Doenças infecciosas

Resumo – Patologia geral

Robbins

Princípios gerais da patogênese microbiana

Apesar da disponibilidade e utilização da eficácia das vacinas e antibióticos, as doenças

infecciosas continuam como uma causa importante de morte nos Estados Unidos e no resto do
mundo. Nos Estados Unidos, duas das 10 maiores causas de morte são de doenças infecciosas
(pneumonia e influenza, e septicemia). As doenças infecciosas são causas, particularmente,
importantes de mortes entre idosos e pessoas com síndrome de imuno-deficiência adquirida (AIDS),
aquelas com doenças crônicas e aquelas que recebem drogas imuno-supressoras. Nos países sub-
desenvolvidos, as condições de vida sem saneamento básico e a má nutrição contribuem para um
ataque massivo de doenças infecciosas que mata mais de 10 milhões de pessoas a cada ano. A
maioria dessas mortes ocorre por entre as crianças, especialmente por infecções respiratórias e
diarreicas.

História

A história da patologia das doenças infecciosas está entrelaçada com a da microbiologia.

Alguns dos maiores eventos históricos nessas áreas estão brevemente descritos aqui para fornecer
uma perspectiva aos conceitos da patogênese a ser discutida posteriormente. Alguns experimentos
importantes realizados no passado não poderão, eticamente, ser aceitos aqui hoje.
Louis Pasteur e Robert Koch foram pioneiros no estabelecimento da etiologia
microbiológica das doenças infecciosas. O apreço de Pasteur é pela demonstração de que os
microrganismos podem causar doença (a teoria da doença pelo germe). Pasteur também criou a
primeira vacina atenuada, incluindo a vacina rábica para humanos em 1885. Em 1882, Koch
patrocinou os critérios á ligação de um microrganismos específico á doença. Os postulados de Koch
requerem que (1) o organismo é encontrado nas lesões da doença, (2) ele pode ser isolado como
colônias simples num meio sólido, (3) sua inoculação causa lesões nos animais experimentais, e (4)
ele pode ser isolado a partir do animal experimental. Koch também isolou a bactéria que causa a
tuberculose (Mycobacterium tuberculosis) e antraz (Bacillus anthracis).
Ronald Ross, um médico militar inglês designado na Índia, demonstrou em 1897 que os
mosquitos eram hospedeiros da malária. Naquela época, acreditava-se que a malária fosse causada
pela respiração do ar próximo dos pântanos (“malária” vem do italiano “ar ruim”). A demonstração
de Ross de que os mosquitos “Anófoles” transmitiam a malária levou os esforços da saúde pública a
reduzir a malária por meio do controle desses insetos. Obteve-se êxito nos Estados Unidos, porém a
malária continua a ser o maior problema de saúde em muitas partes do mundo.
Walter Reed, um médico militar americano, levou uma equipe de pesquisadores á Cuba em
1900 e demonstrou que a febre amarela, como a malária, era transmitida pela picada dos mosquitos.
Os voluntários militares permitiram que eles mesmos fossem picados pelos mosquitos que tinham
picado anteriormente pessoas doentes com febre amarela. Seguindo o resultado de Reed, o Dr.
James Carroll mostrou em 1901 que a febre amarela era causada por um vírus. Essa foi a primeira
demonstração de que um vírus causava doença em humanos.
F. Peyton Rous descobriu a primeira evidência para uma causa infecciosa do câncer em
1909. Em 1911, Rous demonstrou que um vírus causa sarcoma em galinhas. Ainda que uma causa
viral não tenha sido encontrada na maioria dos cânceres humanos, sabemos atualmente que os vírus
podem contribuir para o desenvolvimento de alguns; tais associações incluem os papilomavírus
humanos e o câncer cervical.
 O surgimento da microbiologia moderna, que é baseada na genética molecular, veio em
1944, quando Oswald Averry demonstrou que a transferência do DNA do Streptococcus
pneumoniae virulento para o não-virulento transformou o último em um fenótipo virulento. Isso
mostrou que o DNA é o material genético, levando a uma explosão de pesquisas na genética
molecular. Atualmente, todas as sequências genéticas de muitas espécies, incluindo micróbios e
humanos, são conhecidas, e isso guarda uma grande promessa á pesquisa futura na patogênese, no
diagnóstico e no tratamento das doenças infecciosas. O conhecimento dos genomas de um
hospedeiro e do patógeno promete produzir uma descrição muito mais rica da resposta do
hospedeiro aos agentes infecciosos que as descrições morfológicas das respostas anti-microbianas
neste capítulo.

Categorias dos agentes infecciosos

Os agentes infecciosos pertencem a uma ampla variedade de classes e variam em tamanho

desde príons livres no ácido nucleico de aproximadamente 27kD até o vírus da poliomielite de
20nm a tênias de 10m.

Príons

Os príons são compostos aparentemente de formas anormais de uma proteína hospedeira

denominada proteína príon (PrP). Esses agentes causam encefalopatias espongiformes
transmissíveis, incluindo kuru (associada ao canibalismo humano), doenças de Creutzfeldt-Jakob
(CJD; associada a transplantes de córnea), encefalopatia espongiforme bovina (BSE; mais
conhecida como doença da vaca louca), e doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD; transmitida
possivelmente aos humanos pelo gado infectado pela BSE) A PrP é normalmente encontrada nos
neurônios. As doenças ocorrem quando a proteína príon submete-se a uma alteração adaptável que
confere resistência ás proteases. A PrP resistente á protease promove a conversão da PrP sensível á
protease normal para a forma anormal, explicando a natureza infecciosa dessas doenças. O acúmulo
de PrP anormais leva á lesão neuronal e alterações patológicas espongiformes distintas no cérebro.
As mutações espontâneas ou herdadas na PrP, que a fazem resistente á protease, foram observadas
nas formas esporádica e familiar da CJD, respectivamente. Essas doenças são discutidas em detalhe
no capítulo 28.

