FARMACOVIGILÂNCIA

Marta Maria de França Fonteles

Universidade Federal do Ceará
Grupo de Prevenção do Uso Indevido de Medicamentos - GPUIM
 HISTÓRICO
1960- MARCO DA FARMACOVIGILÂNCIA-
DESASTRE DA TALIDOMIDA - Usada
como antiemético e sedativo em gestantes-
10.000 casos de focomelia.

1962- EUA - Reforçam os requisitos do FDA para

comprovar a segurança dos fármacos, exigindo estudos
pré-clínicos farmacológicos e toxicológicos e estudos
clínicos bem controlados, antes do medicamento ser
aprovado para comercialização.

1996- Início da Farmacovigilância no Ceará.

2002- Projeto hospitais sentinela da ANVISA.
 ETAPAS DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS

ENSAIOS CLÍNICOS
FASE I
FASE II
FASE III
FASE IV
 ETAPAS DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

ENSAIOS PRÉ-CLÍNICOS

CARACTERÍSTICAS
- Toxicologia (aguda, subaguda, crônica);
- Incluem estudos de teratogenia e mutagênese;
- Farmacocinética, toxicodinâmica;
- Somente quando o produto é considerado como
provavelmente seguro é que se pode iniciar a
experimentação clínica.
 ETAPAS DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO
ENSAIOS CLÍNICOS FASE I

CARACTERÍSTICAS
- Participação de voluntários sadios;
- Uso de doses crescentes;
- Avaliação da tolerância medicamentosa;
- Número limitado de participantes;
- Condições controladas: intensa cobertura com
exames laboratoriais.

Obs: Dá subsídio para prosseguir os ensaios

 ETAPAS DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

ENSAIOS CLÍNICOS FASE II

CARACTERÍSTICAS
- Pacientes selecionados;
- Determinação preliminar da segurança e eficácia
do medicamento;
- Início do desenho do perfil de efeitos colaterais do
fármaco;
- Farmacocinética, farmacodinâmica, dose.
 ETAPAS DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

ENSAIOS CLÍNICOS FASE III

CARACTERÍSTICAS
- Estudos de bioequivalência;
- Participação de 3.000 ou mais pacientes;
- Definição da eficácia e segurança do medicamento.

Obs: Difícil detectar RAM com incidência menor que

1:20.000
 ENSAIOS PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
ENSAIOS CLÍNICOS FASE IV
- FARMACOVIGILÂNCIA

CARACTERÍSTICAS
- Conhecimento de RAM decorrente de:
- Interações medicamentosas
- Interações com alimentos
- RAM relacionadas a doenças
concomitantes
- RAM relacionadas a faixa etária
 LIMITAÇÕES DOS ENSAIOS
PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

 Não detectam reações raras (menos de 1/1.000 pacientes);

 Não detectam reações em decorrência de uso prolongado;
 Estudos realizados em condições controladas;
 Não participam idosos, crianças, gestantes, pac. c/ insuf.
renal ou hepática, polimedicados, com patologias associadas.
 Participam poucos pacientes: dezenas, centenas e raramente
milhares;
 Efeitos tóxicos;
 Uso abusivo de drogas;
 Não consegue detectar problemas de formulação;
 Interações medicamentosas.
 PRINCIPAIS DIFERENÇAS ENTRE OS
ENSAIOS CLÍNICOS E A PRÁTICA CLÍNICA
Estudos Clínicos Prática Clínica

Pacientes Milhares Milhões

Duração Horas/semanas Anos

Seleção de
pacientes SIM NÃO
Uso de outros
fármacos NÃO SIM

Doses Fixas Variadas

Acompanhamento Rigoroso/Curto Menos rigoroso

Fonte: Rev. Brasileira de C. Farmacêuticas, vol.37, n°3, set/dez-2001
 FARMACOVIGILÂNCIA NO HOSPITAL

