HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, son procesos con una elevada

prevalencia que pueden afectar al 20% de la población caucásica. Su etiología
radica en la capacidad heredada de ciertos individuos para desarrollar una
respuesta de anticuerpos IgE frente a antígenos inocuos medioambientales,
denominados alergenos. Los anticuerpos de clase IgE son los responsables de
mediar las reacciones de hipersensibilidad de tipo I. El término alergia se utiliza
frecuentemente como sinónimo de las reacciones de hipersensibilidad y el término
atopía (del griego atopos o fuera de lugar), se usa para describir reacciones
mediadas por IgE. De esta forma, denominamos personas atópicas, a aquellas
que presentan una predisposición hereditaria a producir anticuerpos IgE contra
alergenos ambientales y pueden desarrollar una o más enfermedades atópicas.
Algunas enfermedades alérgicas, como la dermatitis de contacto, se desarrollan a
través de mecanismos independientes de IgE, y por lo tanto pueden ser
consideradas enfermedades alérgicas no atópicas.

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I constituyen reacciones inmunológicas

de desarrollo rápido, que ocurren pocos minutos después de la combinación de un
antígeno con un anticuerpo de tipo IgE unido a mastocitos o basófilos. A
consecuencia de su rápido desarrollo, se las denomina también hipersensibilidad
inmediata, ya que a pocos minutos del contacto con el antígeno se originan
consecuencias patológicas, que se manifiestan como una reacción localizada
(asma, rinitis alérgica, urticaria) o como una enfermedad generalizada (anafilaxia).
Debemos recordar, que al igual que en todas las reacciones de hipersensibilidad,
en las de tipo I, es requisito fundamental la exposición previa al antígeno, o sea
estar sensibilizado.

La hipersensibilidad de tipo I se produce en dos etapas

contiguas: sensibilización y desencadenamiento. Sólo la segunda etapa, tiene la
expresión clínica característica de cada enfermedad atópica. En la etapa de
sensibilización los anticuerpos IgE producidos en respuesta a un antígeno se unen
a receptores de membrana de los mastocitos y/o basófilos. En la etapa de
desencadenamiento, se reconocen, a su vez, dos fases, una fase inicial y una fase
tardía. En la fase inicial, tras una nueva exposición al antígeno, ocurre la unión a
los anticuerpos fijados a las células, lo que provoca la activación y liberación con
gran rapidez de diversos mediadores preformados y de otros sintetizados de novo.
La acción de los mediadores determina un aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, contracción del músculo liso bronquial y visceral, e inflamación
local. La fase tardía, se desarrolla sin que exista una nueva exposición al antígeno
y ocurre entre 2 a 24 horas luego de la exposición inicial. Involucra el
reclutamiento de células, principalmente eosinófilos y linfocitos Th2, lo que
aumenta la producción de mediadores, que mantienen y exacerban el proceso
inflamatorio.

Fig. 1 Factores que intervienen en el desarrollo de la Hipersensibilidad tipo I.

Etapas de la hipersensibilidad de tipo I

Se definen dos etapas en la hipersensibilidad de tipo I (ver fig. 2):

1. Sensibilización que comprende:
 Producción de IgE frente al primer contacto sensibilizante con el
antígeno.
 Unión de la IgE a receptores específicos en la superficie de mastocitos
y basófilos.

2. Desencadenamiento donde se produce:

 Reexposición al antígeno e interacción del mismo con la IgE
específica
 Activación celular y liberación de mediadores químicos.
 Acción de los mediadores sobre los diferentes tejidos.
Fig. 2 Tras el primer contacto sensibilizante con el antígeno, éste es captado por las células
presentadoras de antígenos (APC), las cuales lo procesan y exponen en la membrana unido a las
moléculas MHC de clase II. De esta manera las APC presentan el complejo antígeno-MHC II a los
linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2. La liberación de citoquinas por parte de estas células
actúa desencadenando la reacción alérgica: estimula la producción de IgE por los Linfocitos B, la
degranulación de mastocitos, y la liberación de mediadores por parte de los eosinófilos.