Vírus

Os vírus são parasitas obrigatoriamente intra-celulares que dependem do maquinário

metabólico das células hospedeiras para sua replicação. Eles consistem em um genoma de ácido
nucleico rodeado por uma camada proteica (denomina capsídeo) que, algumas vezes, é envolta
numa membrana lipídica. Os vírus são classificados por seus ácidos nucleicos no genoma (DNA ou
RNA, mas não ambos), a forma do capsídeo (icosaédrico ou helicoidal), a presença ou ausência de
um envelope lipídico, seus modos de replicação, o tipo de célula preferida para replicação
(denominado tropismo), ou o tipo de patologia. Como os vírus têm somente de 20 a 300 nm de
tamanho, eles são mais bem visualizados com um microscópio eletrônico. Todavia, algumas
partículas virais se agregam dentro das células que eles infectam e formam corpos de inclusão
característicos, que podem ser vistos com o microscópio óptico e são úteis ao diagnóstico. Por
exemplo, as células infectadas pelo citomegalovírus (CMV) são aumentadas e mostram uma
inclusão nuclear eosinofílica maior e inclusões citoplasmáticas basófilas menores; os herpesvírus
formam uma inclusão nuclear maior cercada por um halo claro e os vírus da varíola e da raiva
formam inclusões citoplasmáticas características. Muitos vírus não formam inclusões (e.g., Epstein-
Barr (EBV)).
 Os vírus são responsáveis por uma grande parte das infecções humanas. Muitos deles
causam doenças transitórias (e.g., resfriados, influenza). Outros não são eliminados do corpo e
persistem dentro das células do hospedeiro por anos, continuando a se multiplicar (e.g., infecção
crônica com o vírus da hepatite B), ou sobrevivendo de alguma forma não-replicante (denominada
infecção latente) com potencial para ser reativado posteriormente. Por exemplo, o vírus herpes-
zóster, a causa da varicela, pode entrar nos gânglios da raiz dorsal e estabelecerem latência lá, e
serem, posterior e periodicamente, ativados para causar herpes-zóster, uma condição dolorosa da
pele. Alguns vírus podem transformar uma célula hospedeira em tumor ou célula cancerígena (e.g.,
o papilomavírus humano causa verrugas benignas e tem sido implicado no carcinoma cervical).
Espécies diferentes de vírus podem produzir o mesmo quadro clínico (e.g., infecção respiratório
superior); de modo oposto, um único vírus pode causar manifestações clínicas diferentes
dependendo da idade do hospedeiro ou de sua condição imune (e.g., CMV).

Bacteriófagos, plasmídeos, transposons

Esses são elementos genéticos móveis que infectam a bactéria e podem, indiretamente,
causar doenças humanas pela codificação de fatores de virulência bacteriana (e.g., adesinas, toxinas,
ou enzimas que conferem resistência a antibióticos). A troca desses elementos entre a bactérias
favorece, com frequência, o recipiente com uma vantagem de sobrevivência, com a capacidade de
causar doença, ou ambos. Os bacteriófagos ou plasmídeos podem converter, de outra forma,
bactérias não-patogênicas em virulentas. Os plasmídeos ou transposons que codificam a resistência
a antibióticos podem converter bactérias suscetíveis aos antibióticos em resistentes, tornando difícil
a terapia (e.g., enterococos resistentes á vancomicina e estafilococos resistentes á meticilina são
endêmicos em muitos hospitais).

Bactérias

As células bacterianas são procariontes, significando que elas têm uma membrana nuclear,
porém faltam os núcleos limitados por membrana e outras organelas confinadas á membrana. As
bactérias são limitadas por uma parede celular que consiste, geralmente, de peptidoglicano, um
polímero de açúcares mistos e aminoácidos. Existem duas formas de estruturas de paredes celulares:
uma parede fina que cerca a membrana celular e que retém o corante cristal-violeta (bactérias
Gram-positiva) ou uma parede fina colocada entre duas membranas fosfolipídeas de camada dupla
(bactéria Gram-negativa). As bactérias são classificadas pela coloração Gram (positiva ou negativa),
pela forma (e.g., as esféricas são cocos; as que têm forma de bastão são os bacilos), e pela forma de
respiração (aeróbias e anaeróbias). Muitas bactérias têm flagelos, filamentos helicoidais longos que
se estendem a partir da superfície da célula, que capacitam as bactérias a moverem-se em seus
ambientes. Algumas bactérias possuem pelos, um tipo de projeção de superfície da célula, que
podem ligá-las ás células hospedeiras. A maioria das bactérias sintetiza seu próprio DNA, RNA e
proteínas, porém elas dependem do hospedeiro para obter as condições favoráveis ao crescimento.
As pessoas normais podem ser colonizadas por aproximadamente mil bilhões de bactérias
sobre a pele, 10 bilhões de bactérias na boca, e 10 mil bilhões de bactérias no trato gastrintestinal.
As bactérias que colonizam a bactéria incluem o Staphylococcus epidermidis e Propionibacterium
acnes, a causa da acne. As bactérias aeróbias e anaeróbias na boca, particularmente o Streptococcus
mutans, contribuem para a placa dentária, a maior causa de cárie. No cólon, 99,9% das bactérias são
anaeróbias, incluindo a espécie bacteroides. Muitas bactérias permanecem no meio extra-celular
quando elas invadem o corpo, enquanto outras podem sobreviver e se replicar tanto dentro quanto
fora das células hospedeiras (bactéria intra-celular facultativa) e algumas crescem somente dentro
das células hospedeiras (bactérias obrigatoriamente intra-celular).
Clamídias, riquétsias, micoplasmas

