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MECCANISMI CHE LEGANO L’OBESITA’ ALL’INSULINO-RESISTENZA E AL DIABETE

DI TIPO 2

(traduzione di:Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes


S. Kahn, R L. Hull & K M. Utzschneider pubblicato su Nature vol.444,2006, allegato in formato
PDF)

L’obesità è associata con un aumentato rischio di sviluppare insulino-resistenza e diabete di tipo 2.


Negli individui obesi, il tessuto adiposo rilascia quantità aumentate di acidi grassi, glicerolo,
ormoni, citochine pro-infiammatorie e altri fattori che sono coinvolti nello sviluppo dell’insulino-
resistenza. Quando l’insulino-resistenza è accompagnata da disfunzione delle cellule beta il risultato
è l’alterazione del controllo dei livelli di glucosio nel sangue.

Negli Stati Uniti, solo un terzo della popolazione adulta è considerata normopeso, e questo trend si
comincia ad osservare in tutto il mondo. L’obesità è associata con varie condizioni, la più
devastante delle quali potrebbe essere il diabete di tipo 2. All’inizio di questo secolo si stimava che
171 milioni di individui avessero il diabete, ci si aspetta che nel 2030 saranno 366 milioni. Sia
l’obesità che il diabete di tipo 2 sono associati all’insulino-resistenza. Ma molti individui obesi e
insulino-resistenti non sviluppano iperglicemia. In condizioni normali, le cellule beta, secernono
insulina in quantità sufficienti per compensare la ridotta efficienza dell’azione dell’insulina,
mantenendo una normale tolleranza al glucosio. Nelle condizioni di obesità ed insulino-resistenza
associate al diabete di tipo 2, le cellule beta sono incapaci di compensare pienamente la diminuita
sensibilità all’insulina. La disfunzione delle cellule beta esiste negli individui che hanno un alto
rischio di sviluppare la malattia perfino quando i loro livelli di glucosio sono ancora normali. Gli
acidi grassi non esterificati inducono insulino-resistenza e alterano la funzionalità delle cellule beta.
Questa review tratta le interazioni tra obesità, insulino-resistenza e disfunzione delle cellule beta
che determinano il diabete di tipo 2.