1. Sensibilización
PRODUCCIÓN DE IGE:

Este anticuerpo se encuentra en la sangre en bajas concentraciones en individuos

normales, en cambio en individuos atópicos o infectados por parásitos,
especialmente helmintos, sus títulos están aumentados. La principal función
protectora de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE es la erradicación
de parásitos. Esta reacción ocurre cuando los eosinófilos reconocen y eliminan a
los parásitos recubiertos por IgE.

Entonces: ¿Qué determina que las personas atópicas produzcan IgE frente a un
antígeno en lugar de IgM o IgG como el resto de los individuos? Para responder
esta pregunta, es necesario conocer a cerca de la síntesis y regulación de la
producción de IgE.
Hay tres factores que contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE:

la herencia y el ambiente, la naturaleza del antígeno, y las células T

colaboradoras y sus citoquinas.

Con respecto a la herencia, estudios realizados en familias con alta prevalencia de

enfermedades atópicas, demuestran una clara transmisión autosómica de esta
enfermedad, aunque es probable que el patrón de herencia completo sea
multigénico. Se han identificado mutaciones ubicadas en distintos cromosomas
que predisponen a esta patología, entre ellos en el gen del receptor de IgE, y el de
algunas citoquinas, como la IL-4. Cabe destacar, que dentro de una misma familia,
el órgano diana de la enfermedad atópica no siempre es el mismo, de modo que
cada miembro afectado puede manifestar una enfermedad diferente y con grados
variables (asma, urticaria, rinitis). No obstante, en general, todos los afectados
tienen concentraciones de IgE superiores a la media. En cuanto a la influencia
del ambiente, destacamos un aspecto cualitativo y otro cuantitativo. Cualitativo,
debido al espectro de alergenos a los que está expuesto el individuo a lo largo de
su vida. Actualmente, ha cobrado relevancia en el riesgo de sensibilización, la
exposición a antígenos durante la vida intrauterina y los primeros años de vida.
Cuantitativo, debido a que es necesario una exposición repetida a un antígeno
determinado para desarrollar una reacción atópica contra ese antígeno. En
relación a los alergenos, son de naturaleza muy diversa: medicamentos, pólenes,
polvo doméstico, venenos de insectos, alimentos, productos derivados de epitelios
animales o de ácaros microscópicos. No poseen ningún rasgo estructural ni
característica fisicoquímica que los haga especialmente idóneos para inducir una
respuesta de IgE.

Se postula que el problema no radica en los alergenos, que son sustancias

ubicuas a las que toda la población está expuesta, sino en el hecho de que ciertos
individuos tienen la capacidad de desarrollar respuestas IgE frente a ellos. Esta
capacidad refleja una interacción compleja de múltiples factores genéticos y
ambientales.
Finalmente, con respecto a las células T colaboradoras y sus citoquinas, un paso
fundamental para la producción de anticuerpos IgE, es que la IL-4 producida por
los linfocitos T CD4+ de la subpoblación Th2, induzca un cambio de isotipo en las
células B.

UNIÓN DE LA IGE

La IgE producida luego del contacto con el alergeno, se une a los receptores de
alta afinidad (Fc e RI) para la misma, ubicados en la membrana de mastocitos,
basófilos y eosinófilos. De esta manera, se completa la fase de sensibilización con
lo cual una nueva exposición al antígeno generará la fase de desencadenamiento,
quedando el individuo sensibilizado.

Es necesario aclarar que en ocasiones, puede ocurrir desensibilización frente a un

determinado antígeno. El individuo se desensibiliza (deja de responder frente a
ese alergeno) y esto no implica necesariamente que ocurra un mecanismo
específico que revierta el proceso de hipersensibilidad de tipo I, la ausencia de
repuesta puede deberse a otros factores.

2. Desencadenamiento
Reexposición al antígeno

Las reacciones atópicas se desencadenan cuando los alergenos se unen a las

moléculas de IgE fijadas a los mastocitos, lo cual genera el entrecruzamiento de
los FceRI de al menos dos receptores adyacentes, evento requerido para la
activación de estas células. En un individuo alérgico para un determinado
antígeno, ya ha ocurrido previamente la sensibilización con el consecuente
desarrollo de IgE específica, de forma que una proporción significativa de la IgE
que se encuentra unida a los mastocitos, es capaz de reconocer a ese antígeno.
Cuando estos individuos se vuelven a exponer al mismo antígeno, se genera una
respuesta inmediata producto de la activación directa de los mastocitos.