Esses micróbios são agrupados juntos, pois como outras bactérias eles se dividem por
divisão binária e são sensíveis aos antibióticos, porém faltam a eles certas estruturas (e.g., falta ao
micoplasma a parede celular) ou capacidades metabólicas (e.g., a clamídia não pode sintetizar a
adenosina trifosfato (ATP)). As clamídias e as riquétsias são organismos obrigatoriamente intra-
celulares que se replicam em vacúolos limitados por membrana nas células epiteliais e no
citoplasma das células endoteliais, respectivamente. A Clamydia trachomatis é a mais frequente
causa de infecção de esterilidade feminina (pela cicatriz e estreitamento das tubas internas) e
cegueira (pela inflamação crônica da conjuntiva que cicatriza e opacifica eventualmente a córnea).
Pela lesão das células endoteliais, as riquétsias causam vasculite hemorrágica, com
frequência, visível como um exantema, porém podem causar ainda uma pneumonia transitória, ou
hepatite (febre Q), ou lesão do sistema nervoso central (SNC), além de morte (febre maculosa das
Montanhas Rochosas (FMMR)) e tifo epidêmico). As riquétsias são transmitidas por vetores
artrópodes, incluindo piolhos (tifo epidêmico), carrapatos (FMMR e erliquiose), e ácaros (tifo
rural).
O micoplasma e o gênero ureaplasma, estritamente relacionado, são os menores organismos
de vida livre conhecidos (125 a 130 nm). O Mycoplasma pneumoniae dissemina-se de pessoa a
pessoa por aerossóis, liga-se á superfície de células epiteliais nas vias aéreas e causa uma
pneumonia atípica caracterizada por infiltrados peri-bronquiolares de linfócitos e células
plasmáticas (capítulo 15). As infecções ureaplasmáticas são transmitidas de forma venérea e podem
causar uretrite não-gonocócica (UNG) (capítulo 21).

Fungos

Os fungos são eucariontes que possuem paredes celulares espessas contendo quitina e
membranas celulares contendo ergosterol. Os fungos podem crescer como células de leveduras em
desenvolvimento (germinativas), ou hifas filamentosas delgadas. As hifas podem ser septadas (com
paredes celulares separando as células individualmente) ou asseptadas, sendo uma característica
reconhecidamente importante no material clínico. Alguns dos fungos patogênicos mais importantes
exibem dimorfismo térmico; isto é, eles crescem como formas hifais em temperaturas ambientais,
porém como formas de leveduras em temperatura corporal. Os fungos podem produzir esporos
sexuais ou, mais comumente, esporos assexuais referidos como conídios Os últimos são produzidos
em estruturas especializadas ou corpos frutíferos que surgem ao longo do filamento hifal Os fungos
podem causar infecções superficiais e profundas. As infecções superficiais envolvem pele, cabelos e
unhas. As espécies fúngicas confinadas ás camadas superficiais da pele humana são conhecidas
como dermatófitos. Essas infecções são comumente referidas pelo termo “tinea” seguidos pela área
do corpo afetado (e.g., tinea pedis: “pé de atleta”, tinae capitis: “tinea do couro cabeludo (do
escalpo)”). Certas espécies de fungos invadem o tecido sub-cutâneo, causando abscessos ou
granulomas (e.g., micoses esporotricose e tropical).
As infecções fúngicas profundas podem-se disseminar sistematicamente e invadem os
tecidos, destruindo os órgãos vitais em hospedeiros imuno-comprometidos, porém cicatrizam ou
permanecem latentes em qualquer outro hospedeiro normal. Algumas espécies fúngicas profundas
são limitadas a uma região geográfica particular (e.g., as Coccidioides no sudoeste norte-americano
e as Histoplasma no vale do rio Ohio). Os fungos oportunistas (e.g., Candida, Aspergillus, Mucor, e
Criptococcus), ao contrário, são organismos encontrados em todos os lugares que colonizam a pele
humana normal ou os intestinos sem causar doença. Somente em indivíduos imuno-comprometidos
os fungos oportunistas surgem como infecções de risco á vida, caracterizadas por necrose tecidual,
hemorragia e oclusão vascular, com resposta inflamatória mínima a nula. Além disso, os pacientes
com AIDS são vítimas de fungos oportunistas como o Pneumocystis jiroveci (carinii).
Protozoários

Os protozoários parasíticos são eucariontes unicelulares e as maiores causas de doença e

morte em países em desenvolvimento. Os protozoários podem-se replicar de forma intra-celular
dentro de uma variedade de células (e.g., plasmódio nos eritrócitos, leishmania nos macrófagos), ou
de forma extra-celular no sistema urogenital, nos intestinos, ou no sangue. As Trichomonas
vaginalis são parasitas protozoários flagelados transmitidos sexualmente que colonizam a vagina e a
uretra no homem. Os protozoários intestinais mais prevalentes, a Entamoeba histolytica e a Giardia
lamblia, possuem duas formas: (1) trofozoítas móveis, que se ligam á parede epitelial intestinal e
podem invadir, e (2) cistos imóveis, que são resistentes aos ácidos estomacais e são infecciosos
quando ingeridos. Os protozoários transmitidos pelo sangue (e.g., Plasmódio, Tripanossomo, e
Leishmania) são transmitidos por insetos vetores, que se replicam antes de serem passados aos
novos hospedeiros humanos. O Toxoplasma gondii é adquirido tanto por contato com gatinhos que
liberam oocistos (ovocistos) ou pela ingestão de carne mal cozida cheia de cistos.

Helmintos

Os vermes parasíticos são organismos multicelulares altamente diferenciados. Seus ciclos

de vida são complexos; a maioria alterna entre reprodução sexual no hospedeiro definitivo e
multiplicação assexuada no hospedeiro intermediário ou vetor. Assim, dependendo das espécies de
parasitas, os humanos podem abrigar tanto vermes adultos (e.g., Ascaris lumbricoides) como as
formas dos estágios imaturos (e.g. Toxocara canis) ou as formas larvais assexuadas (e.g., espécie
Echinococcus). Uma vez que os vermes adultos levantam residência em humanos, eles não se
multiplicam, mas geram ovos ou larvas destinados á próxima fase do ciclo. Uma exceção é o
Strongyloides stercoralis, a larva que pode tornar-se infecciosa no intestino e causar auto-infecção
devastadora em pessoas imuno-suprimidas. Existem duas consequências importantes da falta de
replicação dos vermes adultos: (1) a doença é causada, com frequência, por respostas inflamatórias
a ovos ou larvas, em vez dos adultos (e.g., esquistossomose), e (2) a doença está em proporção ao
número de organismos que infectaram os indivíduos (e.g. 10 tênias causam pouca doença, embora
1.000 delas causem anemia grave pelo consumo de 100ml de sangue por dia).