- RAM´s são responsáveis por 2-5% das

internações hospitalares;
- Ocorrem em 10-20% dos pacientes
hospitalizados;
- Perda da confiança do paciente por seu médico;
- Aumenta os custos dos cuidados ao paciente;
- Podem imitar enfermidades, resultando em
investigações desnecessárias.
 COMO DETECTAR
REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO

Notificação voluntária
Busca Ativa de casos
Monitorização intensiva
 Notificação espontânea

Vantagens
- Detecta reações adversa de baixa frequência;

- Geram sinais de alerta;

- Não interferem com os hábitos de prescrição;
- Permite um rápido envolvimento dos profissionais de
saúde;
- Abrange todo o período de vida do medicamento no
mercado;
- Fácil aplicação;
- Baixo custo.
 BUSCA ATIVA DE CASOS

- Visita diária às unidades;

- Entrevista com profissionais de
saúde;
- Identificação através da prescrição
médica.
 Monitorização intensiva

Estratégias

Medicamentos como causa da internação

(motivo principal, ou contribuiu para a
internação)

Reações adversas a medicamentos

administrados durante a internação

Medicamentos contribuindo para ou causando

óbitos
MONITORIZAÇÃO DE PACIENTE
DISCUSSÃO DE CASOS
 Quem notifica?
• Médicos;
• Farmacêuticos;
• Enfermeiros;
• Dentistas;
• Indústria;
• Paciente;
• Outros.
 POR QUE AS RAM NÃO SÃO
NOTIFICADAS?

1. Ingenuidade (“se o medicamento está sendo

comercializado ele é seguro”)

2. Medo de ser processado pelo paciente

3. Culpa por ter sido responsável pela prescrição
que causou uma RAM
5. Desconhecimento sobre como notificar
6. Receio de a suspeita de RAM não se confirmar
7. Apatia : falta tempo, interesse, formulário, etc
 O que notificar ?

REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO

Queixas técnicas – alterações físico-químicas,

adulterações, falsificações, problemas de rotulagem.

Falha terapêutica – redução ou falta de efeito

esperado, resistência.

Interações Medicamentosas – Efeitos de toxicidade

ou falha terapêutica.
 O que notificar ?

Reações que:
• Põem em risco a vida do paciente;
• São produzidas por fármacos de recente
introdução no mercado;
• Provocam reações fatais ou efeitos irreversíveis;
• Provocam ou prolongam o internamento;
• Induzem mal formações congênitas.

Todas as reações não desejadas que

se observem após a administração
de um medicamento.
 Onde notificar ?

Formulário de notificação do CEFACE

Identificação do paciente e notificador;
Fármaco(s) suspeito(s): posologia, via de
administração, início e fim do uso, motivo da prescrição, etc.
Outros fármacos utilizados;
Natureza, localização, características e
gravidade dos sintomas da reação;
Outros dados relevantes.

ANVISA
 REAÇÃO
ADVERSA A
MEDICAMENTO
 O QUE É REAÇÃO ADVERSA A
MEDICAMENTO ?

“Qualquer efeito prejudicial ou

inesperado que se apresente após
administração das doses normalmente
utilizadas no homem para profilaxia ou
diagnóstico, ou tratamento de uma
enfermidade”.
OMS (1977)
 O QUE É EVENTO ADVERSO ?

Qualquer ocorrência médica indesejável, que se

apresenta durante um tratamento com um produto
farmacêutico, mas que não necessariamente tem uma
relação causal com o tratamento.
(Edwards & Biriell, 1994)
 FATORES DE RISCO

MEDICAMENTO PACIENTE
Características físico-químicas Variáveis fisiológicas: idade, sexo,
Características da formulação estado nutricional, gravidez.

Dose Variáveis patológicas: Doenças

crônicas, D. concomitantes, Insuf.
Velocidade de infusão hepática e renal, predisposição
Via de administração genética, antecedentes alérgicos.

