Prostaglandinas y Tromboxanos

UNIVERSIDAD MARÍA AUXILIADORA
FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD
Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica

“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional”
BIOQUÍMICA II
DOCENTE: Mg. Edgar Tapia Manrique
PROSTAGLANDINAS Y
TROMBOXANOS
Autores: Cerna Vásquez, Dilcer
Chávez Núñez, Elsa
De La Cruz Tushupe, Cristina Melissa
Salvatierra Sulca, Alejandra Gregoria
Lima, 05 de marzo de 2018

Prostaglandinas y tromboxanos
Dedicatoria
Este trabajo está dedicado a nuestros

docentes por sus conocimientos
brindados y por su paciencia.
RESUMEN
Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biológicos en las

respuestas inflamatorias (predominantemente en las articulaciones, piel, y
ojos), duración e intensidad del dolor y fiebre, y en la función reproductora
(incluyendo la inducción de la labor de parto). También cumplen con funciones
importantes inhibiendo la secreción acida del estómago, regulando la presión
sanguínea a través de la vasoconstricción y vasodilatación, e inhibiendo o
activando la agregación plaquetaria y la trombosis.
Los eicosanoides principales de gran importancia biológica para los seres

humanos son un grupo de moléculas de derivados de la C 20 de ácidos grasos,
el ácido araquidónico. Adicionales eicosanoides biológicamente importantes se
derivan de ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) que se produce en la vía que
conduce a la reacción del ácido araquidónico a partir del ácido linoleico (ver
figura abajo). Eicosanoides menores son derivados a partir del ácido
eicosapentaenoico, que es a su vez derivados de la α-linolénico u obtenidos en
la dieta. La principal fuente de ácido araquidónico, es a través de su
lanzamiento en tiendas de celulares. Dentro de la célula, que reside
fundamentalmente en la C–2 posición de los fosfolípidos de membrana y se
libera de allí, sobre la activación de la PLA2. El precursor inmediato de
araquidonato la dieta es el ácido linoleico. El ácido linoleico es convertido en
ácido araquidónico a través de los pasos descritos en la siguiente figura. La
actividad de la Δ6-desaturasa es lento y puede ser aún más comprometida
debido a la deficiencia nutricional, así como durante condiciones inflamatorias.
Por lo tanto, la capacidad máxima para la síntesis de ácido araquidónico se
produce con ingerido ácido γ-linolénico (GLA) el producto de la Δ6-desaturasa.
GLA se convierte en ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) y luego a araquidónico
ácido. Al igual que el Δ6-desaturasa, la actividad de la Δ5-desaturasa está
limitando en la síntesis de ácido araquidónico y su actividad también se ve
influenciada por la dieta y la los factores ambientales.
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN _______________________________________________ 1
CAPÍTULO I ___________________________________________________ 5
PROSTAGLANDINAS ___________________________________________ 5
1. DEFINICIÓN ________________________________________________ 5
1.1. PROSTAGLANDINAS ______________________________________ 5
1.2. ESTRUCTURA, FORMACIÓN Y DEGRADACIÓN DE LAS PGS _____ 5
1.3. Características de las PGs __________________________________ 7
1.4. Secreción De Las PGs______________________________________ 8
1.5. Mecanismo De Acción ______________________________________ 8
1.6. Las prostaglandinas son mediadoras _________________________ 10
2. ACCIONES FISIOLÓGICAS ___________________________________ 10

2.1. Presión Arterial, Riñones Y PGs _____________________________ 10
2.2. Sistema Reproductor Y PGs ________________________________ 12
2.3. Respuesta Inflamatoria ____________________________________ 13
CAPÍTULO II _________________________________________________ 15
TROMBOXANOS ______________________________________________ 15
1. DEFINICIÓN _______________________________________________ 15
1.1. TROMBOXANOS ________________________________________ 15
2. ALGUNOS AINES IMPORTANTES ______________________________ 18

2.1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO ________________________________ 18
2.2. Aspectos farmacocinéticos _________________________________ 18
2.3. Efectos adversos _________________________________________ 19
2.4. Interacciones importantes con otros fármacos __________________ 20
2.5. PARACETAMOL _________________________________________ 20
2.6. Aspectos farmacocinéticas _________________________________ 20
3. FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2 ___________ 21

3.1. CELECOXIB Y ETORICOXIB _______________________________ 21
3.2. Características farmacocinéticas _____________________________ 21
CONCLUSIONES______________________________________________ 21
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ________________________________ 23
ANEXOS ____________________________________________________ 24
INTRODUCCIÓN
Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas cuya función y

efectos en los sistemas biológicos son muy amplios y aún no han sido
aclarados en su totalidad. Actúan como potentes reguladores intracelulares
participando en gran medida en los procesos inflamatorios y en la respuesta
inmune.
El primer eicosanoide estudiado fue la prostaglandina, en 1933 Goldblatt
en Inglaterra y Euler en Suecia descubrieron propiedades en el líquido seminal
y en el plasma sanguíneo. En 1957 Bergstrón y Sjöval aislaron prostaglandinas
de la próstata de donde surgió el nombre de Prostaglandina, y determinaron
que estas sustancias son ácidos grasos poliinsaturados, también se estudió
su síntesis enzimática la cual consta por lo menos de dos sistemas
subsecuentes. Sus efectos no se conocen todavía con precisión pero ya se
establecieron dos características generales:
– Muchas células blanco controladas por prostaglandinas

contienen proteínas receptoras específicas de membrana, mismas que
se fijan a prostaglandinas individuales.
– Las prostaglandinas incrementan o reducen, dependiendo del tejido, las
concentraciones celulares de AMP cíclico, GMP cíclico o ambos.
El tromboxano se identificó en 1975, se caracterizó por ser un potente
agente iniciador de la agregación plaquetaria. Se identificó que éste se
sintetizaba en las plaquetas y en otros tejidos.
Los leucotrienos recibieron este nombre por producirse en los leucocitos
y además porque contienen tres dobles enlaces conjugados, éstos son
constrictores del músculo liso, y se relacionan con las dificultades
respiratorias de los asmáticos.
El estudio de la síntesis de los eicosanoides y su relación con los
procesos Fisiológicos normales y anormales en el organismo ha sido de
gran valor, sobre todo para la creación de nuevos productos terapéuticos
que controlan la inflamación y el dolor.
1
 Origen de los Eicosanoides