Ectoparasitas

Os ectoparasitas são insetos (piolhos, percevejos, pulgas) ou aracnídeos (ácaro, carrapatos,

aranhas) que s ligam e vivem sobre ou na pele. Os artrópodes podem produzir doença, diretamente
pelo dano do hospedeiro humano, ou indiretamente servindo como vetores á transmissão de um
agente infeccioso no hospedeiro humano. Alguns artrópodes podem causar coceira e escoriações
(e.g., pediculose causada por piolhos ligados ao cabelo, ou escabiose causada por ácaros que se
enterram no estrato córneo). No local da picada, as partes da boca podem ser encontradas
associadas a um infiltrado misto de linfócitos, macrófagos e eosinófilos. Além disso, os artrópodes
aderidos podem ser vetores a outros patógenos. Por exemplo, os carrapatos de cervos (veados)
transmitem a espiroqueta da doença de Lyme, a Borrelia burgdorferi.

Transmissão e disseminação dos micróbios

Barreiras do hospedeiro á infecção

O resultado da infecção é determinado pela habilidade do micróbio em infectar, colonizar e

lesionar os tecidos hospedeiros e a habilidade dos mecanismos de defesa do hospedeiro para
erradicar a infecção. As barreiras do hospedeiro á infecção previnem os micróbios de entrarem no
corpo e consistem em defesas imunes inatas e adaptativas (capítulo 6). Os mecanismos da defesa
imune inatos existem antes da infecção e respondem rapidamente aos micróbios. Esses mecanismos
incluem as barreiras físicas á infecção, células fagocitárias, células assassinas naturais (natural
killer) e proteínas plasmáticas, incluindo as proteínas do sistema complemento e outros mediadores
das respostas inflamatórias (citocinas, colectinas, reagentes da fase aguda). As respostas imunes
adaptativas são estimuladas pela exposição aos micróbios e aumentam em magnitude, velocidade e
efetividade com exposições sucessivas aos micróbios. A imunidade adaptativa é mediada pelos
linfócitos T e B e seus produtos (capítulo 6).
Os micróbios podem entrar no hospedeiro por inalação, ingestão, transmissão sexual,
picadas de insetos ou animais. As primeiras barreiras á infecção são a pele intacta do hospedeiro, as
superfícies mucosas e os produtos secretados. Em geral, as infecções dos tratos respiratório,
gastrintestinal ou genito-urinário ocorrem em pessoas saudáveis e são causadas por microrganismos
relativamente virulentos que são capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais intactas. Ao
contrário, a maioria das infecções cutâneas em pessoas saudáveis são causadas por organismos
menos virulentos, que entram na pele através de locais lesionados (cortes e queimaduras).

Pele. A camada mais externa, densa e queratinizada é uma barreira natural á infecção; o pH baixo
da pele (aproximadamente 5,5) e a presença de ácidos graxos inibem o crescimento de
microrganismos não-residentes da flora normal. A pele humana é normalmente habitada por uma
variedade de espécies bacterianas e fúngicas, incluindo alguns oportunistas potenciais, como o
Staphylococcus epidermidis e Candida albicans. Ainda que a pele seja, geralmente, uma barreira
eficaz, certos tipos de fungos (dermatófitos) podem infectar o estrato córneo, os cabelos e as unhas,
e poucos microrganismos são capazes de atravessar a pele íntegra. Por exemplo, as larvas de
esquistossoma liberadas dos caracóis na água penetram na pele do nadador pela liberação da
colagenase, elastase e outras enzimas que dissolvem a matriz extra-celular. A maioria dos
microrganismos, entretanto, penetram através de rompimentos na pele, incluindo picadas
superficiais (infecções fúngicas), ferimentos (estafilococos), queimaduras (Pseudomonas
aeruginosa) e úlceras diabéticas e de pressão no pé (infecções multi-bacterianas). Os cateteres intra-
venosos em pacientes hospitalizados podem produzir infecção local ou sistêmica (bacteremia). As
perfurações por agulha podem expor, potencialmente, o recipiente ao sangue infectado e transmitir
o vírus da hepatite B (HBV), o vírus da hepatite C (HCV) ou o vírus da imuno-deficiência humana
(HIV). Alguns patógenos penetram na pele via inseto ou mordida de animal. Por exemplo, as
picadas por pulgas, carrapatos, mosquitos, ácaros e piolhos rompem a pele e transmitem arbovírus
(causas de febre amarela e encefalite), riquétsias (febre maculosa das Montanhas Rochosas),
bactérias (peste, doença de Lyme), protozoários (malária, leishmaniose) e helmintos (filaríase). As
morbidades de animais podem levar ás infecções com bactérias ou o vírus da raiva humana.