Los mastocitos se ubican en las puertas de entrada más importantes a los

antígenos: la piel y los epitelios de los tractos gastrointestinal y respiratorio, y se
encargan de alertar al sistema inmune de una agresión local, induciendo una
reacción inflamatoria. En la alergia, esta respuesta inflamatoria provocada por un
alergeno, genera una reacción no deseada frente a un antígeno inocuo, o sea, que
no se encuentra asociado a un patógeno invasor que necesite ser eliminado. De
esta forma, la consecuencia de la activación de los mastocitos dependiente de
IgE, se encuentra relacionada con la puerta de entrada del alergeno. En este
sentido, son varias las vías por las que el alergeno accede hacia el interior del
organismo: aérea (pólenes, polvo), que es la más común; digestiva (alimentos,
medicamentos), parenteral (inyección de medicamentos, picaduras de insectos) y
cutáneo-mucosa, en consecuencia, la vía de acceso implicada determinará las
principales manifestaciones clínicas.

ACTIVACIÓN CELULAR

Mastocitos

Derivan de células madre pluripotenciales (stem cells) presentes en la médula

ósea (CD34+). Normalmente los mastocitos no se encuentran en la circulación, los
progenitores migran a los tejidos periféricos como células inmaduras y se
diferencian in situ. Los mastocitos se distribuyen a través de todo el tejido
conectivo, donde generalmente se encuentran adyacentes a los vasos sanguíneos
y linfáticos, cerca o dentro de los nervios y debajo de las superficies epiteliales que
constituyen la puerta de entrada de alergenos al organismo (aparato respiratorio,
gastrointestinal y piel). Presentan gránulos citoplasmáticos en los cuales se
almacenan mediadores químicos preformados.

Los mastocitos expresan constitutivamente FceRI en su superficie y se activan

cuando el antígeno se une al menos a dos IgE contiguas determinando el
entrecruzamiento de sus receptores. La activación, desencadena en segundos, la
liberación de diferentes mediadores que se distinguen por la forma en que son
generados y liberados durante este proceso.
Basófilos
Los basófilos son granulocitos sanguíneos que presentan semejanzas
estructurales y funcionales con los mastocitos. Al igual que éstos, derivan de
células madre pluripotenciales (stem cells) de la médula ósea (CD34+). Se
diferencian y maduran en la médula ósea y luego circulan en la sangre. En
condiciones normales no residen en los tejidos periféricos pero son capaces de
infiltrar sitios donde ocurren procesos inflamatorios o inmunológicos. Al igual que
los mastocitos almacenan mediadores preformados en gránulos citoplasmáticos.
Los basófilos expresan FceRI, por lo que son capaces de fijar IgE y activarse por
la unión del antígeno a esta IgE de membrana. Por lo tanto los basófilos que
migran a los tejidos donde está presente el antígeno contribuyen a las reacciones
de hipersensibilidad inmediata.