Los eicosanoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados de
veinte átomos de carbono .
Los precursores poliinsaturados de los eicosanoides son los ácidos
eicosaenoicos:
- El ácido gamma-linoleico ( ácido-homo-gamma-linoleico)
- El ácido araquidónico
- El ácido eicosapentaenoico 1, 3,5.
Los ácidos eicosaenoicos se sintetizan a partir de precursores conocidos
como ácidos grasos esenciales, llamados así porque no son sintetizados
en el organismo, por lo que deben ser ingeridos a través de la dieta.
Estos ácidos grasos esenciales se absorben a través del intestino y por
medio de la sangre son llevados hasta el hígado9, donde se sintetizarán
los ácidos eicosaenoicos, los cuales se almacenan en la bicapa lipídica
de las membranas celulares. Si la dieta es rica en vegetales el
organismo se enriquecerá de ácido dihomo-gamma-linoleico, si es rica
en carnes rojas se enriquecerá de ácido araquidónico y si es rica en
pescado de ácido icosapentaenoico3. Por ejemplo el ácido araquidónico
es sintetizado a partir de ácido linoleico, siendo este un ácido graso
esencial que se aporta a la dieta a partir de las carnes en cantidades de
al menos 10 g por día9.
Una vez que los ácidos eicosaenoicos reciben alguno de estos
estímulos, son liberados de los fosfolípidos de la membrana celular por
la acción de diversas enzimas, como son: las fosfolipasas,
ciclooxigenasa, lipooxigenasas y por el citocromo P-4501,5. Así se
forman los eicosanoides los cuales están constituidos por:
Prostaciclinas, Prostaglandinas, Tromboxanos, Leucotrienos, lipoximas y
otros ácidos grasos hidroxilados.
 El ácido araquidónico: precursor de las prostaglandinas, los

tromboxanos y los leucotrienos.
2
La producción de ácido araquidónico está controlada por la velocidad de la

liberación de estos fosfolípidos a través de tres rutas alternativas: la fosfolipasa
A2 hidroliza los grupos acilo en C(2) de los fosfolípidos, la fosfolipasa C
hidroliza específicamente el grupo de cabeza de fosfatidilinositol a fin de rendir
un 1,2-diacilglicerol, que se fosforila por la diacil-glicerol quinasa a ácido
fosfatídico que es un sustrato de la fosfolipasa A, el 1,2-diacilglicerol puede
hidrolizarse también directamente por la diacilglicerol lipasa 5,6. (Figura 1)
A partir de esta etapa las distintas vías de la llamada "cascada del ácido
araquidónico" originan un amplio espectro de compuestos
biológicamente activos. La preponderancia de las distintas vías depende del
tejido en cuestión, ya que cada sistema celular le ofrece al ácido araquidónico
distintos tipos de enzimas para su transformación3. Se conocen cinco vías de
oxidación del ácido araquidónico, en esta monografía solo se describen las vías
que conducen a formar sustancias de importancia en los procesos inflamativos,
estas son la ruta cíclica del metabolismo del araquidonato que origina las
prostaglandinas y los tromboxanos y la ruta lineal que origina los leucotrienos.
 Tres Rutas de liberación del Ácido araquidónico a partir de fosfolípidos6
Biosíntesis de las Prostaglandinas y de los tromboxanos
La ruta cíclica del ácido araquidónico (figura 2) se inicia con la participación de

la enzima sintetasa del endoperóxido la cual tiene dos componentes catalíticos:
La enzima ciclooxigenasa que convierte al ácido araquidónico en Endoperóxido
cíclico (PGG2) por introducción de oxígeno molecular y formación de
ciclopentano3, 10. La PGG2 tiene un puente endoperóxido (-O-O-) entre el
anillo del ciclopentano y un grupo de hidroperóxido (-OOH).
A partir de PGG2 se forma el segundo endoperóxido cíclico (PGH2) por acción

de la enzima peroxidasa, la cual reduce el grupo hidroperóxido del C15 a grupo
hidroxilo (-OH). La PGH2 conserva su función de endoperóxido (-O-O-).
Como producto de esta reacción se originan agentes oxidantes que regulan la

acción de la ciclooxigenasa y además poseen importancia en
el proceso inflamatorio.
3
La PGH2 es el precursor inmediato de todas las prostaglandinas de la serie 2,

