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Inflamación
y reparación tisular
Pedro Valencia Mayoral y Carlos A. Serrano Bello
Fagocitosis
Rodadura Adhesión transitoria Una vez que los leucocitos llegan al sitio de mayor concen-
por medio tración de factores quimiotácticos, como ya se mencionó,
de selectinas el proceso siguiente es la activación, la cual comienza con
la identificación de la partícula extraña o germen con el
fin de ser eliminado o fagocitado (figura 5-3). El recono-
cimiento y adhesión del microorganismo o célula dañada
es por medio de receptores específicos (vide supra); este
proceso puede hacerse en ausencia o en presencia de op-
soninas.
Adhesión fuerte por El reconocimiento no opsónico consiste en que cier-
Adhesión medio de I-CAM
y V-CAM
tos receptores reconocen moléculas específicas presen-
tes en la célula o partícula blanco, es decir, el leucocito se
une a su célula blanco sin necesidad de mediadores, un
ejemplo de ello son los receptores para lipopolisacáridos
bacterianos (CD14), y las lectinas, que son moléculas so-
lubles que expresan el dominio colágeno aminoterminal,
una región media y una región globular carbono-terminal
con un dominio lectina tipo C, y reconocen carbohidratos
bacterianos; pertenecen a esta familia la proteína ligadora
Salida de leucocitos a de manosa (MBP, del inglés mannose-binding-protein), la
Transmigración través de las células
endoteliales
proteína C reactiva (CRP), que reconocen carbohidratos
del microorganismo (manosa, galactosa).10-12
El reconocimiento mediado por opsoninas. Como su
nombre lo indica, dichos receptores reconocen el antíge-
no que está “marcado” (opsonizado) con moléculas llama-
das opsoninas, como son los factores del complemento
(C3b) e inmunoglobulinas, principalmente. Mediante este
proceso con opsoninas la fagocitosis se hace mucho más
eficiente.
Una vez opsonizada la célula se requiere el recono-
Figura 5-1. Cambios celulares y vasculares de la inflamación. cimiento de los receptores para el extremo constante de
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 51
N-formil-metionina
LPS, endotoxinas
Receptores TLR
Receptores
transmembrana
Figura 5-2. Activación directa (no por opsonina) y activación de los leucocitos por microorganismos.
las cadenas pesadas de los anticuerpos o inmunoglobuli- (del inglés immunoreceptor tyrosine activation motif ), o
nas, que se llaman receptores Fc, los cuales pueden actuar como inhibidores, pues contienen regiones ITIM (del in-
como activadores, es decir, presentan las regiones ITAM glés immunoreceptor tyrosine inhibition motif ); el equili-
brio en la expresión de ambos tipos de receptores modula
la respuesta final efectora del fagocito.13,14 Hasta la fecha
se han caracterizado seis receptores Fc en los fagocitos,
de los cuales cinco reconocen IgG y 1 IgA. Los receptores
Ig para IgE no se expresan en células fagocitarias. Las inmu-
noglobulinas, al unirse a la pared bacteriana, neutralizan
Receptor FC para Receptor TLR las cargas eléctricas de las bacterias que repelen a las cé-
inmunoglobulina o lecitina lulas fagocitarias.
(reconocimiento (reconocimiento
opsónico) no opsónico) Dos de los receptores para el complemento, C1 y C3b,
participan de manera activa en el proceso de fagocitosis.
Por cualquier vía, Recién se han descrito otros factores que incrementan la
el microorganismo es fagocitosis. Un decapéptido, la sustancia P, estimula los
fagocitado
macrófagos peritoneales. Un tridecapéptido, la neuroten-
Vía Degradación sina, aislada primero en el sistema nervioso central, pero
dependiente
de 02 cuya presencia se ha detectado en otros tejidos, es un po-
deroso estimulante de la fagocitosis.15
Proteóliis Ingestión. Una vez que la célula fagocítica a través de
sus receptores de membrana, ha establecido contacto con
el germen de forma directa o por opsoninas, se produce
un proceso de adherencia que activa localmente la fase de
ingestión: la miosina, actina y proteínas que unen la actina
como la fibronectina y laminina, que se encuentran en el
citoplasma adyacente al sitio donde se adhirió la partícu-
la, entran en un proceso de polimerización que permite
el plegamiento de la membrana plasmática en el sitio de
contacto, las prolongaciones de la membrana del fagocito
Figura 5-3. Esquema de la fagocitosis; el germen es reconocido por recep- rodean por completo el germen o la célula, se fusionan en
tores, por medio de activación de proteína G, es fagocitado donde se une a los la pared distal y forman una vacuola llamada fagosoma.