AMBIENTE HÁBITOS SOCIAIS E

CULTURAIS
Poluição ambiental: ar, água, solo;
H.Sociais: Álcool, fumo, cafeína,
Agrotóxicos: herbicidas,
alimentos.
inseticidas e fungicidas;
H. culturais: automedicação,
Ar, umidade, luz e contaminantes
remédios caseiros.
externos.
 CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES POR
ÓRGÃO-SISTEMA
DERMATOLÓGICAS
INCIDÊNCIA: 3/1.000 pacientes; 2-3% dos pacientes hospitalizados;
medicamentos mais envolvidos são ATM (40-50%), AINES (14-17%) e
usados no SNC (10-12%).

EXEMPLOS: exantemas, urticária, eritema multiforme,

eritrodermia, Sd. de Stevens Johnson, NET, etc.
CARDÍACAS
- EXEMPLOS: Taquiarritmias (salbutamol), Bradiarritmias
(carbamazepina), Insuf. Cardíaca (doxorrubicina), Isquemia
miocárdica (Fluouracil).

RENAIS (NEFROTOXICIDADE)
- EXEMPLOS: Analgésicos, aminoglicosídeos, meios
de contraste, Inibidores da ECA,
 CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES POR
ÓRGÃO-SISTEMA
GASTROINTESTINAIS
- EXEMPLOS: Diarréias (antiácidos, antibióticos, anti-
hipertensivos), Gastrites (AINES), Colite pseudo-
membranosa - C. difficile (ampicilina, clindamicina)
HEMATOLÓGICAS
- EXEMPLOS: Trombocitopenia (sulfas, furosemida,
carbamazepina), anemia hemolítica (cloranfenicol, betalactâmicos),
anemia megaloblástica (fenitoína, fenobarbital).

HEPATOTOXICIDADE
- CARACTERÍSTICAS: São de difícil diagnóstico e baixa frequência.
- EXEMPLOS: Hepatite medicamentosa (metildopa, isoniazida, cetoconazol),
fibrose (metotrexato), colestasia (clorpromazina).
 RAM TIPO A (DOSE-DEPENDENTE)

Reações farmacologicamente previsíveis,

geralmente dependem da dose; têm
incidência e morbidade,  mortalidade e
podem ser tratadas ajustando-se as doses
 RAM TIPO B (DOSE-INDEPENDENTE)
Reações não farmacologicamente previsíveis, geralmente não
dependem da dose; têm incidência e morbidade baixa  e
mortalidade . Devem ser tratadas com a suspensão do
fármaco

CATEGORIAS
Idiossincrasia- É uma reação qualitativamente anormal, que NÃO se
espera que ocorra como resultado das ações farmacológicas
conhecidas do medicamento. É de base genética.
Ex: dapsona, sulfonamidas x déficit de glicose-6-fosfato
desidrogenase = anemia hemolítica.
- Reações de hipersensibilidade ou alergias- Compreendem as
reações mediadas por mecanismos imunológicos. O fármaco ou seus
derivados são ou metabólitos são reconhecidos como Ag pelo sistema
imune, o qual gera uma resposta. Ex: penicilina x choque anafilático.
 CLASSIFICAÇÃO DE RAM -

Relação de causalidade
DEFINIDA: Um evento clínico que ocorre durante a infusão e/ou
reexposição.
PROVÁVEL: Um evento clínico que ocorre onde somente um
medicamento pode ser envolvido.
POSSÍVEL: Um evento clínico que ocorre onde dois ou mais
medicamentos podem ser envolvidos, ou ainda pode-se inferir
relação com a doença.
CONDICIONAL: Um evento clínico onde os dados são
parcialmente incompletos ou insuficientes.
NÃO RELACIONADA: Um evento clínico onde não existe uma
ligação direta entre a reação adversa e o medicamento.
DEFINIÇÕES OMS
 CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES -
Gravidade

