Presse Med . Manuscrito del autor; disponible en PMC 2017 abr 13.

Publicado en forma editada final como:

Presse Med. 2016 de abril; 45 (4 Pt 2): e93-e98.
Publicado en línea el 13 de abril de 2016. doi: 10.1016 / j.lpm.2016.03.003
PMCID: PMC4868872
NIHMSID: NIHMS785508
PMID: 27085986

Fisiopatología del shock séptico: de

banco a cabecera
Kevin W. McConnell , MD y Craig M. Coopersmith , MD
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Abstracto
Nuestra comprensión de la sepsis y sus resultados resultantes sigue siendo una paradoja.
Por un lado, sabemos más que nunca sobre la fisiopatología de la sepsis. Sin embargo,
este conocimiento no se ha traducido correctamente a la cabecera, ya que la gran
mayoría de los ensayos clínicos para la sepsis han sido negativos. Sin embargo, incluso
en la ausencia general de ensayos clínicos positivos, la mortalidad por sepsis ha caído a
su punto más bajo en la historia, en gran parte debido a campañas educativas que
enfatizan los antibióticos oportunos y el apoyo hemodinámico. Mientras que las mejoras
adicionales en el resultado seguramente serán el resultado de un mayor cumplimiento de
las prácticas basadas en la evidencia, una comprensión más profunda de la ciencia que
subyace a la respuesta del huésped en la sepsis es fundamental para el desarrollo de
nuevas terapias. En esta revisión, describimos las anomalías inmunopatológicas en la
sepsis y luego observamos los posibles enfoques para modularlas terapéuticamente. En
última instancia, una comprensión de la ciencia subyacente a la sepsis debería permitir a
la comunidad de cuidados críticos utilizar la medicina de precisión para combatir esta
enfermedad devastadora de forma individual, lo que lleva a mejores resultados.

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Introducción
La sepsis sigue siendo uno de los problemas más desafiantes y mortales en la medicina.
Desafortunadamente, treinta años de ensayos clínicos aún no han producido una terapia
específica para la enfermedad. La mortalidad por sepsis está disminuyendo debido en
gran parte a esfuerzos como la Campaña Sobrevivir a la Sepsis ( 1 ), donde el
cumplimiento de la práctica basada en la evidencia ha resultado en mejoras
impresionantes en el resultado ( 2 ). Sin embargo, la incidencia general de sepsis
continúa aumentando y la mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta.

Uno de los elementos más desafiantes para cambiar los resultados es definir la sepsis en
primer lugar. A diferencia del cáncer, donde la estadificación se puede determinar
objetivamente según el análisis microscópico de la diseminación local o distante, la
sepsis es un síndrome que desafía la fácil caracterización y en sus formas más graves
puede afectar a todos los órganos del cuerpo. Aunque la sepsis se inicia por una
infección, durante mucho tiempo se ha comprendido que la respuesta del huésped es un
componente vital en la fisiopatología de la sepsis. Sin embargo, existe un gran abismo
entre las definiciones de sepsis que son útiles al pie de la cama y nuestra comprensión
científica de la enfermedad.

La definición de sepsis que se usó durante más de 20 años se basó en una conferencia de
consenso SCCM / ACCP de 1992 que incluía sospecha de infección y al menos dos
componentes del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ( 3 ). Debido a
deficiencias con la definición ( 4 ), se publicó una nueva definición a principios de
2016. Nota para el editor: sé que esto aún no se ha publicado. Sin embargo, se publicará
en febrero de 2016, mucho antes de que se publique este manuscrito actual. . Si bien es
un avance conceptual de la definición anterior y está impulsado por el análisis de datos
en lugar de únicamente la opinión de expertos, esta nueva definición está explícitamente
diseñada para el médico de cabecera. Como tal, tiene la gran ventaja de ser útil para un
proveedor que atiende a un paciente séptico. Sin embargo, debido a la incapacidad de
medir el estado de un paciente a nivel celular o molecular, la nueva definición deja los
fundamentos biológicos de la sepsis en repeticiones futuras donde la capacidad de
combinar la ciencia y la atención clínica puede ser posible.