Trato gastrintestinal. A maioria dos patógenos gastrintestinais são transmitidos pela alimentação
ou por bebidas contaminadas com material fecal. Onde a higiene falhar, a doença diarreica torna-se
desenfreada.
As secreções gástricas ácidas são defesas importantes dentro do trato gastrintestinal e são
letais para muitos patógenos gastrintestinais. Os voluntários saudáveis não se tornam infectados
pelo Vibrio cholerae, a menos que sejam ingeridos 100 bilhões de organismos; já os voluntários que
receberam o Vibrio cholerae e bicarbonato de cálcio têm um aumento em 10.000 vezes na
suscetibilidade á cólera. Ao contrário, alguns agentes ingeridos, como os cistos de shigella e
Giardia, são resistentes relativamente ao ácido gástrico; por conseguinte, menos que 100
organismos são suficientes para causar doença.
Outras defesas normais dentro do trato gastrintestinal incluem (1) a camada de muco
viscoso que cobre o intestino, (2) as enzimas pancreáticas líticas e os detergentes biliares, (3)
peptídeos anti-microbianos da mucosa denominados defensinas, (4) flora normal, e (5) anticorpos
IgA secretados. Os anticorpos IgA são feitos por células-B localizadas nos tecidos linfoides
associados á mucosa (MALT). Esses agregados linfoides são cobertos por uma única camada de
células epiteliais especializadas denominadas células M. Essas são importantes ao transporte de
antígenos á MALT e á ligação e captação de numerosos patógenos intestinais, incluindo o vírus da
poliomielite, Escherichia coli enteropática, Vibrio cholerae, Salmonella typhi e Shigella flexneri.
As infecções via trato gastrintestinal ocorrem quando as defesas locais estão enfraquecidas
ou os organismos desenvolvem estratégias para sobrepô-las. As defesas do hospedeiro são
enfraquecidas pela baixa acidez gástrica, por antibióticos que desequilibram a flora bacteriana
normal (e.g., na colite pseudomembranosa), ou quando existe impedimento do peristaltismo ou
obstrução mecânica (e.g., na síndrome da alça cega). A maioria dos vírus envelopados são mortos
pela bílis e pelas enzimas digestivas, porém os vírus não-envelopados podem ser resistentes (e.g.,
vírus da hepatite A, rotavírus, reovírus e agentes de Norwalk).
As bactérias enteropatogênicas produzem doença gastrintestinal por uma variedade de
mecanismos:

 Enquanto crescem no alimento contaminado, certas cepas de estafilococos liberam

poderosas enterotoxinas que provocam os sintomas de envenenamento alimentar sem
qualquer multiplicação bacteriana no intestino.
 O Vibrio cholerae e a toxigênica Escherichia coli multiplicam-se dentro da camada de muco
sobrejacente ao epitélio intestinal e liberam exo-toxinas que fazem com que o epitélio
intestinal secrete altos volumes de líquido diarreico.
 Shigella, Salmonella, e Campylobacter invadem e lesionam a mucosa intestinal e a lâmina
própria, e assim causam ulceração, inflamação e hemorragia, manifestadas clinicamente
como disenteria.
 Salmonella typhi passa da mucosa lesionada através das placas de Peyer e dos linfonodos
mesentéricos e entram na corrente sanguíneo resultando em uma infecção sistêmica.

A infecção fúngica do trato gastrintestinal ocorre principalmente nos pacientes

imunologicamente comprometidos. A Candida, parte da flora gastrintestinal normal, mostra uma
predileção ao epitélio escamoso estratificado, causando sapinho oral ou esofagite membranosa, mas
também pode-se disseminar pelo estômago, trato gastrintestinal inferior e pelos órgãos sistêmicos.
As formas císticas dos protozoários intestinais são essenciais a sua transmissão, pois os
cistos resistem ao ácido estomacal. No intestino, eles se convertem a trofozoítas móveis e atacam os
açúcares no epitélio intestinal através das lectinas na superfície. Portanto, há uma ampla variação
nas formas de ataque. A Giadia lamblia ataca a margem de cerdas epiteliais, enquanto os
criptosporídeos são recolhidos pelos enterócitos, nos quais formam os gametas e esporos. A
Entamoeba histolytica causa citólise mediada por contato, por meio de uma proteína porosa
formadora de canais e, portanto, ulcera e invade a mucosa colonizada. Os helmintos intestinais
geralmente causam doença apenas quando estão presentes em grande número ou em locais
ectópicos, e.g., pela obstrução do intestino, ou invasão e lesão dos ductos biliares (Ascaris
lumbricoides). Os ancilóstomos duodenais podem causar anemia pela deficiência de ferro por perda
crônica de sangue aspirado das vilosidades intestinais; a tênia do peixe, Diphyllobothirium latum,
pode esgotar a vitamina B12 de seu hospedeiro provocando uma enfermidade semelhante á anemia
perniciosa. Finalmente, as larvas de vários parasitas helmintos passam pelo intestino brevemente em
seu caminho a um outro órgão habitável e.g., as larvas da Trichinella spiralis enquistam no
músculo, e as larvas da espécie Echinococcus no fígado e no pulmão.

Trato respiratório. Aproximadamente 10.000 microrganismos, incluindo vírus, bactérias e fungos

são inalados diariamente por todo habitante de uma cidade. A distância que esses microrganismos
viajam no sistema respiratório é inversamente proporcional aos seus tamanhos. Os micróbios
maiores são contidos na coberta muco-ciliar que reveste o nariz e o trato respiratório superior. Os
microrganismos são contidos pelo muco secretado pelas células caliciformes e são transportados
então pela ação ciliar de volta á garganta, onde são engolidos ou depurados. Os organismos menores
que 5 micrômetros viajam diretamente ao alvéolo, onde são fagocitados por macrófagos alveolares
ou neutrófilos recrutados ao pulmão pelas citocinas.
O dano á defesa muco-ciliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com
fibrose cística, enquanto a lesão aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram ácido
gástrico. Os micróbios respiratórios bem-sucedidos esquivam-se das defesas muco-ciliares em parte
pela ligação ás células epiteliais no trato respiratório inferior e na faringe. Por exemplo, os vírus da
influenza possuem proteínas hemaglutininas que se projetam da superfície do vírus e ligam-se ao
ácido siálico na superfície das células epiteliais. Essa ligação induz a célula hospedeira a englobar o
vírus, levando á entrada e replicação viral dentro da célula hospedeira. A neuraminidase também
diminui a viscosidade do muco e facilita o trânsito viral dentro do trato respiratório. Curiosamente,
alguns medicamentos anti-gripais são análogos ao ácido siálico, inibem a neuraminidase e previnem
a liberação viral das células hospedeiras.
Certos patógenos bacterianos respiratórios podem debilitar a atividade ciliar. Por exemplo,
o Haemophilus influenzae e a Bordetella pertussis elaboram toxinas que paralisam os cílios da
mucosa; a Pseudomonas aeruginosa, uma causa de infecção respiratória grave em pessoas com
fibrose cística, e o Mycoplasma pneumoniae produzem substâncias ciliostáticas. Algumas bactérias,
como o Streptococcus pneumoniae ou uma espécie de Staphylococcus, perdem os fatores de
aderência específica e ganham acesso, com frequência, após infecções virais que causam perda do
epitélio ciliado, tornando os indivíduos que tiveram infecção respiratória viral mais suscetíveis ás
infecções respiratórias bacterianas secundárias. O Mycobacterium tuberculosis, ao contrário, ganha
seu apoio para os pés em alvéolos normais, pois é capaz de escapar da destruição fagocitária pelos
macrófagos. As necessidades de crescimento dos microrganismos podem determinar seus locais de
infecção no trato respiratório. Por exemplo, os rinovírus, que causam a influenza comum, crescem
de modo mais eficiente a 33ª C – a temperatura da mucosa nasal-, mas crescem muito mal a 37ºC –
a temperatura do trato respiratório inferior. Finalmente, os fungos oportunistas infectam os pulmões
quando a imunidade celular está deprimida ou os leucócitos estão reduzidos em número (e.g.,
Pneumocystis jiroveci (carinii) nos pacientes com AIDS e espécie de Aspergillus em pacientes sob
tratamento quimioterápico).

