzimas extracelulares:
Aminoglucósidos, cloranfenicol
4) Secuestro: unión a
macromolécular intracelular.
Vancomicina (Enterococo)
 Origen de la resistencia
Mutaciones Amplificación

Sin ATB
Cepa sensible Cepa resistente
Con ATB
 Transmisión de la resistencia de una bacteria a otra
Porción de DNA transferible
que otorga resistencia ATB

bacilos Gram (-) Resistencia Penicilina Estafilococcus Aureus

Enterococos (VancoR) (Neumococo y Neisseria) Plásmido con penicilasa
Intestinal Resistencia a eritromicina, tetraciclina o
Patogenos vs no cloranfenicol
patogenos
Presión selectiva ATB
 Recordar….
Conductas que disminuyen la resistencia
La importancia de la resistencia bacteriana

40% uso de ATB

Vanco-R
Campylobacter R a fluoroquinolonas

Gérmenes beta-lactamasas en los bacilos gram –

intrahospitalarios Neumococo resistente a la penicilina
Multiresistentes (multirresistente)
Resistencia transferible de Enterococo a
vancomicina
A
N
T
E
S

T
T
O

L
U
E
G
O

T
T
O PBS (Endocarditis, osteomielitis, artritis); ˃1/8
 INTERACCIONES FARMACODINAMICAS ENTRE
ANTIBACTERIANOS

Combinación de ATB

Base racional Toxicidad

Efecto aditivo aditiva

¿Resistencia?
Vancomicina
PRODUCTO DE LAS +
PROBABILIDADES Tobramicina
Base para el uso en bacterias resistentes
(Koch, Staphylo metiR, Pseudomona) NEFROTOXICIDAD AUMENTADA
Aumento del espectro!
 APLICACIÓN CLINICA DE COMBINACIONES DE
ANTIBACTERIANOS

Tratamiento de infecciones bacterianas mixtas

Abscesos intraabdominales, hepáticos y cerebrales, y algunas infecciones genitales

Por ejemplo:
Perforación de víscera hueca (colon): contaminación e infección mixta
Enterobacteriaceae, aerobios, cocos Gram (+) anaerobios y aerobios (Estreptococos),
bacilos anaerobios, Bacteroides fragilis y bacilos Gram (+) anaerobios como
Clostridium.

Aminoglucósido (Enterobacteriaceae) + clindamicina o metronidazol (anaerobios)

Alternativa: ß-lactámicos mas nuevos y de mayor espectro (cefotetán, ceftizoxima,
ticarcilina - clavulanato, imipenem – cilastatina)
 APLICACIÓN CLINICA DE COMBINACIONES DE
ANTIBACTERIANOS

Terapéutica de infecciones graves de causa desconocida

Con alta frecuencia se usa como tratamiento empírico en infecciones de agente
desconocidos
La combinación depende de la sospecha clínica
(más selectivo y menos efectos adversos)

Intensificación de la actividad antibacteriana en el tratamiento

de infecciones especificas
Efecto sinérgico
Endocarditis bacteriana:
La penicilina sola in vitro es bacteriostática contra casi todas las cepas de E. Fecalis
(recaídas frecuentes)
Su combinación con estreptomicina o gentamicina es bactericida
 IMPACTO DE LA FARMACOCINÉTICA EN LA EFICACIA
ANTIBACTERIANA

Cc en la
Eficacia ATB
biofase

1) ¿La droga tiene una biodisponibilidad adecuada?