las prostaciclinas y los tromboxanos6.
Las PGG2 y PGH2 poseen vida media muy corta y son metabolizadas
rápidamente para dar origen a sus productos, cuatro de ellos son
prostaglandinas: PGE2 (soluble en éter), PGF2 (soluble en tampón de fosfato),
PGD2 y PGI2, 6-oxo-PGF1 alfa, tromboxano A2, (un compuesto inestable) y
Tromboxano B2. La etapa de transformación del ácido araquidónico a PGH2 es
común en todos los sistemas celulares El metabolismo posterior del PGH2
depende de: la característica de cada célula particular, de las enzimas que
contenga y del balance en cofactores.
Las prostaglandinas son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los
sustituyentes en un anillo de 5 átomos de C. Las prostaglandinas de la serie F
se clasifican de acuerdo a la configuración del grupo –OH en el C9 como alfa y
beta. Las G, H e I no difieren en cuanto a los sustituyentes del anillo, pero si en
el grupo R2, la prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperóxido en lugar
del 15-S-hidroxi, que está en la prostaglandina H. El número después del
nombre de la prostaglandina enseña la cantidad de enlaces dobles en las
cadenas R1 y R2 11.
Los tromboxanos de configuración natural se dividen en dos grupos:
Tromboxanos A (TxA) y tromboxanos B (TxB).
4
CAPÍTULO I
PROSTAGLANDINAS
1. DEFINICIÓN
1.1. PROSTAGLANDINAS
Las prostaglandinas (ácido prostanóico) se forman por transformación
de ácidos grasos no saturados, algunas de ellas son investigadas por
su papel en la maduración del folículo ovárico, siendo por eso
potenciales anticonceptivos naturales, la sustancia original es una
mezcla de sustancias lipídicas halladas en semen de carnero y de
hombre. Tienen efectos directos en la relajación y estiramiento de
músculos lisos no vasculares (útero). El mecanismo por el cual se
produce la luteolisis mediada por PGs no se conoce. Pero puede
deberse a un efecto local relacionado con la disminución del flujo
vascular lúteo o por inhibición directa de la síntesis de la progesterona.
Las prostaglandinas tienen un papel activo en identificación de
enfermedades de próstata y riñones. Son activas en el asma bronquial,
en la ovulación, en artritis, glaucoma y tiene efectos en el sistema
inmunológico. La aspirina y la indometacina inhiben la acción de las
PGs. 1
1.2. ESTRUCTURA, FORMACIÓN Y DEGRADACIÓN DE LAS PGS

Las prostaglandinas devienen de ácidos grasos monocarboxílicos
insaturados de 20 carbonos, los cuales están formados por dos
cadenas y un anillo de cinco carbonos.
Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños

cambios en la metilación u oxidación de sus cadenas carbonadas.
Los carbonos se numeran del 1 al 20 comenzando por el grupo

carboxilo y terminando por el grupo metilo, por ejemplo, la PGE se
diferencia de la PGF únicamente por la presencia de un radical
5
cetónico en el noveno carbono de la PGE, mientras que en la PGF hay

un radical hidroxilo en la misma posición. El radical hidroxilo según su
posición estereoquímica da origen a dos PGFs, la PGF, que es la que
está presente en la naturaleza, y la PGF.
La designación de PGE1, PGE2 y PGE3, se refiere únicamente a la

presencia de mayor o menor número de enlaces dobles en la cadena
lateral alifática. Las PG2s son las más abundantes en la naturaleza.
Se cree que la mayoría de los ácidos grasos esenciales que entran en

la alimentación son incorporados dentro de los fosfolípidos, después de
lo cual, por medio de un estímulo apropiado, la fosfolipasa A es
activada trayendo consigo la liberación de los ácidos grasos
esenciales, especialmente el ácido araquidónico, hecho que inicia la
formación de las PGs.
En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el

ácido araquidónico, el cual se forma del ácido linoléico. El ácido
araquidónico es el 5, 8, 11,14 eicosatetraeneico con dobles enlaces no
conjugados. El doble enlace en C14 está a una distancia de seis
carbonos. Se forma un ácido linoléico por elongación e insaturación.
Las prostaglandinas de subíndice 1 son sintetizadas a partir del ácido

8, 11,14-eicosatrienóico, las de la serie 2 son sintetizadas del ácido 5,
8, 11, 14,17-eicosapentanóico (EPA), el cual se forma a partir del
ácido-linolénico
El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo

enzimático llamado la PG sintetasa, de localización microsomal,
compuesto de una serie de enzimas con actividades diferentes: la
peroxidasa, la ciclooxigenasa, la isomerasa, la TX sintetasa y las
enzimas desdobladoras. La primera etapa comprende la
transformación de los ácidos grasos poliinsaturados gracias a la
peroxidasa en hidroperóxidos, los cuales por acción de la ciclo-
oxigenasa se convierten en cíclicos. Es este paso en la formación del
de las PGs el que es inhibido por la aspirina y la indometacina. La
6
PGG2 es convertida en PGH2, a partir de la cual se forman la PGE2, la

PGD2 y la PGF2. Se ha negado que exista en la sangre o en los
riñones la PGA2 y se ha sugerido que su formación a partir de la PGF2
se realiza solamente durante la extracción de la anterior, por un
fenómeno de deshidratación a nivel del carbono 10. Además de las
PGs anteriores se han descrito las PGB, C, D, G, H.
Se ha demostrado que en las plaquetas las PGG2 y la PGH2,

sustancias inestables se convierten por medio de la enzima
Tromboxanos A2, un potente agregante plaquetario y vaso constrictor,
el cual a su vez se transforma en el tromboxanos B2, que es inactivo,
pero más estable que el anterior.
Ya que las prostaglandinas E y F son metabolizadas rápidamente por

el pulmón, por medio de la 15-PG deshidrogenasa, a un producto
inactivo el 15 ceto PGEs o PGF, no se puede considerar que estas
prostaglandinas primarias puedan ejercer un efecto hormonal. Las PGA
y las PGI, compuestos vasodilatadores, escapan al metabolismo
pulmonar, por lo cual teóricamente pueden ejercer un papel a distancia.
Los metabolitos 15-ceto PGE o PGF son consecutivamente
metabolizados al 15-ceto-13, al 14 dihidro PG por medio de una
reductasa, para luego ser eliminados por orina como productos
derivados de una beta oxidación.1
1.3. Características de las PGs

– Tienen acción evanescente: son metabolizadas rápidamente
activos en el tejido que se producen (no circulan en sangre en altas
concentraciones).
– No se encuentran almacenadas ni preformadas: se producen
dentro del minuto posterior a la llegada del estímulo.
– Son autacoides: actúan localmente sobre el tejido que las produce
o en las inmediaciones del mismo.
– Actúan cono mediadores fisiológicos: producen respuestas
farmacológicas. 1
7
1.4. Secreción De Las PGs

