Retinoblastoma

ACSP – Genética 3º Ano

10120508 Sérgio José Pinto Teixeira
Definição e Caracterização
 É um tipo de cancro que se desenvolve rapidamente nas
células da retina (responsáveis pela detecção da luz).
 Pode ser classificado em:
 Hereditário (~40%) - resultando de mutações germinativas
 Não hereditário/esporádico (~60%) - com origem em mutações
somáticas.

Figura 1. Formas heriditária e esporádica do retinoblastoma

(Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF, Hamosh A. Thompson & Thompson Genética en Medicina. 7ª ed. Barcelona: Elsevier Masson; 2008)

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Gene afectado
 RB1 13q14
 27 exons
 180Kb
 Proteína RB=110KDa
 Expressão: cérebro, rins, ovários, fígado, baço, placenta, retina

Figura 2. Cromossoma 13
(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

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RB – gene supressor de tumores
 Função protectora contra crescimento celular tumoral
 Regulador do ciclo celular

Figura 3: Acção da proteína pRB na regulação do ciclo celular.

(Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA, Concepts of Genetics. 10th ed. San Francisco: Pearson Education. 2012)

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Manifestações Clínicas
 Afecta sobretudo crianças com idades até aos 5 anos
 Maioritariamente diagnosticada em crianças com cerca de
1-2 anos de idade
 Ambos os sexos
 Todas as raças
 Pode afectar um ou ambos os olhos
 Incidência: 1/15.000 a 1/20.000 (Europa).
 Quadro clínico mais comum: leucocória; estrabismo; visão dupla
hifema e dor; heterocromia; glaucoma secundário.

Figura 4: Retinoblastoma
(Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, LewontinRC and Gelbart WM. Introduction to Genetic Analysis.
7th ed. New York: W. H.Freeman; 2000 )

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Hipótese de Knudson
 Apesar da sua raridade, foi através dos estudos do retinoblastoma que
Knudson formulou a hipótese de que o desenvolvimento e progressão
cancerígenas do retinoblastoma requerem a ocorrência de dois eventos
mutacionais.

Figura 5: Retinoblastoma hereditário e não hereditário

(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

Retinoblastoma não hereditário: Retinoblastoma hereditário:

células não cancerosas sem alterações em todas as células possuem um alelo mutado
ambos os alelos, requerem dois eventos (não funcional). A ocorrência de tumores
para os inativar - mutações, necessita apenas que o outro alelo sofra
hipermetilação do promotor, ou perda de alteração que o inactive – mutações,
heterizogotia (mitotic crossover) hipermetilação do promotor, ou perda de
heterizogotia (mitotic crossover)
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Modo de transmissão
 Embora se saiba que rb é um alelo recessivo ao nível celular, o
retinoblastoma hereditário é transmitido como autossómico
dominante.

Perda de heterozigotia na
região do gene:
▪ delecções
▪ mutações pontuais
▪ recombinação mitótica
(mitotic crossover)
▪ perda do cromossoma
normal

 Penetrância imcompleta (90%)

 90% dos heterozigóticos terão retinoblastoma e os restantes 10% serão
heterozigóticos assintomáticos.
Figura 6 Origem mutacional dos tumores das células da retina no retinoblastoma hereditário.
Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, LewontinRC and Gelbart WM. Introduction to Genetic Analysis. 7th ed. New York: W. H.Freeman; 2000 )

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Artigo científico (de revisão)

Figura 7: Cronologia dos estudos genéticos e epigenéticos do retinoblastoma

(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

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Modelos de progressão tumoral
Gene RB1 – Proteína RB1

 Manutenção coesão cromossómica

 Manutenção fidelidade segregação
cromossómica durante a citocinese

 Regulação de muitos processos

epigenéticos. Ex: reorganização da
cromatina, regulação de miRNA,
metilação de DNA, modificação de
histonas.

Figura 8: Modelos de progressão tumoral no retinoblastoma

(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

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Anomalias nas células com retinoblastoma
 Isocromossoma 6p (45% retinoblastomas)
 Duplicações cromossoma 1q (44 % retinoblastomas)
 Monossomia cromossoma 16 (18% retinoblastomas)
 Duplicações cromossoma 1p (13% retinoblastomas)
 Delecção do cromossoma sexual
 Alterações cromossomas 17 e 19
Pequenas delecções e duplicações
em determinados loci de cromossomas
que contêm genes com papel importante
na progressão do retinoblastoma.

Tecnologias de Whole Genome Sequencing

(Nova geração)

Figura 9: Alterações genéticas recorrentes no retinoblastoma.

(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

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Génese rara de retinoblastomas
 Retinoblastomas sem inactivação do gene RB1
 ~ 2,7% dos retinoblastomas
 Amplificação do oncogene MYCN
 Cromotripsis
 Dezenas ou centenas de rearranjos genómicos adquiridos num
evento catastrófico em regiões confinadas a um ou mais
cromossomas

Figura 10: Génese rara de retinoblastomas.

(Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2015. 10:547–62)

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Diagnóstico
 História clínica, exame físico, exame histológico e exames
imagiológicos.
 Avaliação do fundo ocular usando oftalmoscopia indireta.
 Outros exames complementares de imagem:
 ressonância magnética
 ecografia e tomografia computorizada
 Avaliação da predisposição genética
 Diagnóstico genético pré-implantação
 Diagnóstico pré-natal molecular
 Biopsia vilosidades coriónicas 11-13 semanas gestação
 Amniocentese 16-18 semanas

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Tratamento/terapêutica
 Diagnóstico e tratamento precoces são essenciais

 Tratamento adequado ao tamanho do tumor e implicação de

tecidos adjacentes

 Técnicas radiológicas e cirúrgicas:

 enucleação,

 radioterapia,

 crioterapia,

 coagulação com lazer e quimioterapia.

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Tratamento/terapêutica
 Seguimento – testes moleculares – mutações gene RB1 –
amostras do tumor e de outro tecido - mutação
germinal? Se for germinal – seguimento mais frequente

 Os estudos da genética do retinoblastoma puseram a nu

os mecanismos da progressão tumoral e têm impacto no
diagnóstico e prognóstico da resposta a fármacos
antitumorais e a novas alternativas farmacêuticas
contra o retinoblastoma.
Referências Bibliográficas
 Griffiths AJF, Miller JH, Suzuki DT, LewontinRC and Gelbart WM. Introduction to Genetic Analysis. 7th ed.
New York:W. H.Freeman; 2000

 Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF, Hamosh A. Thompson & Thompson Genética en Medicina. 7ª ed.
Barcelona: Elsevier Masson; 2008

 Benavente CA, Dyer MA. Genetics and Epigenetics of Human Retinoblastoma. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.
2015. 10:547–62

 Aerts I, Lumbroso-Le Rouic L, Gauthier-Villars M, Brisse H, Doz F. Actualités du rétinoblastome. Archives de

pédiatrie 23 (2016) 112–116

 Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA, Concepts of Genetics. 10th ed. San Francisco: Pearson
Education. 2012

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