Eosinófilos

Son granulocitos procedentes de la médula ósea, que tras su maduración circulan

en la sangre. En condiciones normales se encuentran en los tejidos periféricos,
sobre todo en las mucosas de los aparatos respiratorio, digestivo y urinario, y su
número puede aumentar en un contexto inflamatorio. Las citoquinas producidas
por los linfocitos TH2 estimulan la activación de los eosinófilos y los atraen hacia
los focos de inflamación. La IL5 es una citoquina activadora potente de eosinófilos:
estimula la maduración de ellos a partir de sus precursores medulares, y mejora
su capacidad para liberar el contenido de los gránulos. La infiltración de los
eosinófilos a los focos de reacción tardía y a los sitios donde existe una infección
por helmintos depende de la combinación de interacciones con moléculas de
adhesión y quimioquinas. A su vez algunos de los mediadores lipídicos liberados
por los mastocitos también son quimiotácticos para los eosinófilos. De esta forma
los eosinófilos llegan al foco inflamatorio en la fase tardía, liberan el contenido de
sus gránulos lo que determina la amplificación de la respuesta. Como ya
mencionamos la principal función protectora de estas células es reconocer y
eliminar a los parásitos recubiertos por IgE. Las proteínas liberadas de los
gránulos de los eosinófilos son tóxicas para los parásitos y pueden dañar los
tejidos normales. Dentro de los mediadores producidos por los eosinófilos se
encuentran, la síntesis de mediadores lipídicos (PAF, prostaglandinas y
leucotrienos) y citoquinas, además dentro de sus gránulos específicos
contienen hidrolasas lisosómicas como la proteína básica mayor (MBP), la
proteína catiónica del eosinófilo (ECP) y la peroxidasa del eosinófilo. La MBP es
toxica para helmintos, células tumorales y células del huésped. Aumenta
directamente la reactividad del músculo liso por disfunción vagal. También
desencadena la degranulación de mastocitos y basófilos. La ECP tiene actividad
bactericida y antihelmíntica y al igual que la MBP es toxica para las células del
huésped. La peroxidasa del eosinófilo es toxica para helmintos, protozoarios,
bacterias, células tumorales y células del huésped. La proteína básica mayor, la
peroxidasa y la proteína catiónica del eosinófilo tienen efectos citotóxicos en el
epitelio respiratorio.

ACCIÓN DE LOS MEDIADORES

En la fase inicial, los mediadores preformados que se liberan son de vida media
corta y por tanto sus potentes efectos se limitan a las inmediaciones donde ocurrió
la activación del mastocito. Los efectos de la fase tardía también ocurren
inicialmente en el sitio de activación, pero en este caso, las células reclutadas que
intensifican y amplifican la respuesta, determinarán la rapidez con la que se
resolverá la inflamación y por ende las consecuencias que producirá en el
individuo.
Mediadores preformados

Estos mediadores se encuentran ya sintetizados y almacenados dentro

de los gránulos de los mastocitos y basófilos, prontos para ser liberados
una vez que ocurre la activación. La liberación ocurre por exocitosis se
denomina muchas veces degranulación, proceso que asegura que los
mediadores preformados rápidamente se encuentren en el sitio de
lesión, lo que permite diferenciarlos de los mediadores que deben ser
sintetizados de novo. Los principales mediadores preformados son: las
aminas biógenas, los proteoglucanos y las proteasas neutras.

Aminas biógenas
La histamina, es la principal amina vasoactiva humana y constituye el principal
componente de los gránulos. Los mastocitos contienen prácticamente el total de la
histamina almacenada en los tejidos normales con la excepción de las glándulas
gástricas y del sistema nervioso central. Los basófilos son la fuente principal de la
histamina de la sangre. Esta amina se une a diversos tipos celulares que expresan
diferentes clases de receptores histamina (H1, H2, H3). La unión de este mediador
a su receptor en la superficie de la célula diana desencadena una cascada de
señalización intracelular que da lugar a diferentes modificaciones, según el tipo
celular.

Los efectos de la histamina son:

 Contracción de células endoteliales vasculares, lo que permite el paso de

plasma a los tejidos, aumento de permeabilidad vascular
 Síntesis de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico por parte de las células
endoteliales lo que produce vasodilatación.
 Contracción del músculo liso intestinal y bronquial, aumento de la
peristalsis y broncoespasmo.
 Estimulo de las células parietales gástricas, aumento de la secreción de
ácido gástrico.

Otra amina vasoactiva es la adenosina, que estimula la liberación de mediadores

por parte de los mastocitos, provocando broncoconstricción e inhibición de la
agregación plaquetaria.
Proteoglucanos (heparina y condroitin-sulfato)
Actúan como matrices para el almacenamiento de las aminas biógenas, las
proteasas y otros mediadores preformados dentro de los gránulos, reteniéndolos
y evitando su acceso al resto de la célula. Tras la exocitosis del gránulo, los
mediadores se liberan de los proteoglucanos a diferentes velocidades, siendo las
aminas biógenas las que se liberan con mayor rapidez que el resto. De esta forma,
los proteoglucanos pueden controlar la cinética de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

Proteasas Neutras (triptasa y quimasa)

Son el mayor componente proteico de los gránulos secretorios de los mastocitos.
El mecanismo exacto por el cual actúan se desconoce, no obstante in vitro se han
podido demostrar, por ejemplo, que la triptasa degrada el fibrinógeno y activa la
colagenasa, y que la quimasa puede degradar la membrana basal de la epidermis
y estimular la secreción de moco. Lo antes mencionado contribuye a la producción
de las lesiones hísticas en algunos tejidos a consecuencia de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata.