lisosomas activando distintas vías de degradación por acción de metabolitos de Degranulación/digestión. Durante la formación de la
oxígeno o independiente de él. vacuola fagocitaria, una enzima presente en la membrana
52 Sección II Patología general
del fagocito, que al unirse con un lisosoma éste descarga Descarboxilación de aminoácidos. Esta reacción es
su contenido formando el llamado fagolisosoma, las bac- controlada en parte por la mieloperoxidasa y degrada mu-
terias o sustancias extrañas pueden destruirse o ser degra- chos de los aminoácidos de la membrana bacteriana, lo
dadas gracias a los sistemas de oxidación o por proteólisis, cual da lugar a la muerte del germen.
en el primero es indispensable un metabolismo adecuado Estos diferentes metabolismos del oxígeno, y por con-
de la glucosa para que los procesos bactericidas producto siguiente la formación de superóxido de hidrógeno, sin-
del metabolismo del oxígeno se cumplan de forma ade- gletes de oxígeno, radicales hidroxílicos, etc., tienen una
cuada. Al entrar la glucosa al fagocito, una reacción me- función preponderante en sinergia para la destrucción de
diada por la glucosa-6-fosfato-deshidrogena, genera más gérmenes. No está bien claro cuál de todos los procesos
NADPH que, a su vez, genera intermediarios activos del es el más importante, pero parece que la formación de hi-
oxígeno.16 El singlete de oxígeno trata constantemente de pohalógenos y de singletes de oxígeno son los de mayor
volver a la forma de triplete o estado normal de oxígeno actividad bactericida mediante la producción de iones su-
atmosférico. Esta alteración electrónica en la molécula peróxido.
le confiere una gran actividad química, en especial sobre La vía independiente al oxígeno o proteólisis, donde
aquellos compuestos que tienen un doble enlace. En con- la destrucción intracelular puede llevarse a cabo con la
secuencia, tiene la capacidad de interferir y alterar muchos intervención de enzimas proteasas, enzimas hidrolíticas,
de los sistemas biológicos. La producción de singletes ge- como la lisozima, que puede dañar bacterias rompiendo
nera luz, fenómeno llamado quicio-luminiscencia, que la unión entre el ácido murámico y la N-acetilglucosamina
puede ser mediado en el laboratorio para cuantificar la (presente en la membrana celular de muchos gérmenes
magnitud de la actividad fagocítica. De forma consecutiva grampositivos).
se produce superóxido. Para su formación, el O2 recibe un La lactoferrina es una proteína que tiene la capacidad
electrón adicional. El superóxido tiene importante poder de ligar el hierro, privando a las bacterias de este microele-
bactericida cuando alcanza determinadas concentracio- mento necesario para su metabolismo normal.
nes. Sin embargo, muchas bacterias aeróbicas contienen Las defensinas son péptidos pequeños, 3.5 Kda, for-
dismutasa de superóxido que las protege contra la acción mados por 29 a 34 aminoácidos, ricos en arginina y cisteí-
de este radical. Esta anión de superóxido puede, según el na, que en concentraciones micromolares pueden matar
pH donde se encuentra, actuar como reductor u oxidante, muchas bacterias. Son especialmente sensibles a la acción
en el primero puede reducir el citocromo C y el azul de de las defensinas Streptococcus faecalis, Staphylococcus
tetrazolium (reacción de utilidad para el diagnóstico en aureus, N. gonorrhoeae y Candida parapsilosis. Las de-
ciertas inmunodeficiencias primarias), y al perder un elec- fensinas tienen su espectro de acción muy grande, tanto
trón retorna por oxidación a oxígeno. Cuando actúa como contra gramnegativas como contra bacterias grampositi-
oxidante gana un electrón y se convierte en peróxido de vas; además, hongos como candidas y criptococos. El me-
hidrógeno. canismo de acción de las defensinas no es muy claro, pero
En la formación del peróxido de hidrógeno se forma parece que actúan abriendo canales iónicos en la mem-
directo por acción de la mieloperoxidasa. El peróxido de brana del microorganismo. La carencia genética de una o
hidrógeno tiene potente actividad bactericida; sin embar- varias de ellas puede asociarse con procesos infecciosos
go, muchas bacterias poseen catalasa, que desactiva al pe- crónicos por determinados microorganismos.