2) ¿Puede atravesar las barreras biológicas para llegar al sitio
de acción?
3) ¿El sitio de la infección recibe suficiente flujo sanguíneo como
para que el fármaco pueda llegar?
4) ¿Los mecanismos de eliminación están afectados?
5) ¿Se están administrando simultáneamente drogas que
puedan modificar las concentraciones del antibacteriano?
 Dosis de drogas Dosis de drogas
bactericidas: bacteriostáticas:
Dosis NO acumulativa Dosis SI acumulativa
(intervalo entre dosis (requiere
mayor de cuatro vidas permanentemente Cc
medias) superiores a la CIM, aun
Motivo: efecto si in vivo alcanzan
postantibiótico niveles bactericidas).
 Factores del huésped
Mecanismos de defensa Edad
Efecto bacteriostático vs bactericida Influye en la farmacinética
Neonatos: poco desarrollo de
sistemas de eliminación
Factores locales Edad avanzada: disminución de la
eliminación
Pus: une Aminoglucósidos y
Vancomicina
Hb de hematomas: une penicilinas y Alergia a fármacos
tetraciclinas
pH ácido de abscesos: A.glucósidos, b-lactámicos
clindamicina y eritromicina
Embarazo
Factores genéticos
Mayor susceptibilidad
Sulfonamidas, nitrofurantoína y
Estreptomicina e hipoacusia en RN
cloranfenicol (crisis hemolítica en
déficit de G6PDH, favismo)
 REACCIONES ADVERSAS
Índice de seguridad
ß-lactámicos Aminoglucósidos
penicilina G no tiene DL50

SINDROME DE LISIS BACTERIANA

Efecto secundario
Disbacteriosis intestinal
Cuadro diarreico en un 5 -20 % de los pacientes luego de haber
tomado antibióticos. Pero < 30 % de estos casos la causa es una
infección por Clostridium difficile toxigénico.

Tto: Vanco oral

 Indicaciones de los antibacterianos

Venta

Eficacia
Reemplazo por una de mayor eficacia
Retiro Reacciones adversas

Cambia o disminuye con la resistencia Cepas resistentes (pérdida de eficacia)

Cambio de la población bacteriana en el tiempo y lugar

Criterios generales de dosificación

 Monitoreo de niveles séricos

Es útil para prevenir la toxicidad dosis dependiente: vancomicina

aminoglucósidos
cloranfenicol
NO reemplaza a la determinación de la actividad inhibitoria o bactericida del
suero (Respuesta Terapéutica)

Quimioprofilaxis

“Administrar preventivamente una droga antibacteriana para evitar la

producción de una infección”

TBC Isoniazida

Fiebre reumática
Penicilina G
Endocarditis bact
 Quimioprofilaxis
Infecciones
Cefalosporinas
postoperatorias

Profilaxis
Infección del
antibiótica en sitio quirúrgico
Cefazolina
cirugía (PAC) Cx con riesgo >5%
 Quinolonas
Inicio: Año 1962 (identificación del ácido nalidíxico)

-Actividad limitada a Gram (-) aerobias

-Bajas concentraciones plasmáticas (solo Cc útilies en orina)
-Rápido desarrollo de resistencia

-Mayor espectro
-Elevada biodisponibilidad oral
-Amplia distribución tisular
-Menor incidencia de efectos adversos
-Menor desarrollo de resistencia
Mecanismo

DNA cromosómico (efecto bactericida)

DNA plásmido

Gram (+)
Gram (-) Ciprofloxacina y Levofloxacina
Altas dosis: inhibe la topoisomerasa II (eucariota)
 -

A Cc óptimas A Cc altas
Efecto bacteriostático

Curva Cc / respuesta: forma CAMPANA

Presentan EFECTO POST-ATB (como aminoglucosidos)
 MECANISMOS DE RESISTENCIA

Por su eficacia: sobre especies Gram negativas

buena actividad de algunas fluoroquinolonas contra Gram positivas
nuevos compuestos con actividad antianaerobios
especies intracelulares (sparfloxa y levofloxa)
disponibilidad vía oral como parenteral
Ampliamente utilizadas en la practica médica

CONSECUENCIA: emergencia de especies resistentes

Exclusión del ATB del

Alteración sitio blanco
sitio blanco

Carece de mecanismos
de destrucción o
modificación del ATB
 FARMACOCINÉTICA DE LAS QUINOLONAS
Pico plasmático: 1-3 horas; Unión proteica: 15-40%; amplia distribución tisular y líquidos
ESPECTRO DE ACCION