Insulino-resistenza e obesità

Fluttuazioni nella sensibilità all’insulina avvengono durante l’arco della vita, con insulino-
resistenza che si osserva durante la pubertà, la gravidanza e l’invecchiamento. D’altro canto
cambiamenti nello stile di vita come l’aumento dell’attività fisica sono associati con un’aumentata
sensibilità all’insulina. Il fattore più critico per i disordini metabolici è l’obesità. Il tessuto adiposo
modula il metabolismo rilasciando NEFA e glicerolo, ormoni, inclusa leptina e adiponectina e
citochine proinfiammatorie. Nella condizione di obesità la produzione di molti di questi prodotti è
aumentata. La RBP-4 induce insulino-resistenza attraverso la riduzione del segnale del
fosfatidilinositolo 3 chinasi nel muscolo e l’aumento di espressione dell’enzima fosfoenolpiruvato
carbossichinasi (enzima della gluconeogenesi) nel fegato mediante un meccanismo retinolo-
dipendente. In contrasto, l’adiponectina agisce come un sensibilizzatore, stimolando l’ossidazione
AMPK dipendentente degli acidi grassi. Oltre ai fattori derivati dagli adipociti, subiscono un
aumento il TNF-α, l’IL-6, MCP-1 e prodotti addizionali di macrofagi e di altri tipi di cellule che
potrebbero avere un ruolo nell’insulino-resistenza. TNF- α e IL-6 agiscono attraverso i classici
meccanismi mediati da recettore e stimolano sia la JNK (chinasi c-Jun amino terminale) e la IKB,
determinando una up-regolazione di potenziali mediatori di infiammazione che possono condurre
ad insulino-resistenza. I pathway che coinvolgono l’induzione delle proteine del segnale di
soppressione delle citochine (SOCS) e della ossido nitrico sintasi inducibile possono essere
coinvolti nell’insulino-resistenza mediata dalle citochine. La secrezione di queste proteine pro-
infiammatorie, particolarmente di MCP-1 dagli adipociti, dalle cellule endoteliali e dai monociti,
aumenta il reclutamento dei macrofagi.
Il rilascio dei NEFA può essere il fattore singolo più critico nel modulare la sensibilità insulinica.
Gli aumentati livelli di NEFA sono osservati nell’obesità e nel diabete di tipo 2 e sono associati con
l’insulino-resistenza presente in entrambi. L’insulino-resistenza si sviluppa nell’arco di ore dopo un
aumento acuto dei livelli di NEFA nel plasma. D’altro canto l’uptake del glucosio mediato
dall’insulina e la tolleranza al glucosio migliorano con una diminuzione acuta dei NEFA in seguito
al trattamento con agenti antilipolitici. Gli aumentati livelli intracellulari di NEFA potrebbero
entrare in competizione con il glucosio quale substrato per l’ossidazione portando alla inibizione
della piruvato deidrogenasi, della fosfofruttochinasi e della esochinasi II. E’ anche stato proposto
che l’aumentato immagazzinamento dei NEFA o il diminuito metabolismo intracellulare degli acidi
grassi determini un aumento del contenuto intracellulare di metaboliti degli acidi grassi come il
diacilglicerolo, acil-CoA e ceramidi che attivano una serina/treonina chinasi che porta alla
fosforilazione su serine e treonine dell’IRS-1 dell’IRS-2 con la conseguente riduzione della capacità
di questi di attivare la PI(3)K. Di conseguenza, gli eventi a valle del recettore dell’insulina
diminuiscono. La distribuzione del grasso è esso stesso un determinante critico della sensibilità
insulinica. Mentre la semplice obesità è associata con la resistenza insulinica, la sensibilità
all’insulina varia marcatamente negli individui magri perché differisce la distribuzione del grasso.
Gli individui magri con una distribuzione più periferica del grasso sono più sensibili all’insulina
rispetto agli individui magri che hanno il grasso distribuito preferenzialmente nella zona centrale
(grasso addominale/viscerale). Differenze nelle caratteristiche del tessuto adiposo di questi due
depositi possono spiegare in parte perché gli effetti metabolici del grasso addominale e sottocutaneo
differiscono. Per esempio, il grasso intra-addominale esprime più geni codificanti proteine
secretorie e proteine responsabili per la produzione di energia. La quantità di proteine rilasciate per
adipocita anch’essa differisce a seconda della localizzazione. La secrezione di adiponectina da parte
degli adipociti omentali è maggiore rispetto a quella derivata dagli adipociti sottocutanei, e la
quantità rilasciata è più fortemente e negativamente correlata con l’indice di massa corporea. I
piccoli adipociti rilasciano più adiponectina di quelli più grandi, gli adipociti omentali sono di
norma più piccoli dei sottocutanei. Sebbene ciascun adipocita rilasci più adiponectina di quello che
fanno le cellule grandi, il grasso sottocutaneo rappresenta una proporzione maggiore del grasso
corporeo e così esso contribuisce ai livelli di adiponectina totale in modo invariabilmente più
rilevante. Il rilascio di NEFA in circolo avviene in modo distinto a seconda dei depositi di grasso. Il
grasso intra-addominale è più lipolitico di quello sottocutaneo ed è anche meno sensibile agli effetti
antilipolitici dell’insulina. Questa differenza nelle caratteristiche degli adipociti, associata al fatto
che i depositi intra-addominali si trovano in prossimità del fegato, determina una maggiore
esposizione di questo organo ai NEFA rispetto ad altri tessuti periferici. Questa differenza
nell’esposizione ai NEFA potrebbe spiegare il fatto che a volte il fegato può essere insulino-
resistente e gli altri tessuti periferici no.