Trato urogenital. O trato urinário é quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo regular
do trato urinário com urina serve como uma defesa contra microrganismos invasores. A urina na
bexiga é normalmente estéril, e os patógenos bem-sucedidos (e.g., gonococos, Escherichia coli) se
aderem ao epitélio urinário. A anatomia é um fator importante á infecção. As mulheres têm 10 vezes
mais infecções do trato urinário (ITU) que os homens, pois a distância entre a bexiga urinária e a
pele (isto é, o comprimento da uretra) é 5cm, ao contrário dos 20cm nos homens. A obstrução do
fluxo urinário e/ou refluxo pode comprometer as defesas normais e aumentar a suscetibilidade ás
ITUs. As ITUs podem se disseminar retrogradamente da bexiga ao rim e causar pielonefrite aguda e
crônica, que é a maior causa evitável de insuficiência renal.
Da puberdade até a menopausa, a vagina é protegida de patógenos por um pH baixa
resultante do catabolismo do glicogênio no epitélio normal pelos lactobacilos. Os antibióticos
podem destruir os lactobacilos e tornar a vagina suscetível á infecção. Para que os patógenos sejam
bem-sucedidos, os microrganismos desenvolveram mecanismos específicos de ligação á mucosa
vaginal ou cervical, ou via rompimentos locais na mucosa durante o sexo (verrugas genitais, sífilis).

Espectro das respostas inflamatórias á infecção

Ao contrário da vasta diversidade molecular de micróbios, os padrões morfológicos das

respostas teciduais aos micróbios são tão limitados, quanto os mecanismos que direcionam essas
respostas. Em nível microscópico, portanto, muitos patógenos produzem padrões idênticos de
reações e poucos aspectos são únicos ou patognômicos a um microrganismos particular. Alem disso,
a interação entre o microrganismo e o hospedeiro determina os aspectos histológicos da resposta
inflamatória. Assim, as bactérias piogênicas, que normalmente incitam respostas leucocitárias
vigorosas, podem causar rápida necrose tecidual com pouca exsudação leucocitária em um
hospedeiro profundamente neutropênico. Similarmente, em um paciente normal, o Mycobacterium
tuberculosis causa granulomas bem-formados com poucas micobactérias presentes, enquanto no
paciente com AIDS, a mesma micobactéria se multiplicaria profusamente nos macrófagos, que os
impede se unir em granulomas.
Existem cinco principais padrões histológicos de reação tecidual nas infecções.

Inflamação supurativa (polimorfonuclear)

Essa padrão é a reação ao dano tecidual agudo, descrito no capítulo 2, caracterizado pelo
aumento da permeabilidade vascular e infiltração leucocitária, predominantemente de neutrófilos.
Os neutrófilos são ligados ao local da infecção pela liberação de quimioatraentes das bactérias
“piogênicas”, que incitam essa resposta, na maioria das vezes cocos Gram-positivos extra-celular e
bastonetes Gram-negativos. A concentração de neutrófilos forma pus. Os tamanhos das lesões
exsudativas variam de micro-abscessos, formados em órgãos múltiplos durante a sepse bacteriana
secundária, á valva cardíaca colonizada para envolvimento difuso de todos os lobos pulmonares
durante a pneumonia. O poder destrutivos das lesões é dependente de suas localizações e dos
organismos envolvidos. Por exemplo, os pneumococos geralmente poupam as paredes alveolares e
causam pneumonia que se resolve completamente, enquanto os estafilococos e a espécie Klobsiella
destroem as paredes alveolares formam abscessos que saram com a formação de cicatriz. A faringite
bacteriana se resolve sem sequelas, enquanto inflamações bacterianas agudas sem tratamento
podem destruir uma articulação em poucos dias.

Inflamação mononuclear e granulomatosa

Os infiltrados intersticiais difusos, predominantemente mononucleares, são características

comuns de todos os processos inflamatórios; mas, quando eles se desenvolvem de forma aguda, sõa
uma resposta, com frequência, aos vírus, ás bactérias intra-celulares ou aos parasitas intra-celulares.
Além disso, espiroquetas e helmintos provocam respostas inflamatórias crônicas. A célula
mononuclear predominante na lesão inflamatória depende da resposta imune do hospedeiro ao
organismo estranho. Por exemplo, a grande maioria das célula plasmática é vista nas lesões
primárias e secundárias da sífilis, ainda que os linfócitos predominam na infecção pelo HBV ou nas
infecções virais do cérebro. A presença desses linfócitos reflete as respostas imunes mediadas pela
célula contra o patógeno ou as células infectadas por patógenos. Em outro extremo, os macrófagos
podem-se preencher do organismos, como ocorre nas infecções com o Mycobacterium avium-
intracellulares nos pacientes com AIDS, que não podem montar uma resposta imune eficaz ao
microrganismo.
A inflamação granulomatosa é uma forma distinta de inflamação mononuclear geralmente
incitada por agentes infecciosos que resistem á erradicação (e.g., Mycobacterium tuberculosis,
Histoplasma capsulatum, ovos de esquistossoma) e são capazes de estimular fortemente a
imunidade pelas células-T. A inflamação granulomatosa é caracterizada pelo acúmulo de
macrófagos ativos denominados células “epitelioides”, que podem fundir-se para formar as células
gigantes. Em alguns casos, há uma área central de necrose caseosa (tuberculose, capítulo 2 e
capítulo 8).