Una vez que las prostaglandinas son sintetizadas en los tejidos
comienzan su acción a nivel local, produciendo importantes cambios
funcionales, posteriormente siendo distribuidas sistemáticamente por
vía venosa y muchas de ellas metabolizadas en el pulmón.
El estímulo a la síntesis y la secreción de las prostaglandinas son
múltiples, el estímulo neural, la hipoxemia, la serotonina, la acetil-
colina, la histamina, la norepinefrina, la angiotensina II y las
bradicininas. La acción de las PGs no es específica, ya que una misma
prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras.
1.5. Mecanismo De Acción

La acción de las prostaglandinas está relacionada con cambios en el
AMP cíclico; en unos sistemas la misma prostaglandina es capaz de
estimular la adenil ciclasa, caso en el cual estimula la función celular y
en otros es capaz de inhibirla, manifestándose por depresión de sus
funciones. La intensidad de acción de diferentes prostaglandinas sobre
la adenil ciclasa no es igual. Recientemente se demostró que la PGI2 y
el tromboxano TXA2 tienen un efecto más potente sobre el AMP y el
GMP cíclicos que las PGEs. La PGI2 tiene un efecto más potente sobre
la adenil ciclasa de las plaquetas que la PGE1. Existe evidencia que la
PGI1 es la sustancia natural que se une con más avidez al receptor. El
tromboxano A2 es un inhibidor de la formación del AMPc mediado por
la PGE1 a nivel de las plaquetas. En vista de que el bloqueo de del
tromboxano A2 por el imidazol inhibe, no sólo la lipólisis y la formación
del AMPc mediadas por catecolaminas, se ha sugerido que el
tromboxano A2 es el punto de unión entre el receptor y la adenil
ciclasa.
– TXA2: Activador plaquetario (plaquetas), vasoconstricción.
– PGI2: Inhibidor plaquetario (cel. Endotelial), vasodilatación.
– PGE2: modula la reactivación de la plaquetas y los leucocitos, tiene
efecto vasodilatador > que vasoconstrictor, hiperalgesia, fiebre,
natriuresis/diuresis, potencia edema.
8
– PGD2: Inhibe la activación de las plaquetas, contracción/relajación del

músculo liso vascular y digestivo, bronco constricción, inhibe la
activación de los PMN.
– PGF2ALFA: Constricción de las vías aéreas y del músculo liso vascular y
no vascular (ej.; miometrio).
 Mecanismo de acción inhibidora da Ciclooxigenasa

Las principales acciones de los AINES se desarrollan a través de la
inhibición de la oxidación del ácido araquidónico por las enzimas COX
de ácidos grasos.
Estas son enzimas bifuncionales:
La primera función es la actividad dioxigenasa que incorpora dos
moléculas de oxígeno a la cadena de ácido araquidónico en C11 e C15,
originando Endoperóxido PGG2.
La segunda función es la actividad peroxidasa de la enzima que
convierte el intermediario en PGH2, posteriormente transformado por
una isomerasa, reductasa o sintasa de manera específica en otros
prostanoides.
Tanto la COX-1 como la COX-2 contienen grupos Hemo que forman
dímeros en las membranas intraleculares. Ambas las isoformas son
semejantes ya que poseen un gran canal hidrófobo al que se anclan el
ácido araquidónico y otros ácidos grasos para la reaccíón de
oxigenación. Gran parte de los AINES solo inhiben la reacción inicial de
dioxigenación, actuando como inhibidores “competitivos” reversibles.
Inhiben rápidamente a la enzima COX-1, mientras la inhibición de la
COX-2 depende en mayor medida del tiempo y a menudo es irreversible.
La inhibición por los AINES se hace formando enlaces de hidrógeno con
un residuo de arginina de la posición 120, lo que impide el acceso de los
ácidos grases que actúan como sustratos en el dominio catalítico. Sin
embargo, el cambio del aminoácido (isoleucina a valina en la posición
523) cambia la estructura de acceso del canal de la COX-2, creando un
bolsillo voluminoso que no existe en la COX-1.
9
1.6. Las prostaglandinas son mediadoras

La transmisión del mensaje que las hormonas tróficas como la LH, la
TSH y la ACTH producen sobre las células efectoras. La interacción
entre la hormona trófica y los receptores de membrana trae consigo a
través de la prostaglandina sintetasa, aumento de la síntesis de las
PGs. Estas a su vez probablemente, actuando sobre unos receptores
específicos para las prostaglandinas son capaces de activar la
formación del AMPc, el cual estimula las funciones celulares. Como
puede apreciarse, se introduce en esta hipótesis una variación
importante, en desacuerdo con las teorías clásicas, el segundo
mensajero no sería el AMPC, sino las prostaglandinas, el nucleótido
activo sería el tercer mensajero. Sin embargo llama la atención la
especificidad de las acciones de las prostaglandinas, las cuales pueden
ser activadoras o inhibitorias de la adenil ciclasa, según el caso.
Contrariamente a lo que ocurre con otros principios estimulantes de la
adenil ciclasa, cuya acción es específica para determinados tejidos y
no para otros, como ocurre con la paratormona que aumenta sólo el
AMPc en riñón y hueso, las prostaglandinas son capaces de activar la
adenil ciclasa de prácticamente todos los tejidos. Para algunos autores
la interacción entre las prostaglandinas y el Ampc no indica su
mecanismo de acción, el cual aún permanece ignorado. Se ha
considerado altamente posible que las prostaglandinas son los
mediadores intracelulares a varios estímulos regionales, obteniéndose
respuestas específicas según las células y los tejidos.
2. ACCIONES FISIOLÓGICAS
2.1. Presión Arterial, Riñones Y PGs