Funzione e massa delle cellule beta

Le beta cellule sono molto plastiche nella loro capacità a regolare il rilascio di insulina, ma allo
stesso tempo lo fanno in maniera molto precisa. La quantità di insulina rilasciata dalle cellule beta
varia in base alla natura, alla quantità e alla modalità di somministrazione dello stimolo e la
prevalente concentrazione di glucosio. In questa maniera le cellule beta sono cruciali nell’assicurare
che i livelli plasmatici di glucosio in un soggetto sano non oscillino, se non in un range molto
ristretto. La sensibilità all’insulina modula anch’essa la funzione delle cellule beta ed è quasi
sempre diminuita nell’obesità. Gli individui insulino-resistenti, sia magri che grassi, hanno un
maggiore rilascio di insulina e una minore clearance epatica di insulina rispetto agli individui
insulino-sensibili. Negli individui in salute esiste un loop a feedback tra i tessuti insulino-sensibili e
le cellule beta, con le cellule beta che aumentano la fornitura di insulina in risposta alle richieste di
fegato, tessuto adiposo e muscolo. La relazione tra la sensibilità all’insulina e i livelli di insulina è
reciproca e non lineare in natura. Per mantenere costante la tolleranza al glucosio, i cambiamenti
nella sensibilità all’insulina devono incontrarsi con cambiamenti proporzionali opposti nei livelli di
insulina circolante. Alterazioni di questo feedback determinano deviazioni dalla normale tolleranza
al glucosio e segnano lo sviluppo del diabete. Un’altra importante implicazione di questo loop a
feedback è che l’interpretazione della risposta secretoria della cellule beta a un dato stimolo
dovrebbe essere considerata per valutare il grado di insulino-sensibilità. La capacità delle cellule
beta di adattarsi ai cambiamenti nella sensibilità insulinica sembra essere il risultato di due
paramentri: la risposta funzionale delle cellule beta e la loro massa. In risposta all’insulino
resistenza osservata nell’obesità, nella pubertà e nella gravidanza, le cellule beta umane possono
aumentare il rilascio di insulina di 4-5 volte rispetto agli individui insulino-sensibili, mentre il
volume delle cellule beta aumenta solo di un 50%. L’integrazione delle risposte delle cellule beta ai
cambiamenti nella sensibilità all’insulina probabilmente coinvolge l’aumento del metabolismo
cellulare del glucosio, del segnale dei NEFA e la sensibilità alle incretine. L’aumentato
metabolismo del glucosio delle cellule beta, avviene in modelli animali di obesità e mantiene
normali i livelli di glucosio nel sangue. La secrezione di insulina stimolata dal glucosio richiede il
metabolismo del glucosio e la generazione di ATP. Il risultante aumento del rapporto ATP/ADP,
innesca la chiusura del canale del potassio ATP- sensibile, la depolarizzazione della membrana
cellulare e l’ingresso di calcio attraverso canali del calcio voltaggio-dipendenti ed infine il rilascio
di insulina. L’aumento del metabolismo del glucosio nella cellula beta coinvolge un aumento
dell’attività della glucochinasi, l’enzima che fosforila il glucosio dopo il suo ingresso nella cellula.
Ci sono evidenze che l’utilizzo del glucosio aumenta perché ne aumenta sia l’ingresso sia
l’ossidazione, attraverso la piruvato carbossilasi e il rifornimento di intermedi del ciclo di Krebs nei
mitocondri, un processo chiamato anaplerosi. Gli aumentati livelli di citrato generato dal
metabolismo del glucosio portano alla generazione del malonil-CoA e all’aumento degli acil-CoA a
lunga catena e dei livelli di diacilglicerolo attraverso la inibizione della carnitina palmitoil
transferasi. Questo porta all’attivazione della proteina chinasi C e alla stimolazione del rilascio di
insulina. Nonostante questi dati sugli animali, gli studi condotti sull’uomo suggeriscono che gli
aumentati livelli di glucosio non siano responsabili dell’aumento adattativo del rilascio di insulina
in risposta alla diminuita sensibilità all’insulina. Per esempio, l’insulino-resistenza sperimentale era
associata con l’aumentato rilascio sia nello stato di digiuno che dopo stimolazione. Miglioramenti
nell’insulino-resistenza attraverso esercizio allenante determinavano l’atteso calo dei livelli di
insulina, ma i livelli di glucosio a digiuno erano infatti più alti dopo l’intervento. I NEFA sono
importanti per la normale funzionalità delle cellule beta, essi potenziano il rilascio di insulina in
risposta al glucosio e ad altri secretagoghi. Studi condotti su cani suggeriscono che l’aumento
notturno di NEFA può sottolineare la risposta adattativa delle cellule beta all’insulino-resistenza.
Questo potrebbe coinvolgere due differenti meccanismi. Il primo legato al legame dei NEFA al
recettore GPR40 accoppiato alla proteina G sulla membrana cellulare che innesca l’attivazione del
segnale intracellulare e il successivo aumento nel calcio intracellulare e nell’esocitosi dei granuli.
L’altro coinvolge la generazione dell’acilCoA che aumenta il rilascio di insulina sia stimolando
direttamente l’esocitosi dei granuli e l’attivazione della proteina chinasi C. Un terzo possibile
meccanismo, un fattore umorale potrebbe mediare l’aumentato rilascio da parte delle cellule beta in
risposta alla diminuita sensibilità all’insulina, è l’aumentata sensibilità alle incretine (si chiamano
incretine gli ormoni che stimolano al livello gastrico e intestinale la secrezione di insulina dopo
ogni pasto e non dopo somministrazione intravenosa). I livelli plasmatici del peptide 1 simil
glucagone (GLP-1) non sono aumentati negli individui obesi, mentre sono diminuiti negli individui
mobilmente obesi. Comunque la isposta insulinica ail’ingestione di nutrienti i questi individui è
aumentata suggerendo che come con glucosio e NEFA, le cellule beta potrebbero diventare più
responsive all’effetto di questo peptide nel modulare la secrezione di insulina. L’estensiva
innervazione delle insule sia dal sistema nervoso simpatico che parasimpatico, oltre all’intimo
coinvolgimento del sistema nervoso centrale nel controllo del metabolismo, suggerisce che il SNC
potrebbe avere un ruolo importante negli adattamenti funzionali ai cambiamenti nella sensibilità
insulinica.
Sebbene avvengano cambiamenti nella secrezione insulinica sotto condizioni di aumentata
domanda, il volume delle cellule beta aumenta anch’esso.