róxido de hidrógeno. Las proteínas catiónicas como la CAP-37 (cationic
Formación de radicales hidroxílicos. Por reducción antimicrobial protein de 37 kDa) son multifuncionales,
adicional, el peróxido de hidrógeno genera radicales hi- además de su actividad antimicrobiana independiente del
droxílicos. No está bien esclarecido cómo se forman, pero oxígeno, son un potente quimioatrayente específico para
se sabe que son muy inestables y reaccionan rápido con macrófagos, incrementan el tiempo de supervivencia y
cualquier material orgánico. En consecuencia, cumplen diferenciación de fagocitos, y además pueden unirse a la
un papel bactericida importante. endotoxina y la heparina.17
Activación de halógenos. Al fusionarse los lisosomas Existen distintos microorganismos como las Myco-
con el fagosoma se libera mieloperoxidasa, que hace que bacterias, Legionela, Brucela, Yersinia, Salmonella, Leish-
los distintos halógenos como el bromo, pero en especial el mania y Toxoplasma, que han diseñado distintas enzimas
cloro y el yodo, sean activados por el peróxido de hidró- para evadir el ataque de los leucocitos y macrófagos, bien
geno y mieloperoxidasa para dar un hipohalógeno con un sea impidiendo ser fagocitadas, bloqueando la desgranula-
poder bactericida muy acentuado. ción de los lisosomas a la vacuola fagocitaria, impidiendo
Los hipohalógenos pueden actuar directa o indirecta- la activación del oxígeno, desactivando los radicales, e in-
mente sobre el amonio, como lo hace el HOCL, y generar hibiendo enzimas bactericidas, esto es de suma importan-
monoaminas y dicloroaminas, las cuales tienen una po- cia, ya que pueden aumentar su capacidad de virulencia.
tente actividad oxidando los residuos que contengan cis- Durante este proceso de proteólisis, no sólo los micro-
teína, metionina, triptófano. organismos sufren daño, sino que por medio de la regur-
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 53
Cuadro 5-1. Efectos inflamatorios de los eicosanoides. ser activada por la vía alterna a partir de la fracción C3a
(opsonina). Dichos elementos en el proceso inflamatorio
Metabolito Nivel de acción además del C3a, C5a y en menor medida C4a, denomi-
Aumento de la permeabilidad nadas anafilotoxinas, estimulan la liberación de histamina
Leucotrienos C4,D4,E4
vascular, vasoconstricción por los mastocitos, y por tanto, producen vasodilatación;
Quimiotaxis, activación leucocitaria
C5a tiene, además, capacidad quimiotáctica y activa la li-
Leucotrieno B4 y lipoxantinas pooxigenasa, generando leucotrienos.
(adhesión)
Tromboxano A2 Vasoconstricción
Coagulación
PGL2, PGE2 y PGD2 Vasodilatación
La inflamación aumenta la producción de algunos factores
de la coagulación y convierte al endotelio en trombogéni-
co; en contrapartida, la trombina promueve la inflamación
cremento de la permeabilidad vascular, se almacenan ya mediante la activación de receptores denominados PAR
preformadas en gránulos, dentro de las células cebadas ( protease-activated receptors),18,19 que activan diferentes
y de los basófilos circulantes, por lo que son mediadores respuestas: movilización de selectina-P, producción de
tempranos de la inflamación; en el caso de los mastoci- quimiocinas y citocinas, expresión de receptores para
tos, la histamina se libera cuando estas células producen integrinas en el endotelio, inducción de la COX-2 y pro-
desgranulación, en respuesta a diferentes tipos de estímu- ducción de prostaglandinas, producción de NO y PAF, y
los: daño físico como traumatismo, frío o calor; unión de cambios en la forma endotelial. Como la coagulación y la
anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reac- inflamación pueden iniciar un círculo vicioso de amplifi-
ciones alérgicas; unión de elementos del sistema del com- cación, la interferencia con la coagulación puede ser una
plemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, estrategia terapéutica en algunas patologías para reducir
C5a); proteínas que inducen la liberación de histamina la inflamación; las cininas son péptidos vasoactivos deri-
derivadas de leucocitos; neuropéptidos (p. ej., la sustancia vados de proteínas plasmáticas, denominadas cininóge-
P; citocinas (IL-1, IL-8). nos, por la acción de enzimas específicas denominadas
La histamina dilata las arteriolas y aumenta la per- calicreínas; el sistema de cininas está ligado a la coagula-
meabilidad de las vénulas. Es el principal mediador del au- ción: la forma activa del factor XII, factor XIIa, convierte
mento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, la precalicreína del plasma en calicreína, que corta una
produciendo espacios interendoteliales en las vénulas que proteína del plasma de alto peso molecular para generar
favorecen la salida del exudado plasmático. Este efecto se bradicinina. Ésta aumenta la permeabilidad vascular y
realiza a través de receptores H1 presentes en las células causa contracción del músculo liso, dilatación de los vasos
endoteliales. y dolor, efectos similares a los de la histamina. Por otro
La serotonina es otro mediador preformado que pro- lado, la calicreína tiene efecto quimiotáctico, convierte C5
duce efectos similares. Está presente en las plaquetas y en del sistema del complemento en C5a (también quimiotác-
ciertas células neuroendocrinas, por ejemplo, en el tracto tico) y convierte al plasminógeno en plasmina para degra-
gastrointestinal. La liberación de serotonina (e histamina) dar el coágulo secundario.