Existen muchas experiencias que sugieren que el riñón tiene, en
determinadas circunstancias, un poder protector contra el desarrollo de
hipertensión arterial y que este puede residir especialmente en las
prostaglandinas. Cuando se trasplanta tejido medular renal en perros o
10
conejos hipertensos, la presión arterial retorna a lo normal y aumenta

nuevamente si se retira el trasplante. En un paciente hipertenso con un
tumor medular renal se observó que la hipertensión arterial descendía
con el aumento progresivo del tumor y que una vez resecado el tumor
la presión arterial aumentó significativamente. La administración
crónica de indometacina, un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas,
trae como consecuencia un leve aumento en la presión arterial.
En el riñón las prostaglandinas más importantes en la fisiología renal
son esencialmente la PGF2 alfa, la PGE2 y tal vez la PGA2.
Recientemente se ha descrito la existencia en el riñón de la PGI2
(prostaciclina) y del tromboxano A2 (TXA2).
Como se indicó antes, las prostaglandinas inyectadas
intravenosamente producen vasodilatación intrarrenal y natruresis, pero
si se aplican en un riñón de perro aislado, o si se emplean en los
riñones de un perro tratado con aspirina, las prostaglandinas son
antinatruréticas. Ha sido difícil conciliar estos hallazgos, pero
probablemente están relacionados con las condiciones experimentales
diferentes.
No se ha podido establecer si las prostaglandinas ejercen un efecto
vasodilatador sistemático o intrarrenal local. El metabolismo mismo de
las prostaglandinas sugiere que estas sustancias no deben ejercer un
papel vasodilatador generalizado, ya que son inactivas rápidamente a
su paso por el pulmón, excepto la prostaglandina A2 natural, cuya
existencia en sangre y riñón ha sido negada.
La PGE2, no solamente modifica directamente el tono del músculo liso
vascular in-vitro, sino que también puede modular la respuesta de los
vasos tanto renales como periféricos a los otros agentes vasoactivos
"in-vitro". Las sustancias vasoconstrictoras son capaces de estimular la
producción de la PG demostrando que la tensión arterial es el resultado
del equilibrio entre las hormonas presoras y las hormonas dilatadoras.
Un argumento decisivo es la respuesta arterial a la perfusión de
angiotensina II, la cual está aumentada cuando la producción de la PG
está inhibida por indometacina.
11
La importancia fisiológica de las PGs en el mantenimiento del flujo

sanguíneo renal en forma permanente es muy discutida. Sólo en perros
anestesiados la indometacina es capaz de producir una disminución del
flujo renal y antinatruresis, pero no en el perro despierto. Para algunos
autores estos hechos sugieren que las prostaglandinas sólo ejercen
una acción intrarrenal en condiciones por fuera de las fisiológicas.
Desde otro punto de vista, los resultados tan diferentes encontrados en
perros anestesiados y despiertos sugieren que la secreción y liberación
de prostaglandinas intrarrenales aumentan, ante situaciones capaces
de disminuir el flujo renal como un mecanismo compensador, para
poder mantener el flujo cortical.
Las prostaglandinas seguramente ejercen un papel local, puesto que
su sitio de síntesis está íntimamente ligado con su sitio de acción. La
prostaglandina PGI2, contenida en las paredes vasculares corticales,
influye sobre el sistema renina angiosterina aldosterona.1
2.2. Sistema Reproductor Y PGs

Las prostaglandinas más activas en el sistema reproductor femenino
son las PGE y las PGF. EN la oveja es bien conocido el mecanismo de
acción de las prostaglandinas F2 durante la ovulación. Durante la
fase secretora en el folículo de maduración se produce un aumento del
estradiol, responsable del aumento de las PGs anteriores, lo cual
produce luteolisis y una disminución en la secreción de progesterona.
Al mismo tiempo, se observa un aumento en el estradiol, el cual
estimula la secreción de la LH, produciéndose la ovulación. Esta
elevación de la hormona luteotrófica aumenta ulteriormente a su vez, la
secreción de PGs. Como evidencia importante de que el pico ovulatorio
de la LH y la luteolisis están mediadas por PGs está el hecho de que la
aspirina y la indometacina inhiben la ovulación. El mecanismo por el
cual se produce la luteolisis mediada por PGs no se conoce. Pero
puede deberse a un efecto local relacionado con la disminución del
flujo vascular lúteo o por inhibición directa de la síntesis de la
progesterona.
12
Existe alguna evidencia de que la acción luteolítica de las

prostaglandinas puede ser mediada por el eje hipotálamo-hipofisiario.
Parto y PGs.- La PGF2 desempeña un papel importante en el parto, no
sólo por inhibición de la secreción de progesterona, hormona que
inhibe la contracción uterina, sino también en forma directa
sensibilizando la fibra muscular uterina a la oxitocina y tal vez
disminuyendo el flujo vascular a la placenta. La indometacina o la
aspirina son capaces de prolongar la duración del parto, tanto en
animales como en humanos.
En la clínica se han empleado ciertas PGFs para inducir el parto con
resultados alentadores, pero no tienen ventaja sobre la oxitocina.
También se han empleado estas glandinas para producir aborto con
resultados excelentes, usándose, ya sea por vía intravenosa o por
administración dentro del líquido amniótico. La indicación precisa de las
PGs para producir aborto es en el segundo trimestre del embarazo por
inyección intra-amniótica. En el primer trimestre, el curetaje es el
método más usado.
Las prostaglandinas han sido sugeridas como anticonceptivas.
2.3. Respuesta Inflamatoria

Existen evidencias acumuladas de que las prostaglandinas
desempeñan un papel importante como mediador de la inflamación y la
fiebre, La explicación de por qué sube la temperatura corporal cuando
se está enfermo ha dejado de ser una incógnita gracias al trabajo de
Shuh Narumiya, del Departamento de Farmacología de la Universidad
de Kioto, en Japón. El investigador nipón publicó en la revista Nature
que la prostaglandina E2 (PGE2) es el mediador de la respuesta febril.
La PGE2 actúa específicamente a través de un receptor denominado
EP3. Existen cuatro subtipos de receptor de PGE: EP1, EP2, EP3 y
EP4. Sólo en el caso del EP3 se ha podido demostrar la relación causal
con la aparición de la fiebre.
La fiebre es un síntoma seguro de enfermedad, provocado como
respuesta a distintos agentes infecciosos o a condiciones inflamatorias
13
no infecciosas. Ambos elementos estimulan la producción de pirógenos