LEVE: Reação de pequena importância clínica e de curta

duração, podendo requerer tratamento, não afetando
substancialmente a vida do paciente. Ex. angioedema
MODERADA: Reação que altera as atividades usuais do
paciente, resultando em incapacidade transitória sem seqüelas.
Necessita de intervenção. Ex: Hepatite, convulsões.
GRAVE: Reação que ameaça diretamente a vida do paciente,
provoca hospitalização e pode causar seqüelas permanentes.
Ex: síndrome de Stevens Johnson; choque anafilático.
MORTAL ou FATAL: Reação que resulta em óbito.
RASH CUTÂNEO

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
OXACILINA, VANCOMICINA,
ALOPURINOL, PENICILINA,
CARBAMAZEPINA, ETC
 EDEMA FACIAL

FÁRMACOS ENVOLVIDOS: AMICACINA,

AMOXICILINA, CAPTOPRIL, DICLOFENACO
SD. DE STEVENS JOHNSON

FÁRMACOS
ENVOLVIDOS: SULFAS
BARBITÚRICOS
PENICILINAS
NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
BARBITÚRICOS,
FENITOÍNA,
ANTIINFLAMATÓRIOS
PÊNFIGO VULGAR

FÁRMACO ENVOLVIDO:
PENICILINA
ERITEMA MULTIFORME

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
PENICILINAS, MEBENDAZOL
URTICÁRIA

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
PENICILINA,
ANTIINFLAMATÓRIOS,
SALICILATOS.
ANGIOEDEMA

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
INIBIDORES DA ECA: CAPTOPRIL,
ENALAPRIL,...
ERUPÇÃO MEDICAMENTOSA
FIXA

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
ANTIMICROBIANOS, ANALGÉSICOS,
IBUPROFENO, MED. CARDIOVASCULARES
PIGMENTAÇÃO INDUZIDA POR
AMIODARONA
REAÇÃO FOTOTÓXICA

FÁRMACOS ENVOLVIDOS:
ÁCIDO NALIDÍXICO,
METOTREXATO.
HIPERPLASIA GENGIVAL DILANTÍNICA: FENITOÍNA
HIPERPLASIA GENGIVAL DILANTÍNICA E PERIODONTITES: FENITOÍNA
 Caso clínico 1
 J.G.A., sexo masculino, 43anos, 96 Kg. Hospitalizado.
 Fazendo uso de Propovan® (propofol), Dormire® (midazolam),
Festan® (Fentanila), Nibium® (Cisatracúrio), Eslax® (rocurônio).
 Procedimento cirúrgico. Colescistectomia videolaparoscópica e
correção de hérnia umbilical.
 Reação suspeita: Edema de glote (controlado), extremidades
edemaciadas, taquicardia (persistentes).
 Insucesso de indução anestésica. Apresentou parada cardio-respiratória
após episódio de hipóxia por encefalopatia, evoluindo com morte
encefálica + IRA não oligúrica + choque séptico. Temperatura acima
de 40ºC. TGO (encontrado no fígado, coração, músculos, rim e
cérebro): 800 e TGP (indicador específico de dano hepático): 126 (a
morte de numerosas células - necrose hepática extensa) . As reações
persistiram até o óbito.
 HP: HAS sem uso de medicamentos.
 Notificação espontânea: Médico
 Possível e fatal.
 Caso clínico 2
 1. Um senhor de 83 anos foi admitido no hospital com
diarréia severa.Os medicamentos atuais que ele estava
tomando eram Atenolol 50mg/dia e aspirina , diariamente.
Recentemente , ele fez tratamento de uma pneumonia e
utilizou uma combinacao de amoxicilina 500mg 3x/dia e
eritromicina 500mg 4x/dia por 7 dias. O tratamento com
esses antibioticos terminou 4 dias antes de se instalar a
diarreia. O exame microbiologico das fezes revelou cultura
positiva para Clostridium difficile
 a) O que é a colite induzida por Clostridium difficile e
quais sao os fatores de risco?
 b) Quais antibióticos estao implicados?
 c) Como isto é tratado?