se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con De estos tres sistemas, quizá los mediadores de la in-
el colágeno, la trombina, ADP y complejos antígeno-anti- flamación más importantes in vivo son bradiquinina, C3a,
cuerpo. C5a y trombina.19
Mediadores derivados de proteínas plasmáticas. Una
gran variedad de fenómenos en la respuesta inflamatoria
están mediados por proteínas plasmáticas que pertenecen Citocinas
a tres sistemas interrelacionados: Las citocinas son pequeñas proteínas (entre 5 y 20 kD) que
permiten el intercambio de información entre las diferen-
Sistema del complemento tes células durante el proceso de inflamación, la hemato-
poyesis y la respuesta inmune. Los factores de crecimiento
Son un grupo de proteasas del plasma, consiste en 20 pro- que utilizan las células epiteliales para estimular su reno-
teínas presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando vación son asimismo citocinas.
se activan se convierten en enzimas proteolíticas que de- En general, las citocinas se pueden considerar como
gradan otras proteínas del mismo complemento, forman- hormonas con un radio de acción limitado, a excepción de
do una cascada que culmina con la formación del comple- IL-1 y TNF-α, que funcionan como verdaderas hormonas,
jo de ataque a la membrana, destruyendo así la partícula transmitiendo información a través de todo el organismo.
a degradar. La vía del complemento inicia con la unión Las citocinas liberadas por los macrófagos durante la
del C1q a un complejo antígeno-anticuerpo, pero puede inflamación afectan a las células endoteliales, los neutró-
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 55
filos (durante la fase aguda) y después a los fibroblastos y consecuencia es, por tanto, la alteración y la posterior pér-
de nuevo a las células endoteliales durante la fase de repa- dida de función de las moléculas afectadas.
ración. La información emitida por una citocina sólo será La liberación extracelular de estas potentes sustancias
recibida por aquellas células que presenten receptores es- a bajas concentraciones activa fracciones del complemen-
pecíficos para esa citocina. Los mensajes de las citocinas to (C5a), citocinas y moléculas de adhesión leucocitaria
son múltiples; los principales son: proliferación (factores endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Están
de crecimiento); diferenciación; migración (quimiocinas); implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:
apoptosis (familia del TNF); acción proinflamatoria (IL-1 •• Daño de las células endoteliales, que produce un au-
y TNF-α). Algunos mensajes muy importantes, como la mento de la permeabilidad vascular; cuando los leuco-
estimulación de los linfocitos T, son emitidos por muchas citos se adhieren al endotelio, si se activan, pueden no
citocinas. Esta redundancia asegura la transmisión de la sólo liberar estos productos, sino inducir la produc-
información. ción de RLO en el endotelio.
•• Daño a otras células, como glóbulos rojos o células
Factor activador de las plaquetas (PAF) del parénquima; inactivación de antiproteasas, como
la α1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la
Es otro mediador derivado de fosfolípidos. Se encuentra
destrucción tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el en-
en plaquetas, mastocitos, basófilos, neutrófilos, monoci-
fisema pulmonar.
tos, macrófagos y células endoteliales. Sus acciones prin-
cipales son: agregación de las plaquetas; vasoconstricción El plasma, los fluidos tisulares y las células poseen
y broncoconstricción; adhesión leucocitaria al endotelio; mecanismos antioxidantes para protegerse de los radica-
quimiotaxis; desgranulación y estallido oxidativo; activa- les libres de oxígeno. Entre éstos se encuentran la enzima
ción de la síntesis de eicosanoides.20 superóxido dismutasa, que convierte el anión superóxido
El óxido nítrico (NO) es un gas soluble producido en en peróxido de hidrógeno; la enzima catalasa, que desto-
algunas neuronas del cerebro, macrófagos y células endo- xifica el peróxido de hidrógeno; la glutatión peroxidasa,
teliales. Actúa de forma paracrina (acción corta y local) otro potente destoxificador del peróxido de hidrógeno; el
sobre las células diana, a través de la inducción de cGMP, ácido úrico, un potente antioxidante presente en el plasma
que inicia una serie de sucesos intracelulares que provo- en una concentración mucho mayor que el ácido ascórbi-
can la relajación del músculo liso (vasodilatación). La vida co (vitamina C); la proteína ceruloplasmina, la principal
media in vivo del NO es muy corta, por lo que sólo actúa transportadora de cobre en el suero; la fracción plasmática
sobre las células muy próximas al lugar de producción. libre de hierro de la proteína transferrina.