DISFUNZIONE DELLE CELLULE BETA


Quando le cellule beta sono in salute, la risposta adattativi all’insulino-resistenza coinvolge
cambiamenti sia nella funzione che nella massa ed è così efficiente che è mantenuta una normale
tolleranza al glucosio. Ma quando la disfunzione delle cellule beta è presente si presentano alterata
tolleranza al glucosio, alterato glucosio a digiuno e in casi estremi il diabete di tipo 2. L’entità della
riduzione della funzionalità delle cellule beta nel diabete di tipo 2 è compatibile con il fallimento
delle cellule a rispondere adeguatamente agli stimoli secretagoghi, un importante contributo al
ridotto rilascio di insulina. Questa conclusione è basata su un numero di osservazioni. Primo, la
cellula beta è incapace di rilasciare insulina rapidamente in risposta al glucosio intravenoso, a
dispetto del fatto che le cellule beta dei diabetici di tipo 2 chiaramente contengono insulina.
Secondo, secretagoghi non glucidici possono aumentare acutamente il rilascio di insulina ma non in
misura equivalente a quella vista nei soggetti sani. Terzo, sebbene il numero delle cellule beta è
chiaramente ridotto di circa il 50% nei diabetici di tipo 2, questo grado di perdita non può spiegare
completamente il cambiamento nella funzione secretoria dal momento che quando avviene la
diagnosi di diabete le cellule operano al 25% o meno delle proprie capacità. Il diabete di tipo 2 è
progressivo e uno dei principali responsabili di questo è il continuo declino della funzione delle
cellule beta. Come risultato della disfunzione delle cellule beta e della inadeguata secrezione
insulinica, i livelli di glucosio post-prandiale e a digiuno aumentano a causa dell’incompleta
soppressione della produzione epatica di glucosio e di una diminuita efficienza da parte del muscolo
e del fegato di assumerlo. I livelli estremamente alti di glucosio osservati di frequente nei diabetici,
possono contribuire ulteriormente all’alterazione delle cellule beta per gli effetti glucotossici su di
esse e per gli effetti negativi sulla sensibilità insulinica , entrambe possono migliorare con
l’abbassamento terapeutico dei livelli di glucosio. Al contrario, l’innalzamento dei livelli di
glucosio per 20 ore in soggetti sani ha effetti esattamente opposti: l’insulino-sensibilità aumenta e
aumenta la funzionalità delle cellule beta. Questo suggerisce che un pre-esistente e forse
geneticamente determinato rischio è cruciale perché avvenga la disfunzione delle cellule beta. Se
c’è una pre-esistente anomalia, questa con il tempo determina una progressiva alterazione nel
rilascio di insulina e infine un aumento dei livelli di glucosio che ulteriormente aggrava la
situazione e contribuiscono al danneggiamento delle cellule beta. Una seconda alterazione
metabolica che può contribuire in maniera progressiva alla perdita delle cellule beta è l’elevata
concentrazione di NEFA. Nonostante i NEFA siano critici per il normale rilascio di insulina, la
cronica esposizione ai NEFA in vitro e in vivo è associata ad un’alterazione marcata nella
secrezione di insulina stimolata dal glucosio e nella diminuita sintesi di insulina. L’aumento di
NEFA in seguito ad infusione contribuisce allo sviluppo di insulino-resistenza previene anche
l’attesa risposta compensatoria delle cellule beta umane. Questo duplice effetto fa dei NEFA dei
buoni candidati per legare l’insulino-resistenza alla disfunzione delle cellule beta negli individui
con il diabete di tipo 2 e in quelli con alto rischio di malattia. L’effetto lipotossico può anche agire
sinergicamente con il glucosio per produrre effetti maggiormente deleteri, comunemente chiamati
“glucolipotossicità”.

