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APOPTOSIS Y NECROSIS
La muerte celular programada es un destino celular, un extraño tipo de destino celular, pero no
obstante, esencial. La muerte celular evita que nuestras manos tengan membranas, que persistan
nuestras colas embrionarias, que el sistema inmunitario responda a nuestras propias proteínas y
que nuestro cerebro se llene de conexiones eléctricas inútiles. De hecho, la mayoría de las células
generadas durante el desarrollo cerebral mueren durante el desarrollo.
Las interacciones celulares regulan la muerte celular en dos formas fundamentales. Primero, en
los organismos multicelulares la mayoría de las células, si no todas, requieren señales para
mantenerse vivas. En ausencia de estas señales de supervivencia, denominadas factores tróficos,
las células activan un programa de "suicidio". Segundo, en algunos contextos de desarrollo,
incluido el sistema inmunitario, señales específicas inducen un programa de "asesinato" que mata
a las células. Ya sea que las células cometan suicidio por carencia de señales de supervivencia o
sean eliminadas por medio de señales exterminadoras de otras células, los estudios recientes
sugieren que la muerte está mediada por una vía molecular común. En esta sección, primero
distinguimos la muerte celular programada de la muerte debida al daño tisular, luego
consideramos el papel de los factores tróficos en el desarrollo neuronal y por último describimos
la vía efectora conservada evolutivamente que conduce al suicidio o al asesinato celular.
El fallecimiento de las células mediante la muerte celular programada está marcado por una
secuencia bien definida de cambios morfológicos, denominados en forma colectiva apoptosis,
palabra griega que significa "declive" o "caída", como, una hoja de un árbol. Las células
moribundas disminuyen de tamaño, se condensan y luego se fragmentan, liberando pequeños
cuerpos apoptóticos limitados por membranas, que generalmente son absorbidos por otras
células. El núcleo se condensa y el DNA se fragmenta. Más importante aún, los constituyentes
celulares no se liberan al medio extracelular donde podrían traer efectos nocivos a las células
circundantes. Los cambios tan estereotipados que acompañan la apoptosis sugirieron a los
primeros investigadores que este tipo de muerte estuvo bajo el control de un programa estricto.
Este programa es crítico durante la vida embrionaria y la adulta para mantener el número y la
composición normal de células.
Los genes involucrados en el control de la muerte celular codifican proteínas con tres funciones
diferentes:
• Las proteínas "asesinas" se necesitan para que una célula comience el proceso apoptótico.
• Las proteínas "destructivas" o de "destrucción" que digieren, por ejemplo, el DNA en una célula
moribunda.
• Las proteínas "devoradoras" son necesarias para que una célula moribunda sea fagocitada por
otra célula.
A primera vista esta "devoración" parece ser simplemente un proceso de limpieza posterior a la
muerte, pero cierta evidencia sugiere que es una parte de la decisión final de muerte. Por ejemplo,
mutaciones en los genes asesinos siempre evitan que las células inicien la apoptosis, mientras que
las mutaciones que bloquean la devoración a veces permiten que sobrevivan células que
normalmente mueren. Es decir, las células con mutaciones en el gen devorador pueden iniciar la
apoptosis, pero luego a veces se recuperan.
A diferencia de la apoptosis, las células que mueren en respuesta al daño tisular exhiben cambios
morfológicos muy diferentes, denominados necrosis. Típicamente, las células que atraviesan este
proceso se dilatan, estallan y liberan sus contenidos intracelulares, que pueden dañar las células
circundantes y suelen causar inflamación.
APOPTOSIS
“caer o morir como caen los pétalos o las hojas en otoño” (griego).
Muerte celular programada, un proceso de crucial importancia, pues juega un importante papel
desde el desarrollo temprano hasta el envejecimiento. Ocurre durante toda la vida. Fundamental
en la homeostasis. Tiene especial importancia en el cáncer y es objeto de un estudio intenso dado
que es una solución tentadora, que por otro lado, puede interferir en los tratamientos
terapéuticos. Un proceso extraordinariamente complejo, descrito por Kerr, quien la denominó
apoptosis en 1972.
H. Robert Horvitz (1986) investigo el modelo genético implicado en la muerte celular programada.
Cambios morfológicos:
1.- En toda etapa del desarrollo o reparación tisular en donde se produzcan células en exceso.
*Receptores
*Rutas de transducción celular (mensajeros: Ca2+, radicales libres, proteínas codificadas por genes
supresores)
Existen para las células dos formas de morir: por accidentes (daños mecánicos, exposición a
agentes tóxicos, etc) que producen necrosis, y por apoptosis, la célula inicia una serie de
acontecimientos ordenados (por lo que también se denomina muerte celular programada) que
están controlados por un mecanismo intrínseco en la célula.