El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzi- Además, existen compuestos de origen alimentario
ma NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial con capacidad antioxidante que también intervienen en la
(eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos neutralización de RLO: el α-tocoferol (vitamina E), liposo-
primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y luble, con capacidad de protección de las membranas ce-
pueden activarse rápido aumentando las concentraciones lulares; los carotenoides (como el β-caroteno) y los polife-
de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa sólo noles (como el ácido cafeico y la quercetina); el ascorbato
cuando los macrófagos y otras células son activados por (vitamina C) hidrosoluble, capaz de regenerar los demás
citocinas (como IFN-γ) o productos microbianos. antioxidantes, como el glutatión o el α-tocoferol.
Por ello, el efecto negativo de los RLO se observa si se
Radicales libres de oxígeno (RLO) produce un desequilibrio debido a una producción exa-
gerada de estas sustancias o por una disminución de los
Los RLO son un tipo de especies reactivas del oxígeno. sistemas de defensa, enzimáticos y no enzimáticos.
Estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por Los neutrófilos y los monocitos contienen gránulos li-
los leucocitos después de que hayan sido activados por sosomales necesarios para la digestión de los materiales
microbios, citocinas, complejos inmunes, o después de la fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior,
fagocitosis. Su producción depende de la activación del pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tie-
sistema NADPH oxidasa. Las principales especies produ- nen un efecto destructor sobre los tejidos (elastasas, co-
cidas intracelularmente son el anión superóxido (O2~), el lagenasas, proteasas, etc.). Para contrarrestar su efecto,
peróxido de hidrógeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). existen antiproteasas en el suero, fundamentalmente la
El anión superóxido puede combinarse con el óxido ní- α1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa.
trico para formar especies reactivas del nitrógeno. Estas Otra antiproteasa importante es la α2-macroglobulina.
sustancias atacan todos los materiales biológicos (DNA, Los neuropéptidos son sustancias segregadas por los
proteínas, lípidos, etc.) “arrancando electrones”, “arran- nervios sensoriales y varios tipos de leucocitos, y tienen
cando átomos de hidrógeno” o adicionándose sobre los una función importante en la propagación de la respuesta
enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la
56 Sección II Patología general
son células fagocitarias que demuestran especial afinidad mático, pueden ser muy densos, llegando en ocasiones a
por los complejos antígeno-anticuerpo, en especial para formar agregados, dichos gránulos contienen mediadores
IGE de alta y baja afinidad, e IgG e IgA de baja afinidad. que se pueden clasificar como preformados y por ello ser
Los eosinófilos pueden regular la respuesta alérgica y expulsados con facilidad (histamina, factor quimiotác-
las reacciones de hipersensibilidad mediante la neutraliza- tico de eosinófilos, factor quimiotáctico de neutrófilos,
ción de la histamina por la histaminasa, y a su vez producir sistema semejante a la calicreína, superóxido, elastasas),
un factor inhibidor derivado de los eosinófilos para inhibir preformados pero asociados a los gránulos (heparina, con-
la desgranulación de las células cebadas o de los basófilos, droitinsulfato E, triptasa, quimasa, superóxido dismutasa,
que contienen sustancias vasoactivas (figura 5-5). arilsulfatasa B) de nueva generación (leucotrienos, factor
Los eosinófilos juegan un papel de defensa del hués- activador de plaquetas, prostaglandinas) y citocinas (in-
ped frente a microorganismos no fagocitables, poseen una terleucinas 3,4,5,6 y 8, factor estimulante del crecimiento
función citotóxica (por sus proteínas granulares), inmu- e interferón γ).
norreguladora (por las citocinas que libera) y pueden par- En una respuesta alérgica, un alergeno estimula la li-
ticipar en la reparación y remodelación tisular (liberando beración de anticuerpos, los cuales se unen a la superficie
TGF-β). de los mastocitos activando su función, es probable que
Los mecanismos de acción de los eosinófilos mejor es- los mastocitos tengan un papel preponderante en la pa-
tudiados tienen que ver con la alergia y la defensa contra togénesis de las lesiones articulares de las enfermedades
parásitos. Sus receptores para IgA explican su fijación a reumáticas. Se encuentran una gran cantidad de ellos en
los parásitos recubiertos previamente por esta inmuno- la unión del pannus (vide infra) y el cartílago, en donde la
globulina, capacitándolos para destruir sus larvas, como secuencia de sinovitis crónica y producción de colagenasa
acontece en la esquistosomiasis o bilharziasis. se lleva a cabo y puede ser amplificada por los productos
de estas células.