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Epidemiología
La incapacidad de definir estrictamente y / o detectar la sepsis ha influido claramente en
nuestra comprensión de la epidemiología de la sepsis. La terminología separada y los
códigos ICD-9 para bacteriemia, "septicemia", neumonía, disfunción de órganos, etc.
han llevado a estimaciones ampliamente dispares de la incidencia y prevalencia de la
sepsis en todo el mundo. Como ejemplo, las estadísticas oficiales enumeran
"septicemia" como causante de 38,000 muertes por año en los Estados Unidos ( 5 )
mientras que los análisis que usan datos basados en reclamos sugieren que entre
230,000 y 370,000 pacientes mueren de la enfermedad anualmente ( 6 ). Esto es aún
más complicado en todo el mundo, aunque las estimaciones recientes sugieren que más
de 5 millones de personas mueren de sepsis anualmente ( 7 ). En general, la sepsis es la
causa más común de muerte en UCI no cardíacas y probablemente represente una de las
3 causas principales de muerte en la mayoría de los países industrializados, con una
mortalidad que varía entre 20-50% según la población de estudio examinada. Los
pacientes con EPOC, cáncer, VIH y quienes toman medicamentos inmunosupresores
tienen un mayor riesgo de desarrollar y morir de sepsis, al igual que los ancianos, los
recién nacidos, los hombres> las mujeres y los negros> los blancos ( 8 - 11 ).

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Fisiopatología
Nuestra comprensión de la fisiopatología de la sepsis ha evolucionado enormemente en
los últimos 10-15 años, ya que las investigaciones han demostrado que es mucho más
que una tormenta de citocina proinflamatoria ( 12 ; 13 ). A nivel del sistema orgánico, la
sepsis puede causar trastornos o fallas en todos los sistemas de órganos. Clínicamente,
esto puede manifestarse como shock, insuficiencia respiratoria, trombocitopenia / DIC,
control alterado de la glucosa, alteración del estado mental, lesión renal aguda, íleo,
polimiopatía, disfunción suprarrenal y / o alteración de la función hepática. A nivel
celular y subcelular, las alteraciones y / o disfunciones en la función / señalización
inmune, el endotelio, el epitelio intestinal y la microbiota, y la cascada de la
coagulación parecen desempeñar un papel en la fisiopatología de la sepsis.
Resaltaremos los hallazgos clave en cada uno de estos temas a continuación.

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Disfunción inmune
Inmunidad innata en la sepsis

El sistema inmune innato actúa como el primer respondedor a un patógeno invasor,

detectando y reaccionando a los signos iniciales de la infección. Los neutrófilos, los
macrófagos, las células asesinas naturales, las proteínas del complemento y otras
intentan controlar la infección de una manera no específica, al tiempo que le indican al
sistema inmune adaptativo apoyo y regulación adicionales.

El sistema innato detecta patógenos y lesiones a través de receptores de tipo peaje

(TLR). Estos receptores reconocen las moléculas de carbohidratos y lípidos que
comúnmente existen en la superficie de los patógenos: patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPS) ( 14 ). Además, reconocen patrones asociados con lesiones,
derivadas de células necróticas y mitocondrias, llamadas patrones moleculares
asociados al peligro (DAMPS). Una vez que participan los PAMP y DAMP, se produce
la señalización de citoquinas / quimiocinas y la liberación de especies reactivas de
oxígeno (ROS). Si bien la señalización a través de esta vía es indudablemente
importante, un estudio que utilizó el antagonista TLR4 / MD2 dentro de las 24 horas de
la sepsis no mostró ningún beneficio sobre el placebo en pacientes sépticos ( 15 ).