Factores quimiotácticos

Estos factores tienen gran importancia en la generación de una respuesta tardía

al atraer células inflamatorias al foco de degranulación. Dentro de este grupo se
encuentran el factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF) y el factor quimiotáctico de
neutrófilos (NCF).

Mediadores sintetizados de novo

Son de dos tipos: lipídicos y citoquinas.

Mediadores lipídicos
Los más importantes son derivados del ácido araquidónico, por la vía de la
lipooxigenasa y de la ciclooxigenasa. Ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos,
el músculo liso de los bronquios, y los leucocitos.

En la vía de la ciclooxigenasa el principal mediador es la prostaglandina

D2(PGD2). Esta se une a receptores de las células musculares lisas y produce
vasodilatación y broncoconstricción, estimula la quimiotaxis de neutrófilos y su
acumulación en los focos de inflamación. Los antinflamatorios no esteroideos
(AINEs) bloquean la vía de la enzima ciclooxigenasa, determinando un desvío
hacia la vía de la lipooxigenasa. En la vía de la lipooxigenasa los principales
mediadores son los leucotrienos (LT) C4 y sus productos de desintegración: D4 y
E4. En su conjunto los LT C4, D4 y E4 se denominan sustancias de reacción lenta
de la anafilaxia, y son fundamentales en la patogenia del asma. Los leucotrienos
producidos por los mastocitos se unen a receptores específicos de las células
musculares lisas y provocan broncoconstricción.

Recientemente se ha descrito un tercer tipo de mediador: el factor activador de las

plaquetas (PAF). Este no proviene del ácido araquidónico sino de la acetilación del
lisofosfoglicérido. Debe su nombre a la capacidad de producir agregación
plaquetaria. Es broncoconstrictor por acción directa, produce retracción de las
células endoteliales, y puede relajar el músculo liso vascular. Su tiempo de acción
es corto porque se desintegra rápidamente.

Citoquinas
Los mastocitos y los basófilos producen diversas citoquinas que pueden contribuir
a la inflamación alérgica. Entre estas citoquinas se destacan: TNF-a , IL-1, IL-4,

IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1a, y varios factores estimulantes de colonias como GM-CSF
e IL-3. Vale destacar que las designaciones de estas y otras citoquinas muchas
veces hacen referencia al lugar o la función en las cuales fueron identificadas en
primera instancia, estas designaciones se mantienen por su valor histórico, no
presentando siempre una correlación estricta con su función. Estas citoquinas
juegan un rol importante en el cambio de isotipo (IgM a IgE), contribuyen con la
supervivencia de los eosinófilos, y estimulan la proliferación de los mastocitos. La
activación del mastocito induce la síntesis de novo de las mismas. A esto se suma
TNF-a preformado que puede almacenarse en los gránulos para ser liberado con
rapidez. El TNF-a activa la expresión endotelial de moléculas de adhesión que
permitirán que ocurra infiltración de polimorfonucleares y monocitos. Los linfocitos
TH2 que migran a los focos de las reacciones alérgicas también sintetizan algunas
de estas citoquinas.

Ejemplos de enfermedad atópica

Las formas clínicas más frecuentes de enfermedad atópica son: la rinitis alérgica,
el asma bronquial, la dermatitis atópica y la urticaria. Las manifestaciones clínicas
y anatomopatológicas varían según la localización anatómica de la reacción de
hipersensibilidad. La gravedad de las manifestaciones depende de la
concentración de mastocitos presentes en los distintos órganos diana, por eso la
piel, la mucosa respiratoria y el tracto digestivo son los órganos que expresan
sintomatología frente a estas reacciones.