En la esclerodermia, la liberación de citocinas por las
Mastocitos células cebadas y demás factores de crecimiento pueden
Los mastocitos o células cebadas son complejos y hetero- contribuir a la fibrogénesis al interactuar con los fibroblas-
géneos, se originan en las células madre de la médula ósea, tos, ahora se trata de esclarecer cuál es su función en la
su función más evidente es actuar en procesos alérgicos. enfermedad de Sjögren-Lyme y otras enfermedades osteo-
Se encuentran en la mayoría de los tejidos del cuerpo y musculares.22
sintetizan y almacenan histamina, entre otras sustancias,
poseen de 50 000 a 200 000 receptores de alta afinidad Macrófagos
para IgE; sin embargo, también existen mecanismos inde-
pendientes de IgE capaces de activarlos, como las inter- Las células que se encuentran en todas las fases de la in-
leucinas 3 y 8, y el factor estimulante de colonias granu- flamación, desde su inicio hasta la reparación, son los
locíticas y macrófagos, fracciones del complemento (C3a, macrófagos (figura 5-6). Aunque su función, reconocida
C4a y C5a), proteasas, cininas, hormonas, prostaglandinas desde el siglo xix, de fagocitar ha sido lo más evidente,
y leucotrienos. sus acciones en la inflamación y en la regulación de la
Las células cebadas contienen en su citoplasma múl- respuesta inmunitaria son variadas y complejas. Existen
tiples gránulos que tienen la capacidad de ser metacro- varias clases de macrófagos agrupados en lo que se deno-
A B C
Figura 5-8. A) Pulmón con una zona de consolidación basal, que corresponde a una neumonía lobar aguda. B y C) Imágenes microscópicas donde se observan
numerosos neutrófilos que ocupan la luz de los alvéolos.
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 61
A B
Figura 5-9. A) Lóbulo pulmonar con formación de múltiples lesiones nodulares confluentes con necrosis central, que corresponden
microscópicamente a inflamación crónica con formación de granulomas y células gigantes con especie de Coccidioides (B).
es indispensable para la supervivencia, depende de pro- pivote que inducen la diferenciación tisular, pero también
cesos genéticos, moleculares y celulares, responsables se han enfocado estos estudios en identificar los factores o
de la reparación de las estructuras dañadas, ya sea por el moléculas que permiten a estas células conservar su pluri-
funcionamiento normal de los tejidos o por agresiones del potencialidad, entre los que se han aislado ciertos factores
medio. Las células madre residentes en los distintos teji- de transcripción únicos para estas células, como los na-
dos, son actores críticos de este proceso de homeostasis. nog, Wnt-Beta-catenina para el mantenimiento de dicha
Cuando los mecanismos de mantenimiento y reparación característica.
de los tejidos son insuficientes se producen enfermedades Las células madre adultas, a diferencias de las células
y daños irreversibles. madre embrionarias, tienen una diferenciación más limi-
En los tejidos la proliferación de los mismos está me- tada y básicamente específicas de su linaje, a diferencia de
diada por el equilibrio en la proliferación del tejido y la las células madre hematopoyéticas que tienen un amplio
apoptosis, si predomina una de ellas puede llevar a los te- potencial de diferenciación (transdiferenciación). Se en-
jidos o a su destrucción como a una proliferación descon- cuentra en estudio las vías que llevan a la diferenciación
trolada. En el organismo, dependiendo de la función de de estas células, y se ha visto que tienen mayor efectivi-
los distintos tejidos, pueden encontrarse en proliferación dad de diferenciación en tejidos dañados, es decir, parece
constante, como los epitelios de revestimiento, mucosas que es necesaria la acción de factores desencadenados del
y tejido hematopoyético; tejidos o células quiescentes, lo daño tisular para activar a las células pluripotenciales.
que quiere decir que se encuentran en una fase no prolife- Estudios recientes han encontrado células adultas pro-
rativa (fase G0), pero pueden entrar en esta fase, si así se genitoras multipotenciales que tienen un parecido a las
requiere, un ejemplo de ello son los órganos parenquima- células madre embrionarias que se han aislado de médu-
tosos, fibroblastos, músculo liso, etc., y tejidos permanen- la ósea de recién nacidos, además de otros tejidos como
tes, aquellos que no se regeneran, como las neuronas, el músculo, cerebro y piel, lo cual da pie a que estas células
tejido muscular estriado y cardiaco, aunque se ha estable- puedan desarrollar otros linajes específicos.