endógenos, responsables de los episodios febriles.
Hace más de dos décadas se situó a las prostaglandinas en el
epicentro de la aparición de la fiebre, en parte porque medicamentos
antiinflamatorios como la indometacina y el ácido acetilsalicílico
comparten la capacidad de inhibición de la biosíntesis de la
prostaglandina.
Sin embargo, el consenso entre la comunidad científica no ha sido
absoluto; la implicación de la prostaglandina en la génesis de la fiebre
ha despertado, y continúa haciéndolo, discusiones febriles.
El equipo de Narumiya se ha aproximado a esta polémica a través de
la creación de cuatro cepas de ratón que no presentaban ninguno de
los cuatro tipos de receptor PGE. Tan sólo el ratón que adolecía del
receptor EP3 no mostró una respuesta febril, no sólo hacia el PGE2
sino también hacia el pirógeno endógeno IL-1beta y a los
lipopolisacárido (LPS).
En conclusión, el trabajo de los científicos japoneses aporta la
respuesta definitiva a esta cuestión largamente debatida. El PGE2
media en la aparición de la fiebre, en respuesta a los pirógenos
endógenos, así como a los exógenos por la acción en el receptor EP3. 1
14
CAPÍTULO II
TROMBOXANOS
1. DEFINICIÓN
1.1. TROMBOXANOS
Los tromboxanos son eicosanoides derivados del ácido araquidónico;
los eicosanoides son moléculas muy reactivas que derivan del ácido
araquidónico y que incluyen a cuatro grandes clases, entre las que está
el tromboxano (junto a las prostaglandinas (PG), las prostaciclinas
(PGI), y los leucotrienos (LT)).
Los tromboxanos son el resultado principalmente de la acción de la
enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico. Son un conjunto de
moléculas con efecto autocrino y paracrino, sintetizada a partir del
ácido araquidónico, que al igual que las prostaglandinas y leucotrienos
están demostrando recientemente sus importantes funciones.
El tromboxano TXA2 es un metabolito del ácido araquidónico,
generado por la acción de la tromboxano sintetasa sobre Endoperóxido
cíclicos de prostaglandina PGs. Su proceso de creación es similar a las
PGs, pero principalmente se diferencia de ellas en que el tromboxano
solo es producido por las membranas de las plaquetas. La síntesis de
TXA2 determina un aumento del calcio citoplasmático, que procede del
sistema tubular denso, contribuyendo así a la agregación plaquetaria,
por medio de su activación.
El TXA2 actúa como un potente agregante plaquetario (el mayor
descubierto hasta ahora) y vasoconstrictor, el cual a su vez se
transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero más estable que
el anterior.
Su principal función biológica es participar en la Hemostasia, es decir
en los procesos de coagulación y agregación plaquetaria. En el sistema
respiratorio, particularmente el TXA2, es un potente broncoconstrictor.
Debido a su función en la agregación plaquetaria, el TXA2 es
importante en el cierre de las heridas y hemorragias que
15
permanentemente se producen en nuestro organismo.

Las plaquetas son ricas en la enzima tromboxano sintetasa y producen
una cantidad elevada de tromboxano A2.
Hemostasis es el conjunto de mecanismos aptos para detener los
procesos hemorrágicos; en otras palabras, es la capacidad que tiene
un organismo de hacer que la sangre en estado líquido permanezca en
los vasos sanguíneos. La hemostasia permite que la sangre circule
libremente por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve
dañada, permite la formación de coágulos para detener la hemorragia,
posteriormente reparar el daño y finalmente disolver el coágulo. En
condiciones normales, los vasos sanos están recubiertos internamente
por una capa de células endoteliales]], que forman el endotelio.
Protege de la activación de las plaquetas, sintetizando prostaciclina
(PGI2) y monóxido de nitrógeno (NO); estos dos mediadores son
potentes vasodilatadores, e inhibidores de la agregación plaquetaria,
cuya síntesis se estimula durante el proceso de coagulación por
mediadores como la trombina y citocinas;
Regula negativamente la coagulación, sintetizando trombomodulina,
heparina e inhibidores de la vía del factor tisular entre otras moléculas,
cuya función es inactivar la trombina y los factores de coagulación;
Regula la fibrinólisis, sintetizando moléculas del sistema fibrinolítico,
como t-PA, una proteasa que corta el plasminógeno para producir
plasmina, que a su vez corta la fibrina, disolviendo así el trombo .
Externamente al endotelio se encuentra el subendotelio (el tejido
conectivo subendotelial), que es un tejido trombogénico: es el lugar de
adhesión de las plaquetas y de activación de la coagulación. Ello se
debe a que este tejido está compuesto de macromoléculas (sobre todo
colágeno y miofibrillas) que pueden desencadenar la activación del
proceso de hemostasis. En tejidos sanos, el subendotelio está
revestido por el endotelio, y por tanto fuera del alcance de las
plaquetas. Sin embargo, cuando se produce daño tisular, los vasos se
rompen y el subendotelio entra en contacto con la sangre:
16
Las plaquetas entran en contacto con el colágeno de la matriz