PATOGENESI DEL DIABETE DI TIPO 2


Dato che la funzione delle cellule beta diminuisce del 75% circa quando l’iperglicemia a digiuno è
presente, la valutazione della funzionalità delle cellule beta nei pazienti a rischio di sviluppare
diabete può essere interessante. Perfino quando i livelli di glucosio sono ancora nel range di
normalità, la funzionalità delle cellule beta diminuisce progressivamente mentre il glucosio a
digiuno aumenta. Gruppi con aumentato rischio di sviluppare diabete esibiscono disfunzione delle
cellule beta ben prima che essi possano essere considerati affetti da ridotta tolleranza al glucosio.
Esempi includono donne con una storia di diabete gestazionale o sindrome dell’ovario policistico,
soggetti più anziani i quali frequentemente sviluppano iperglicemia andando avanti con l’età, e
individui con alterata tolleranza al glucosio. I figli di individui con diabete di tipo 2, i quali sono
geneticamente ad alto rischio, hanno un’alterata funzione delle cellule beta, perfino quando essi
hanno ancora una normale tolleranza al glucosio. Sono stati ottenuti dati da studi longitudinali sulla
progressione del diabete negli Indiani Pima , in cui la prevalenza è la più alta mai osservata in alcun
gruppo nel mondo. In questi individui, che sono insulino-resistenti, la transizione da una normale
tolleranza al glucosio verso una alterata tolleranza al glucosio e poi verso il diabete è caratterizzata
dalla progressiva perdita di funzione delle cellule beta. Quelli che non diventano diabetici nel
tempo, aumentano semplicemente la produzione di insulina. Negli individui che progrediscono
verso la malattia, la presenza di un difetto nel rilascio di insulina è già manifesta all’inizio del
campionamento.