Inflamação citopática-citoproliferativa
 Essas reações são geralmente produzidas por vírus. As lesões são caracterizadas pela
necrose celular ou proliferação celular, geralmente com células inflamatórias escassas. Alguns vírus
duplicam-se dentro das células e formam agregados virais que são visíveis como corpos de inclusão
(e.g., herpesvírus ou adenovírus). O dano celular focal na pele pode fazer com que as células
epiteliais tornem-se descoladas, formando vesículas. Alguns vírus podem fazer com que as células
epiteliais proliferem (e.g., verrugas venéreas causadas pelo papilomavírus humano ou pápulas
umbilicadas de molusco contagioso causadas pelos poxvírus). Finalmente, os vírus podem causar
alterações displásicas e contribuem para o desenvolvimento de neoplasmas benignos (capítulo 7).

Inflamação necrosante

A característica dominante é dada pelo Clostridium perfringes e outros organismos que

secretam toxinas potentes e podem causar necrose rápida e grave (necrose gangrenosa) que lesiona
o tecido. Devido ás poucas células inflamatórias presentes, essas lesões parecem infartos com
rompimento ou perda de coloração nuclear basofílica e preservação dos contornos celulares. Os
clostrídios são patógenos oportunistas introduzidos no tecido muscular por trauma penetrando ou
infecção do intestino de um hospedeiro neutropênico. Similarmente, o parasito Estamoeba
histolytica causa úlceras crônicas e abscessos hepáticos caracterizados pela extensa destruição
tecidual com necrose liquefativa e sem um infiltrado inflamatório proeminente. Por mecanismos
totalmente diferentes, os vírus podem causar necrose disseminada e grave das células do
hospedeiro, com inflamação, como exemplificado pela destruição total dos lóbulos do cérebro pelo
herpesvírus ou do fígado pelo HBV.

Inflamação crônica e cicatrização

A via final comum de muitas infecções é a inflamação crônica, que pode levar á cura
completa ou cicatrização extensa. Por exemplo, a infecção crônica pela HBV pode causar cirrose do
fígado, em que densos septos fibrosos cercam os nódulos de regeneração dos hepatócitos. Algumas
vezes, a resposta de cicatrização abundante é a principal causa de disfunção (e.g, a fibrose “em tubo
de cachimbo” do fígado ou fibrose da parede da bexiga causada por ovos de esquistossoma, ou a
pericardite fibrosa constritiva na tuberculose).

Esses padrões de reação tecidual são diretrizes úteis á análise dos aspectos microscópicos
dos processos infecciosos, porém eles raramente aparecem de forma pura, devido aos diferentes
tipos de reações do hospedeiro, que frequentemente ocorrem ao mesmo tempo. Por exemplo, o
pulmão de um paciente com AIDS pode estar infectado com CMV, que causa alterações citolíticas,
e ao mesmo tempo por pneumocistos, que causa inflamação intersticial. Os padrões semelhantes de
inflamação também podem ser vistos nas respostas teciduais aos agentes físicos ou químicos e nas
doenças inflamatórias de causa desconhecida (capítulo 2).
Isso conclui nossa discussão sobre os princípios gerais da patogênese e patologia da doença
infecciosa. Voltaremos agora ás descrições de infecções específicas causadas por vírus, bactérias,
fungos e parasitas. Nessa discussão, enfatizaremos mecanismos patogênicos e alterações
patológicas, em vez de detalhar os aspectos clínicos, que estarão disponíveis nos livros-texto
clínicos. Várias infecções que envolvem tipicamente um órgão específico estarão no capítulo
apropriado.

Infecções virais
Infecções transitórias

Os vírus que causam infecções transitórias são estruturalmente heterogêneos, mas todos
obtêm uma resposta imune efetiva que os elimina e pode ou não conferir proteção para toda a vida.
O vírus da caxumba, e.g., tem somente um sorotipo e infecta as pessoas somente uma vez, ainda
que outros vírus transitórios, como os da influenza, possam infectar repetidamente o mesmo
indivíduo devido á variação antigênica. A resposta imune a alguns vírus transitórios diminui com o
tempo, permitindo até que o mesmo sorotipo do vírus infecte repetidamente (e.g., o vírus sincicial
respiratório).
Exemplos: Sarampo, Caxumba, Infecção pelo vírus da poliomielite, Vírus do Nilo Ocidental
(West Nile), febres hemorrágicas virais

Infecções latentes crônicas (infecções por herpesvírus)

Os herpesvírus são grandes vírus encapsulados que têm um genoma de DNA de filamentos
duplos que decodificam aproximadamente 70 proteínas. Os herpesvírus causam infecção aguda
seguida por infecção latente, em que os vírus persistem de uma forma não-infecciosa com
reativação periódica e liberação de vírus infeccioso. A latência é operacionalmente definida como a
inabilidade em recuperar partículas infecciosas de células que abrigam o vírus. Existem novo tipos
de herpesvírus humanos, pertencendo a três sub-grupos definidos pelo tipo de célula mais
frequentemente infectada e o local de latência: vírus do grupo-alfa, incluindo vírus herpes simples-1
(HSV-1), HSV-2 e vírus varicela-zóster (VVZ), que infecta as células epiteliais e produzem
infecção latente nos neurônios; vírus linfotrópicos do grupo-beta, incluindo o CMV, herpesvírus
humano 6 (que causa exantema súbito, também conhecido como roséola do lactente e doença sexta,
um exantema benigno de lactentes), e o herpesvírus humano 7 (que ainda não está associado a
doença específica), que infecta e produz infecção latente numa variedade de tipos celulares; e os
vírus do grupo-gama: EBV e KSHV/HV-8, a causa do sarcoma de Kaposi, que produz infecção
latente principalmente nas células linfoides. Além disso, o herpesvírus símio é um vírus do macaco
do Mundo Antigo que se parece com o HSV-1 e pode causar doença neurológica fatal em
treinadores de animais, geralmente causada por mordida.
Exemplos: Vírus do herpes simples, Citomegalovírus, Vírus varicelo-zóster.