La necesidad de que ocurra la apoptosis se debe a dos circunstancias a las que se enfrenta
habitualmente el organismo:
2. Cuando es necesario eliminar células porque son una amenaza para el organismo, por ejemplo
cuando están infectadas por virus, que su DNA ha sufrido daños importantes, etc.
Cada célula tiene un momento para vivir y un momento para morir, lo que importa es el
organismo en conjunto y no la individualidad celular
El concepto es simple: las células del organismo mueren para que sobreviva el resto. Un ejemplo
durante el desarrollo embrionario humano: la formación de las manos arranca como un apéndice
redondeado, conforme se van definiendo los dedos los espacios que quedan entre ellos deben de
ser eliminados y por tanto, las células que se encuentran es esas zonas reciben la orden de morir.
Estamos hablando por tanto de un proceso fisiológico normal.
Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas,
infecciones, se produce necrosis. La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el
núcleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen dañadas, el agua e iones
(típicamente el calcio y el sodio que en condiciones normales son bombeados hacia el exterior
celular) fluyen hacia el citoplasma y la célula se hincha, con lo que termina por romperse liberando
el contenido celular quedando en el medio proteasas y señales que atraen células del sistema
inmunitario, por lo que tiene lugar una reacción inflamatoria en la zona.
Cuando la muerte ocurre de forma programada, este panorama caótico desaparece: la célula no se
hincha, al contrario, se encoge y forma una especie de burbujas en la superficie. La membrana de
los orgánulos parece no sufrir cambios y no se muestran alteraciones destacables del citoplasma.
En el núcleo la cromatina forma conglomerados y acaba por fragmentarse.
1. Señales internas, están implicadas las membranas mitocondriales, del retículo endoplasmático y
de la envoltura nuclear. Se trata de un balance entre las proteínas Bcl2 y Bax.
2. Señales externas. Fas y el receptor de TNF (factor de necrosis tumoral) son receptores
expuestos en la superficie de la célula que al ser estimulados producen la activación de la caspasa
8 y se inicia el proceso de muerte celular.
La característica principal de la apoptosis es que es silenciosa debido a que las células apoptóticas
son reconocidas por macrófagos, de esta forma no se produce el derrame del contenido celular y,
por tanto, no existe inflamación ni lesión del tejido.
Parece existir relación directa entre una activación incorrecta de la apoptosis en enfermedades
degenerativas y una falta de inhibición en enfermedades proliferativas
Cuando llega una señal interna que induce la apoptosis, la mitocondria libera en el citoplasma
citocromo c y se desencadena el proceso. El citocromo c está implicado en la cadena de transporte
electrónico y unido por tanto a la membrana mitocondrial, igual que lo está Bcl2. Bien, la pregunta
es ¿cómo llega el citocromo c al citosol?, se basa en el balance de las proteínas producidas por dos
genes: BCL2 y BAX.
Se dice de BCL2 que es un gen anti-apoptótico, impide la muerte celular, pero no parece suficiente
para ser la causa del cáncer ya que existen células normales que producen niveles relativamente
altos de la proteína Bcl-2.
Se dice de BAX que es un gen pro-apoptótico, induce la apoptósis, cuando las células tienen
mutaciones en BAX pierden la capacidad de decidir entrar en apoptosis. Bax actuaría como un
antagonista de Bcl-2.
En una célula sana, en la superficie de la membrana de la mitocondria se expresa Bcl-2, que está
unida a una proteína llamada Apaf-1. La activación de Apaf-1 requiere de dos factores: ATP y el
citocromo c en el citoplasma más la caspasa 9, si se establece el en el citosol el complejo formado
por Apaf-1 + caspasa 9 + citocromo c + ATP (llamado apoptosoma) se inicia una cascada de
activación de caspasas que conduce a la degradación de proteínas estructurales y del DNA, por
tanto, la célula muere.
Cuando se trata de una señal externa, ocurre la activación de la caspasa 8 a través de Bid. La
caspasa 8 induce la apoptosis produciendo cambios conformacionales en Bax que estimulan la
liberación de citocromo c al citoplasma desde la mitocondria.
El p53 bloquea el ciclo celular si existen daños en el DNA, en general parece ser uno de los motivos
más frecuentes de aparición del cáncer. Cuando los niveles de p53 son altos se induce la apoptosis
de la célula afectada.
Las células sin p53 o con altos niveles de Bcl2 no mueren, por lo tanto proliferan si control
causando cánceres. Por eso, la investigación sobre la apoptosis es intensa.
“Cadáver” (griego).
Cambios generalmente desde parte externa hacia la interna (Cambios de afuera hacia
adentro).
Cuando las células sufren daños tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas,
infecciones, etc. se produce necrosis.