Como ya dijimos, generalmente el lugar de contacto con el alergeno es el que

determina los órganos o tejidos implicados, así la inhalación de alergenos
desencadena rinitis o asma, la ingestión causa vómitos y diarrea y el ingreso por el
sistema circulatorio determina manifestaciones sistémicas. Como prototipo de
enfermedad localizada analizaremos al asma por su importancia clínica, y como
enfermedad sistémica analizaremos la anafilaxia por implicar esta un riesgo vital.
Asma bronquial
Aunque el asma es una entidad clínica reconocida desde hace muchos años, aún
no se ha conseguido establecer una definición de ella totalmente satisfactoria. Es
una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea consecuencia del desarrollo
de hipersensibilidad inmediata en forma repetida en la mucosa respiratoria. En
individuos susceptibles, la inflamación causa episodios agudos recurrentes de
sibilancias, disnea y tos particularmente en la noche y en la mañana. Estos
síntomas se asocian con obstrucción de la vía aérea generalizada, que revierte ya
sea espontáneamente o con tratamiento. La inflamación también
causa hiperreactividad a una variedad de estímulos broncoconstrictores. De esta
forma, son tres los aspectos considerados como los más característicos de la
enfermedad: obstrucción bronquial reversible, hiperreactividad e inflamación.

El asma bronquial constituye un problema de salud importante. En las últimas tres

décadas se ha observado un aumento en la prevalencia y en la gravedad de la
enfermedad. Existe variabilidad geográfica en la prevalencia del asma,
detectándose por ejemplo, cifras cercanas al 25% en niños Australianos, y cifras
cercanas al 0% en esquimales. En Uruguay, la incidencia en la niñez es del 19,5%
y la tasa de mortalidad global es de 4,96/100.000 habitantes en el período 1984-
2001.
Cerca del 70% de los casos se deben a una reacción de hipersensibilidad tipo I
inducida por la exposición a un antígeno extrínseco que se asocia con altos
niveles de IgE en plasma. El 30% restante puede no asociarse a atopía y es
desencadenada por estímulos no inmunológicos.
En cuanto al mecanismo patogénico, cuando mastocitos previamente
sensibilizados presentes en la mucosa respiratoria de los individuos asmáticos son
expuestos a su Ag específico, se produce el estímulo para la liberación de los
mediadores químicos que en conjunto producen broncoespasmo, edema y
secreción de moco. A su vez los mastocitos liberan citoquinas que reclutan otras
células inflamatorias especialmente eosinófilos, que colaboran en la lesión
epitelial.

Anafilaxia
Es una reacción sistémica, debida a la presencia de un alergeno que ha
ingresado al organismo mediante inoculación o absorción a través de la superficie
epitelial como la piel o la mucosa digestiva. A menudo es de carácter explosivo, y
se debe a la liberación masiva de mediadores inflamatorios (principalmente
histamina y leucotrienos) por mastocitos y basófilos. Provoca en su forma clínica
completa la aparición brusca de manifestaciones clínicas en el árbol respiratorio, el
sistema cardiovascular, la piel y el tracto digestivo, con broncoespasmo,
hipotensión arterial, urticaria-angioedema, vómitos y diarrea.

Los alergenos desencadenantes son diversos: puede tratarse de fármacos, como

la penicilina, alimentos (pescados, moluscos, crustáceos, huevos, chocolate, frutos
secos), aditivos alimentarios (tartracinas y sulfitos), venenos de picaduras de
insectos, hormonas, proteínas o los propios extractos alergénicos usados para las
pruebas cutáneas o inmunoterapia hiposensibilizante en los pacientes alérgicos.
Los síntomas se presentan de forma inmediata (5-20 min.) tras la exposición al
alergeno. El paciente nota prurito, malestar general profundo, angustia, rinitis y
conjuntivitis, opresión torácica, vómitos y diarrea. Los síntomas pueden progresar
y aparecer edema laríngeo, broncoespasmo e hipotensión. El diagnóstico es
clínico. La determinación de histamina, triptasa y prostaglandina D2 puede usarse
cuando se desea valorar el diagnóstico de forma retrospectiva. Se trata de un
cuadro potencialmente muy grave que, si no se trata de inmediato de forma
apropiada, puede causar la muerte del paciente.