extracelular, lo que provoca su activación y el inicio del proceso de
hemostasis;
El factor tisular entra en contacto con el factor de coagulación VII,
activándolo, lo que desencadena la vía extrínseca de la coagulación.
Se denomina coagulación al proceso por el cual la sangre pierde su
liquidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y luego
sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado.
Cuando una lesión afecta la integridad de las paredes de los vasos
sanguíneos, se ponen en marcha una serie de mecanismos que
tienden a limitar la pérdida de sangre. Estos mecanismos llamados de
"hemostasia" comprenden la vasoconstricción local del vaso, el
depósito y agregación de plaquetas y la coagulación de la sangre.
Este proceso es debido, en última instancia, a que una proteína soluble
que normalmente se encuentra en la sangre, el fibrinógeno,
experimenta un cambio químico que la convierte en insoluble y con la
capacidad de entrelazarse con otras moléculas iguales, para formar
enormes agregados macromoleculares en forma de una red
tridimensional.
El fibrinógeno, una vez transformado, recibe el nombre de fibrina. La
coagulación es por lo tanto, el proceso enzimático por el cual el
fibrinógeno soluble se convierte en fibrina insoluble, capaz de
polimerizar y entrecruzarse.
Un coágulo es, por lo tanto, una red tridimensional de fibrina que
eventualmente ha atrapado entre sus fibras a otras proteínas, agua,
sales y hasta células sanguíneas.
Por una convención se denomina "trombo" a un coágulo formado en el
interior de un vaso sanguíneo.
La trombosis es la formación de un coágulo en el interior de un vaso
sanguíneo y uno de los causantes de un infarto agudo de miocardio.
También se denomina así al propio proceso patológico, en el cual, un
agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguíneo. 2
17
2. ALGUNOS AINES IMPORTANTES
2.1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Fue uno de los primeros fármacos sintetizados y, actualmente
representa uno de los que se consumen con más frecuencia en todo el
mundo.
Ácido acetilsalicílico en trastornos no inflamatorios
Los efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico no se limitan a la

inflamación, sino que se amplían a otros trastornos: trastornos
cardiovasculares a través de la acción antiagregante en dosis bajas y
cáncer de colon y recto. 2
2.2. Aspectos farmacocinéticos

Es un ácido débil por lo que se encuentra protonado en el estómago, lo
que facilita su absorción a través de la mucosa, siendo que la mayoría
se absorbe en la mucosa gástrica. Sin embargo, la mayor parte se
absorbe en íleon, debido a la extensa superficie de microvellosidades.
Se hidroliza rápidamente por acción de esterasas en el plasma y los
tejidos –en particular, en el hígado- para transformarse en salicilato. El
25% del salicilato se oxida; una parte se conjuga para convertirse el
glucorónico o sulfato, antes de ser excretado, y el 25% se excreta sin
sufrir modificación alguna; la tasa de excreción es más elevada en la
orina alcalina.
La semivida plasmática del ácido acetilsalicílico dependerá de la dosis

administrada, aunque, la duración de la acción no presenta una
relación directa con la semivida plasmática, debido a la naturaleza de la
reacción a través de la cual inhibe la actividad COX.2
18
2.3. Efectos adversos

Los salicilatos pueden producir efectos tóxicos tanto a nivel local como
a nivel sistémico. El ácido acetilsalicílico comparte con la mayor parte
de los efectos adversos generales de los AINES que se han
enumerado anteriormente. Por otra parte existen ciertos efectos
adversos específicos, tales como:
Salicismo, caracterizado por acufenos, vértigo, hipoacusia, náuseas y

vómitos, como consecuencia de una sobredosis.
Síndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en niños, que se

distingue por una encefalopatía hepática que sigue un proceso vírico,
con una mortalidad del 20% al 40%.
La intoxicación por salicilatos se debe a alteraciones del equilibrio

ácido-básico en el equilibrio electrolítico. Estos compuestos pueden
desacoplar la fosforilación oxidativa (sobretodo en el músculo
esquelético), lo que conduce a un mayor consumo de oxígeno, y por
tanto, a una mayor producción de dióxido de carbono. Esto estimula la
respiración, lo que provoca una hiperventilación y, consecuente,
alcalosis respiratoria.
Las dosis más altas pueden provocar una depresión del centro
respiratorio, lo que ocasiona una retención de dióxido de carbono y, por
tanto, un aumento de las concentraciones plasmáticas de dióxido de
carbono y consecuente acidosis metabólica. La acidosis metabólica se
puede complicar con la acumulación, a la vez, de metabolitos de los
ácidos pirúvico, láctico y acetoacético.
En el SNC, la estimulación inicial por salicilatos sigue, en último

término, de coma y depresión respiratoria además pueden provocar
alteraciones de la hemostasia, debido a la disminución de la
agregación plaquetaria.2
19
2.4. Interacciones importantes con otros fármacos

Warfarina
Probenecid
Sulfinpirazona
2.5. PARACETAMOL
Es uno de los analgésicos-antipiréticos no opiáceos más utilizado en
todo el mundo. Su acción analgésica-antipirética es debida a la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el SNC aunque su
acción antiinflamatoria es débil y no comparte los efectos secundarios
gastrointestinales ni plaquetarios de los restantes AINE.
2.6. Aspectos farmacocinéticas

Se administra por vía oral y se absorbe bien, alcanzando
concentraciones plasmáticas máximas en 30-60 minutos.
La semivida de paracetamol en dosis terapéuticas es de 2-4horas,

aunque en dosis tóxicas puede extenderse a 4-8horas. Este fármaco se
inactiva en el hígado y se conjuga para producir glucurónico o sulfato.

Con dosis terapéuticas, los efectos secundarios son pocos e
infrecuentes, aunque algunas veces aparecen reacciones alérgicas
cutáneas. La ingestión regular de dosis elevadas durante un período
prolongado aumenta el riesgo de lesión renal.
Las dosis tóxicas (10-15 g) provocan una hepatotoxicidad

potencialmente mortal, debido a que las enzimas hepáticas que
catalizan las reacciones de conjugación se ven saturadas, haciendo
que el fármaco sea metabolizado por oxidasas de función mixta,
20
produciéndose N-acetil-p-benzoquinona imina que se inactiva por

conjugación con glutatión, pero cuando éste se agota se acumula y
reacciona con constituyentes nucleófilos produciéndose la necrosis
hepática y de los túbulos renales.
Los síntomas iniciales de la intoxicación aguda por paracetamol

consisten en náuseas y vómitos, siendo la hepatotoxicidad una
manifestación retardada que surge entre 24 y 48 horas más tarde.
3. FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2

Las administración de fármacos selectivos para la COX 2 es recomendada
a pacientes en los que el tratamiento con AINE convencionales supondría
un riesgo alto de efectos secundarios gastrointestinales graves, y
solamente se recetan después de haber evaluada los efectos
cardiovasculares. Aún así, podrían aparecer alteraciones gastrointestinales
asociadas a estos compuestos, posiblemente debido a la implicación de
COX-2 en la cicatrización de úlceras preexistentes.
3.1. CELECOXIB Y ETORICOXIB

Se administran por vía oral y se utilizan para el alivio sintomático de la
artrosis y artritis reumatoide.
3.2. Características farmacocinéticas

Se absorben bien, alcanzando una sus concentraciones plasmáticas
máximas en 1-3horas, ocurriendo su metabolismo en el hígado.