GENI ED AMBIENTE
Molti geni interagiscono con l’ambiente per produrre obesità e diabete. Nel caso dell’obesità la
mutazione più frequente riguarda il recettore della melanocortina 4, responsabile del 4% dei casi di
severa obesità. Altre rare cause includono la mutazione della leptina o del suo recettore, del pro-
ormone convertasi 1 (PC1) e pro-oppiomelanocortina (POMC). La variante genica più
comunemente associata con la sensibilità insulinica è il polimorfismo P12A sul PPAR-γ, che è
associato con un aumentato rischio di sviluppare diabete. Un numero di geni associati con la
disfunzione delle cellule beta è stato identificato e tra questi si ricordano: il gene per il fattore
nucleare dell’epatocita 1α e 4α che sono alla base del diabete MODY, il polimorfismo E23K del
canale del potassio ATP sensibile Kir6.2 (codificato da KCNJ11), due polimorfismi in un singolo
nuleotide non codificante nel fattore di trascrizione 7 (TCF7L2) e mutazioni nel genoma
mitocondriale. Lavori in progress su molti geni candidati, inclusa la calpaina 10, l’adiponectina, il
coattivatore del PPAR- γ (PGC1) e il trasportatore del glucosio GLUT2. I fattori ambientali sono
largamente responsabili per l’attuale epidemia di obesità e diabete di tipo 2. La aumentata
disponibilità di calorie e il consumo di grassi, insieme alla diminuita attività fisica porta alla
overnutrizione, all’aumento dell’immagazzinamento di nutrienti e all’obesità. L’aumentata
assunzione di grassi nel lungo periodo è associata non solo con lo sviluppo di obesità ma anche con
la riduzione del rilascio di insulina. Questo effetto ha importanti conseguenze se la funzione delle
cellule beta è già anormale per una suscettibilità genetica. Inoltre, cambiamenti nella proporzione
giornaliera di carboidrati e grassi può influenzare sia la sensibilità all’insulina sia il rilascio di
insulina nell’arco di tre giorni dal cambiamento del bilancio nutritivo, momento in cui l’obesità
potrebbe non essere ancora un fattore. Un altro fattore ambientale proposto è l’ambiente in utero e/o
nel primo periodo post-natale quando una scarsa nutrizione altera il metabolismo, determinando
adattamenti tissutali favorenti l’immagazzinamento dei nutrienti. Il risultato finale di questi
cambiamenti ambientali è la deleteria interazione tra i geni che predispongono allo sviluppo di
diabete e obesità.

UN PROBABILE MECCANISMO UNIFICANTE

Avere un singolo meccanismo per spiegare il legame tra obesità, insulino-resistenza e diabete di
tipo 2 sarebbe l’ideale. Un difetto nel rilascio dell’insulina da parte delle cellule beta potrebbe
essere cruciale. Il diminuito rilascio di insulina potrebbe determinare una disordinata regolazione
dei livelli di glucosio per la diminuita capacità di sopprimere la produzione epatica di glucosio e per
la diminuita assunzione del glucosio da parte dei tessuti bersaglio. Il ridotto rilascio di insulina
potrebbe alterare anche il metabolismo degli adipociti, determinando un aumento della lipolisi e un
innalzamento dei NEFA. L’aumento sia dei NEFA che del glucosio possono avvenire
simultaneamente e insieme essere molto deleteri per la salute delle insule e per l’azione
dell’insulina. Quindi il processo può lentamente avviarsi verso la manifestazione del diabete di tipo
2 che è un processo lento che avviene nel corso di anni. Perfino lievi alterazioni nel rilascio
dell’insulina possono avere effetti a livello centrale sul metabolismo energetico. L’insulina agisce a
livello ipotalamico per regolare il peso corporeo, e gli alterati segnali dell’insulina sono associati
con cambiamenti nell’assunzione di cibo e nel peso corporeo. Dal momento che le disfunzioni delle
cellule beta determinano una relativa riduzione di rilascio di insulina, è lecito aspettarsi che una
diminuita azione dell’insulina in questa regione cruciale del cervello sia associata ad aumento di
peso e ad aggravamento dell’insulino-resistenza. L’insulino-resistenza a livello delle cellule beta
potrebbe avere un ruolo nella patogenesi del rilascio difettoso dell’insulina. Questa idea è basata
principalmente su studi condotti su topi con delezione selettiva nelle cellule beta del recettore
insulinicoe su un successivo lavoro in cui molecole chiave del segnale insulinico all’interno della
cellula beta venivano manipolate. Comunque la delezione del recettore dell’insulina nella cellula
beta determina anche la perdita dei recettori per l’insulina nell’ipotalamo, quindi non è chiaro se gli
effetti risultanti siano mediati centralmente o siano realmente cellule beta specifici. Anche se non ci
sono al momento evidenze che mutazioni del recettore insulinico siano associate al diabete di tipo 2,
una riduzione nel segnale dell’insulina nelle cellule beta rimane una interessante possibilità
nell’integrazione dei difetti nell’azione dell’insulina nella patogenesi dell’obesità e del diabete di
tipo 2.