Características morfológicas:
Las características morfológicas de la necrosis son muy distintas a las de la apoptosis. Las células
apoptóticas muestran compactación nuclear, condensación de la cromatina, fragmentación el
ADN, vesiculación de la membrana celular y desintegración de la célula en múltiples vesículas. Los
restos celulares son fagocitados por las células cercanas. Típicamente se produce un daño mínimo
a las células vecinas, generalmente sin inflamación acompañante. En contraste, las células
necróticas muestran tumefacción mitocondrial, dilatación del retículo endoplásmico y vacuolación
del citoplasma; no hay vesiculación de la membrana celular, sino que las células tumefactas
eventualmente se lisan. A medida que la célula muere, el citoplasma pierde definición y se pierde
la tinción nuclear, llegando a la cariolisis. El contenido celular es liberado al espacio intercelular,
dañando a las células vecinas y generando un proceso inflamatorio.
La distinción entre necrosis y apoptosis es poco clara en algunas patologías, como sucede en el
daño isquémico posterior a un accidente vascular. Las mismas células pueden sufrir ya sea
necrosis o apoptosis en respuesta a estímulos diferentes, o un mismo insulto puede generar
apoptosis o necrosis dependiendo de su intensidad, o de la distribución temporal de las
condiciones inductoras de muerte, como serían los insultos agudos comparado con aquellos
distribuidos a lo largo de períodos prolongados. Así, aunque hay injurias que se asocian
mayoritariamente a apoptosis o a necrosis, más que tipos distintos de muerte celular, hoy se
propone la existencia de un continuo de respuestas, las que determinan sus características
morfológicas. Un grupo diverso de desórdenes neurodegenerativos, como las enfermedades de
Alzheimer, Huntington y Parkinson, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, las Ataxias Espinocerebelosas
y las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles, han sido asociados a procesos de necrosis,
además de la apoptosis inicialmente propuesta. La comprensión de los mecanismos de regulación
de la muerte celular durante el desarrollo y en la evolución de cuadros patológicos potencialmente
podrá proveer herramientas para favorecer la neuroprotección y eventualmente lograr la
reparación del sistema nervioso
PERSPECTIVAS
Algunas células persisten durante toda la vida del organismo, pero otras, como la sangre y las
células intestinales, recambian rápidamente. Muchas células viven durante algún tiempo y luego
son programadas para morir y ser reemplazadas por otras que se originan de una población de
células madre. La muerte celular programada también es la base de la eliminación minuciosa de
células potencialmente dañinas, como las del sistema inmunitario autorreactivas, que atacan las
propias células del cuerpo, o las neuronas que fallaron en conectarse apropiadamente. Los
programas de muerte celular también evolucionaron como defensa contra la infección, y las
células infectadas por virus son asesinadas selectivamente en respuesta a señales de muerte. Los
virus, a su vez, dedican gran parte de sus esfuerzos a evadir las defensas del huésped. Por ejemplo,
p53, un factor de transcripción que sensa el estrés y los daños celulares y activa la transcripción de
miembros proapoptóticos de la familia de genes bcl-2, es inhibido por la proteína E1B adenoviral.
Se estima que alrededor de un tercio del genoma de los adenovirus está dirigido a evadir defensas
de los huéspedes.
La muerte celular es importante para los químicos tóxicos al igual que para las infecciones virales;
las malformaciones debidas a los venenos a menudo se originan por el exceso de apoptosis.
La necrosis es un proceso pasivo muerte celular patológica violenta la cual es ocasionada por una
noxa( física, química, biológica), las células se hinchan y aumentan su contenido, reconocible por
los signos morfológicos de la necrofanerosis. Estos son: en el citoplasma, hipereosinofilia y pérdida
de la estructura normal; en el núcleo, picnosis, cariolisis o cariorrexis. La picnosis es la retracción
del núcleo con condensación de la cromatina; la cariolisis, la disolución del núcleo; la cariorrexis, la
fragmentación del núcleo en trozos con cromatina condensada. Las alteraciones del citoplasma y
núcleo son coexistentes. La picnosis, cariolisis y cariorrexis no constituyen etapas de la alteración
nuclear; representan, aparentemente, formas distintas de reacción.
2. Como consecuencia de ello se establece un flujo anormal de iones hacia el interior celular que
va acompañado de la entrada pasiva de agua.
3. La entrada de agua provoca que tanto la célula como algunos de sus orgánulos membranosos
(mitocondria, retículo endoplásmico, etc) se hinchen.
7. La degradación del DNA no es tan excesiva durante la necrosis como en la apoptosis, y los
productos de degradación son de tamaño variable que forman bandas discretas en los geles de
electroforesis.
BIBLIOGRAFÍA