Algunos efectos adversos frecuentes son cefalea, mareos, exantemas
cutáneos, edema periférico causado por retención de líquidos. Al igual
que los restantes inhibidores de la COX-2 puede provocar reacciones
adversas cardiovasculares y hay que tener en cuenta que la COX-2
tiene un papel en la resolución de úlceras. 2
CONCLUSIONES
Las prostaglandinas tienen efectos bien conocidos sobre el músculo liso, las
plaquetas, el sistema nervioso central, las terminaciones nerviosas pos
21
ganglionar autonómico, las terminaciones nerviosas sensoriales, los órganos

endocrinos, el sistema digestivo y el tejido adiposo. Al respecto, las
aplicaciones farmacológicas más importantes son: prevención de úlcera
gástrica, mantenimiento del conducto arterial abierto en el recién nacido,
inducción del parto, expulsión del feto muerto, inducción de aborto, circulación
extracorpórea en isquemia de los miembros inferiores y embolia pulmonar.
22
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Martínez A. funciones de la prostaglandina en el sistema nervioso.
Rev. Fac Med Unam Vol.48.[internet][citado el 03 de marzo del 2018]
disponible en: file:///C:/Users/Metro/Downloads/ContentServer.pdf
2. Nuñez M. Farmacología I. Eicosanoides AINES. [Rev.2005] [internet]

[citado el 03 de marzo del 2018] disponible
en:file:///C:/Users/Metro/Downloads/antiinflamatorios-no-esteroides-
aines.pdf
23
ANEXOS
24
25

Prostaglandinas y Tromboxanos

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UNIVERSIDAD MARÍA AUXILIADORA

FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD

Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica

DOCENTE: Mg. Edgar Tapia Manrique

Chávez Núñez, Elsa

De La Cruz Tushupe, Cristina Melissa

Salvatierra Sulca, Alejandra Gregoria

Lima, 05 de marzo de 2018

Este trabajo está dedicado a nuestros

Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biológicos en las

Los eicosanoides principales de gran importancia biológica para los seres

2. ACCIONES FISIOLÓGICAS ___________________________________ 10

2. ALGUNOS AINES IMPORTANTES ______________________________ 18

3. FARMACOS SELECTIVOS PARA LA CICLOXIGENASA 2 ___________ 21

3.3. Efectos adversos _________________________________________ 21

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ________________________________ 23

Los eicosanoides son sustancias fisiológicamente activas cuya función y

– Muchas células blanco controladas por prostaglandinas

 Origen de los Eicosanoides

 El ácido araquidónico: precursor de las prostaglandinas, los

La producción de ácido araquidónico está controlada por la velocidad de la

 Tres Rutas de liberación del Ácido araquidónico a partir de fosfolípidos6

Biosíntesis de las Prostaglandinas y de los tromboxanos

La ruta cíclica del ácido araquidónico (figura 2) se inicia con la participación de

A partir de PGG2 se forma el segundo endoperóxido cíclico (PGH2) por acción

Como producto de esta reacción se originan agentes oxidantes que regulan la

La PGH2 es el precursor inmediato de todas las prostaglandinas de la serie 2,

1.2. ESTRUCTURA, FORMACIÓN Y DEGRADACIÓN DE LAS PGS

Las diferentes prostaglandinas se diferencian solamente por pequeños

Los carbonos se numeran del 1 al 20 comenzando por el grupo

cetónico en el noveno carbono de la PGE, mientras que en la PGF hay

La designación de PGE1, PGE2 y PGE3, se refiere únicamente a la

Se cree que la mayoría de los ácidos grasos esenciales que entran en

En el hombre, el precursor más importante de las prostaglandinas es el

Las prostaglandinas de subíndice 1 son sintetizadas a partir del ácido

El metabolismo del ácido araquidónico se realiza por un complejo

PGG2 es convertida en PGH2, a partir de la cual se forman la PGE2, la

Se ha demostrado que en las plaquetas las PGG2 y la PGH2,

Ya que las prostaglandinas E y F son metabolizadas rápidamente por

1.3. Características de las PGs

1.4. Secreción De Las PGs

1.5. Mecanismo De Acción

– PGD2: Inhibe la activación de las plaquetas, contracción/relajación del

 Mecanismo de acción inhibidora da Ciclooxigenasa

1.6. Las prostaglandinas son mediadoras

2.1. Presión Arterial, Riñones Y PGs

conejos hipertensos, la presión arterial retorna a lo normal y aumenta

La importancia fisiológica de las PGs en el mantenimiento del flujo

2.2. Sistema Reproductor Y PGs

Existe alguna evidencia de que la acción luteolítica de las

2.3. Respuesta Inflamatoria

no infecciosas. Ambos elementos estimulan la producción de pirógenos

permanentemente se producen en nuestro organismo.

Las plaquetas entran en contacto con el colágeno de la matriz

2. ALGUNOS AINES IMPORTANTES

2.1. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

Ácido acetilsalicílico en trastornos no inflamatorios

Los efectos beneficiosos del ácido acetilsalicílico no se limitan a la

2.2. Aspectos farmacocinéticos

La semivida plasmática del ácido acetilsalicílico dependerá de la dosis

2.3. Efectos adversos

Salicismo, caracterizado por acufenos, vértigo, hipoacusia, náuseas y

Síndrome de Reye, enfermedad muy infrecuente en niños, que se