Infecções produtivas crônicas

Em algumas infecções, o sistema imune é incapaz de eliminar o vírus, e a replicação viral

leva a uma viremia persistente. O alto índice de mutação dos vírus, como o HIV e hepatite B, pode
permitir-lhes escapar do controle pelo sistema imune.
Exemplos: Vírus da hepatite B

Infecções transformadoras

Esse grupo inclui os vírus que foram implicados na causa do câncer humano: o vírus
Epstein-Barr (EBV), papilomavírus humano (HPV), HBV e vírus-1 da leucemia de célula-T
humana (HTLV-1). EBV e HPV são discutidos aqui.

Infecções bacterianas

Infecções bacterianas Gram-positivas

 Os patógenos Gram-positivos comuns incluem o Staphylococcus aureus e o Streptococcus,
cada um deles causando muitos tipos de infecções. Três doenças menos comuns causadas por
organismos Gram-positivos em forma de bastonete também são discutidas aqui: difteria, listeriose e
antraz. As Nocardia são bactérias Gram-positivas ambientais que causam infecções principalmente
nos indivíduos imuno-comprometidos. As Clostridia, que são Gram-positivas, são discutidas com
os anaeróbios.
Exemplos: Infecções estafilocócicas, Infecções estreptocócicas, Difteria, Listeriose, Antraz,
Nocardia.

Infecções bacterianas Gram-negativas

Somente poucas bactérias gram-negativas são consideradas nesta seção. Um número de

importantes patógenos Gram-negativos é discuto em capítulos apropriados dos sistemas orgânicos,
incluindo causas bacterianas de infecções intestinais e infecções do trato urinário. Os organismos
Gram-negativos anaeróbios são considerados no final deste capítulo.
Exemplos: Infecções por Neisseria, Coqueluche, Infecções por Pseudomonas, Peste,
Cancroide (Cancro mole), Granuloma inguinal.

Micobactéria

As bactérias do gênero Mycobacterium são bastonetes aeróbios delgados que crescem em

cadeias ramificadas ou retas. O Mycobacterium tem uma parede celular cerosa composta de ácido
micólico, que os torna ácido-resistentes, significando que eles retêm corantes mesmo em tratamento
com uma mistura de ácidos e álcool. A micobactéria cora-se fracamente positiva com corante Gram-
positivo.
Exemplos: Tuberculose, Complexo “Mycobacterium avium-intracellulare”, Lepra

Espiroquetas

As espiroquetas são bactérias Gram-negativas na forma de um saca-rolhas com flagelos

plasmáticos axiais enrolados em torno de um protoplasma helicoidal. As bactérias são cobertas por
uma membrana denominada bainha externa, que pode mascarar os antígenos bacterianos da
resposta imune do hospedeiro.
Exemplos: Sífilis, Febre recorrente, Doença de Lyme

Bactérias anaeróbias

Muitas bactérias anaeróbias são da flora normal em locais do corpo que têm baixos níveis
de oxigênio. A flora anaeróbia causa doença (abscessos ou peritonite) quando introduzida em locais
estéreis ou quando o equilíbrio de organismos é perturbado e predominam os anaeróbios
patogênicos (colite por Clostridium difficile com tratamento antibiótico). Os anaeróbios ambientais
também causam doença (tétano, botulismo e gangrena gasosa).
Exemplos: Abscessos, infecções clostrídias.

Bactérias obrigatoriamente intra-celulares

As bactérias obrigatoriamente intra-celulares proliferam-se somente dentro das células

hospedeiras, ainda que possam sobreviver fora delas. Esses organismos são bem-adaptados no
ambiente intra-celular, com bombas para capturar aminoácidos e adenosina trifosfato (ATP) para
energia em suas membranas. Algumas, de maneira alguma, são capazes de sintetizar ATP (e.g.,
Chlamydia), enquanto outras sintetizam, pelo menos, algumas de suas próprias ATS (e.g., as
riquétsias).
Exemplos: Infecções por clamídias, infecções por riquétsias

Infecções fúngicas

As infecções fúngicas são denominadas micoses. Os fungos são eucariontes que crescem
predominantemente por germinação (leveduras) ou extensões filamentosas denominadas hifas
(mofos). A distinção entre leveduras e os mofos não é absoluta e é baseada na morfologia comum
do organismo. Alguns fungos, como a Candida albicans, tendem a crescer predominantemente
como levedura, porém podem também formar hifas. Os fungos di-mórficos têm uma forma de
levedura (na temperatura do corpo) e uma forma de mofo (na temperatura ambiente). Alguns dos
fungos que podem causar doença disseminada serão discutidos aqui. Outros serão abordados em
outros capítulos, dependendo do órgão primário envolvido.
Exemplos de leveduras: Candidíase, Criptococose.
Exemplos de mofos: Aspergilose, Zigomicoses (mucormicose).

Infecções parasitárias

Protozoários.

Os protozoários são organismos unicelulares e eucariontes. Os protozoários parasíticos são

transmitidos por insetos ou pela rota fecal-oral, e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou
intestino.
Exemplos: Malária, Babesiose, Leishmaniose, Tripanossomíase africana, Doença de Chagas

Metazoários

Os metazoários são organismos eucariontes e multicelulares. Os parasitas metazoários são

contraídos pela ingestão do parasita, com frequência, em carne mal-cozida ou pela invasão direta do
hospedeiro através da pele e através das picadas de insetos. Eles residem em muitos locais do corpo,
incluindo intestino, pele, pulmão, fígado, músculos, vasos sanguíneos e linfáticos.
Exemplos: Estrongiloidíase, tênias (cestoides): cisticercose e doença hidática, Triquinose,
Esquistossomose, Filaríase linfática, Oncocercíase.