cido su regeneración a partir de células madre y células sa-
télites en los husos musculares; sin embargo, este proceso
de regeneración es parcial y complejo. Factores de crecimiento
Las células madre tienen una función relevante hoy
en día gracias a la capacidad de autorrenovación, cuyo Para la realización de la proliferación y regeneración ti-
eje se basa en la capacidad de replicarse y conservar sus sular existen diversos mediadores químicos que regulan
características pluripotenciales, así como de diferenciarse esta serie de pasos; en el cuadro 5-3 se enuncian los más
en tejidos especializados (replicación asimétrica). Las cé- importantes.
lulas madre fueron estudiadas como células presentes en
tejidos no maduros o embrionarios; sin embargo, ahora Regeneración tisular
se han podido estudiar en tejidos maduros, y se sabe que
tienen una función importe en la homeostasis tisular (vide Es la capacidad de los organismos para restaurar la fun-
supra). ción de un órgano; la regeneración es regulada por una ac-
Hasta la fecha se han estudiado las secuencias o ac- ción combinada de citocinas y factores de crecimiento que
tivadores necesarios para inducir la maduración o dife- interactúan entre sí y con las células parenquimatosas de
renciación de estas células, es decir, las señales o factores órganos específicos y de la matriz extracelular, la cual ocu-
62 Sección II Patología general
pa un papel muy importante, ya que es un sustento para la fagocitosis, la fibronectina tisular, que se deposita en la
adhesión, proliferación y migración de células efectoras. matriz e interactúa con los fibroblastos, en los cuales las
La matriz extracelular se compone de colágeno y elastinas, fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en
como proteínas de soporte, proteoglucanos, ácido araqui- regiones de la membrana denominadas adhesiones fibri-
dónico y glucoproteínas, es producida por células epitelia- lares provocando la polimerización de la fibronectina y el
les y mesenquimales. ensamblaje de la matriz.24
La colágena es la proteína más abundante, se han iden- La laminina es una glucoproteína que forma parte de
tificado más de 27 tipos, los más importantes son los tipos la lámina basal asociada a otras proteínas como el colá-
I, II, III, V y XI, que son colágenos fibrilares de localiza- geno, entactina, proteoglucanos y fibronectinas. Su fun-
ción intersticial, y la colágena tipo IV, que forma parte de ción es unir las células epiteliales a la lámina densa, pues
la membrana basal. tiene sitios de unión para moléculas de integrinas de la
La colágena se compone de una triple hélice de cade- membrana celular, la laminina I es un complejo proteí-
nas polipeptídicas (procolágeno) que a su vez se unen con nico formado por tres cadenas polipeptídicas (α, β y γ,
otras triples hélices por medio de la oxidación de la lisina e dispuestas en forma de cruzada y unidas mediante puen-
hidroxilisina, formando un entrecruzamiento, lo que le da tes disulfuro), y forma parte de la mayoría de las láminas
la estabilidad y fuerza a la colágena resultando en la fuerza basales maduras que además contiene colágeno tipo IV,
de tensión característica de la proteína. proteoglucanos tipo heparán sulfato y glucoproteínas. La
En tanto, la elastina es una proteína importante en ór- laminina II es muy abundante en los nervios periféricos y
ganos y tejido que requieren de elasticidad para su función, en el músculo estriado.
por ejemplo, piel, pulmones, útero, vasos sanguíneos, etc., Las cadherinas son las principales moléculas de adhe-
las fibras elásticas se componen de un centro de elastina sión celular. Son glucoproteínas transmembranales res-
rodeado de microfibras de fibrilina, este ensamble permite ponsables de las uniones intercelulares que mantienen la
a los tejidos estirarse y volver a su tamaño funcional origi- integridad tisular. La adhesión celular a través de cadhe-
nal después de liberar la tensión. Por otro lado, además de rinas tiene un papel importante en procesos fisiológicos
las proteínas de soporte como la colágena y fibras elásticas, como la morfogénesis, la estabilización y diferenciación
los tejidos altamente organizados requieren un reconoci- de los tejidos. La estructura fundamental de las cadheri-
miento, una comunicación y un trabajo posterior con otras nas consta de tres regiones: extracelular, transmembranal
células que permitan generar estructuras, esta organiza- e intracelular. La región intracelular, que se encuentra en
ción se logra mediante la interacción de miles de células y el citoplasma, conecta el citoesqueleto de actina a las cad-
de moléculas de adhesión celular, como las proteínas cad- herinas mediante un complejo de proteínas llamadas ca-
herinas, fibronectina, selectinas, integrinas y laminina. teninas 1.
Existen muchas isoformas de la fibronectina, las más Las cateninas son proteínas citoplasmáticas que regu-
importantes son la plasmática, misma que estimula la lan la función adhesiva de las cadherinas. La unión celular
coagulación, la cicatrización y activa o interviene en la no es sólo que dos células se encuentren estrechamente
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 63
d) Retracción de la herida: el tejido dañado o perdido se Figura 5-10. Modelo de regeneración tisular.
contrae, haciendo que el proceso reparativo sea más
corto. Esta reducción mecánica de la herida es pro-
ducida por los miofibroblastos, que son capaces de
teliales, macrófagos. Al día 2 a 5 los fibroblastos sintetizan
reducir el tejido a reparar hasta en 70%. La contrac-
una matriz extracelular, fibronectina tisular, proteogluca-
ción de la herida depende del grado del daño, tama-
nos y colágeno tipo III. El colágeno tipo III se produce a
ño, sitio de la herida y condiciones generales del pa-
partir de las 24 h; el tipo I al séptimo día (éste es capaz de
ciente. Si la contracción falla, se produce una cicatriz
unirse, gracias a la fibronectina, a fibroblastos y vasos). Pa-
exagerada y antiestética; si la contracción es exagera-
ralelo a esto sigue la fagocitosis y angiogénesis. Para tener
da, se producen cicatrices retráctiles, lo que puede al-
tejido de granulación debe haber fibroplasia y angiogéne-
terar la forma, incluso la función. Los miofibroblastos
sis (figura 5-11).
actúan a las 48 a 75 h.
e) Cicatrización u organización: se quiere lograr que el
tejido dañado sea reemplazado por: Angiogénesis
•• Tejido de granulación: 4-5 días, éste madura dando Proceso por el cual se forman los nuevos vasos para devol-
origen al tejido fibroso. ver la vascularización de la zona dañada. Esto se logra por
•• Tejido fibroso, que dará origen a la cicatriz. un proceso de “gemación” de vasos sanos preexistentes en
f ) Regenerar. la periferia del tejido dañado, este proceso comienza entre
g) Remodelación de la zona: el tejido reparado es reacon- el segundo y quinto día, consta de las siguientes etapas:
dicionado hasta su forma definitiva (figura 5-10). •• Degradación de la membrana basal.
•• Migración de las células del brote.
•• Proliferación de células posfrontales.
Tejido de granulación •• Formación del lumen.
Está formado por la acción de la fibronectina, fibroblastos •• Diferenciación en capilares o vénulas o arteriolas.
(fibroplasia), células mesenquimales indiferenciadas (se En un primer tiempo, el tejido de granulación tiene gran
diferencia a miofibroblastos y fibroblastos), células endo- cantidad de capilares con zonas ocludens muy grandes, lo
64 Sección II Patología general
Tejido de granulación
Quimiotáctico para:
Fibroblastos y miofibroblastos
Matriz extracelular
Proteoglicano
Fibronectina tisular + Neovasculaturización = Tejido de granulación
Colágeno III (24 h)
Colágeno I (7o. día)
que genera mucho edema; después el tejido es más fibroso 4. Diferenciación/remodelación. Consiste en una “des-
y con menos capilares. vascularización”, aumentan los enlaces cruzados en-
tre las fibras de colágeno, aumenta también la tensión
Regeneración del epitelio de las fibras colágenas; las colagenasas destruyen al
colágeno III, posteriormente hay inhibición de las co-
Primero se cubre de exudado fibrinoso o hemorrágico, lo lagenasas; hay también remodelación de producto de
que forma una barrera física frente a agentes infecciosos. los movimientos musculares. A los 2 o 3 meses se ad-
La segunda semana se observa un aumento de la capilari- quiere la resistencia y forma definitiva.
dad; a la tercera semana aumenta el colágeno, llevando a
cabo los siguientes acontecimientos:
1. Liberación o desprendimiento de las células epiteliales
Tipos de cicatrización
de la membrana basal. Dependiendo de cómo queden los extremos de una heri-
2. Migración. Las células se hacen más anchas en la base da, se dan dos casos:
con el fin de reducir el defecto ocasionado por el daño, Reparación de primera intención: los bordes de la
uniendo ambos extremos. El epitelio migra sobre el te- herida están confrontados; esto es ventajoso porque hay
jido de granulación y debajo del exudado. poco tejido dañado, por lo que se repara más rápido y tie-
3. Proliferación. Cuando se juntan ambos extremos sólo ne menos riesgo de complicaciones en la reparación.
hay proliferación hacia la superficie, dejando en la Reparación de segunda intención: la pérdida de teji-
capa basal una célula madre, de donde se originan las do, por lo que los bordes se encuentran separados; en este
nuevas células epiteliales; además, esas mismas células caso hay mayor posibilidad de complicación, sobre todo
sintetizan su membrana basal. de infección.
Capítulo 5 Inflamación y reparación tisular 65
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