El reconocimiento de una señal de patógeno (o peligro) posteriormente conduce a la

liberación de moléculas de señalización de citocina y quimiocina tales como IL-1, TNF-
α, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ, y PAF. Tanto las citocinas pro como antiinflamatorias
aumentan tras la aparición de la sepsis, y la supervivencia se ha correlacionado
inversamente con los niveles de IL-6 e IL-10. Además, IL-17 recientemente también ha
estado fuertemente implicado en la fisiopatología de la sepsis, con la neutralización de
anticuerpos de IL-17 en modelos de ratón que muestran una disminución del daño
orgánico y una mejor supervivencia ( 16 ). Finalmente, los microARN también juegan
un papel importante en la inhibición por retroalimentación de la señalización de TLR /
MyD88, lo que puede explicar parte de la variación genética en la respuesta a la sepsis y
potencialmente ser un objetivo para futuras intervenciones ( 17 ).
Las alteraciones en la función celular innata claramente juegan un papel crítico en la
fisiopatología de la sepsis. La función neutrófila ha sido implicada tanto en roles
beneficiosos como perjudiciales. El reclutamiento de neutrófilos y el aclaramiento
bacteriano en el peritoneo separa los ratones que se predice que morirán y los ratones
predicen vivir después de la ligadura y punción cecal (CLP), y los neutrófilos juegan un
papel clave en la respuesta temprana del huésped a la sepsis ( 18 ). Sin embargo, la
apoptosis tardía de los neutrófilos y la respuesta prolongada a los neutrófilos se asocian
con un aumento de la lesión orgánica, incluido SDRA, y una menor supervivencia ( 19
). Las ROS liberadas por los neutrófilos son parte de la propagación de
retroalimentación positiva de la respuesta inflamatoria y se ha demostrado que causan
disfunción tanto endotelial como mitocondrial que contribuye al proceso de falla
multiorgánica. Los neutrófilos también liberan redes de ADN extracelular llamadas
trampas extracelulares de neutrófilos que ayudan a la eliminación del patógeno y a la
señal dentro de las cascadas de inflamación y coagulación ( 20 ; 21 ).

La disfunción de monocitos y macrófagos también se ha visto alterada en la sepsis.

Tanto el receptor 1 de la muerte celular programada (PD-1) como los receptores de
adenosina se han implicado como desempeñando un papel importante. Existe mejor
aclaramiento bacteriano y supervivencia en ratones knockout PD-1, relacionados al
menos en parte con la expresión de PD-1 de macrófagos, ya que la protección contra la
letalidad de la sepsis disminuye cuando los macrófagos se agotan en animales knock-
out ( 22 ). Los antagonistas del receptor A2B de adenosina en los macrófagos también
reducen los marcadores inflamatorios, aumentan la muerte bacteriana y mejoran la
supervivencia después de CLP ( 23 ). Finalmente, la disminución de la expresión de
HLA-DR en monocitos (un marcador de agotamiento celular) ha demostrado ser un
predictor independiente de infección nosocomial en pacientes con sepsis ( 24 ).

Inmunidad adaptativa en sepsis

Si bien la sepsis generalmente aumenta el recuento de glóbulos blancos en los pacientes,

esto se debe a un aumento del sistema innato en forma de neutrófilos circulantes. Por el
contrario, la población de linfocitos disminuye marcadamente en la sepsis, con la mayor
disminución en las células T CD4 + y las células B tanto en pacientes sépticos como en
modelos preclínicos de sepsis ( 25 - 27 ). El proceso comienza temprano, con una
disminución en el peso y el conteo de células del timo en tres horas. El significado
funcional de estas pérdidas ha sido confirmado por múltiples grupos en múltiples
modelos de sepsis que demuestran que la prevención de la apoptosis por sobreexpresión
de BCL-2, bloqueo de la señalización Fas o el tratamiento con inhibidores de caspasa
conduce a una mejora en la supervivencia ( 28-30 ).

Mientras que la depleción de linfocitos es una posible razón para la supresión inmune y
la vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales observadas en pacientes después de la
sepsis, otra posibilidad complementaria es que las células restantes son disfuncionales.
Después del inicio de la sepsis, los linfocitos expresan marcadores de agotamiento de
las células T, con una mayor expresión de marcadores coinhibidores tales como PD-1 y
antígeno linfocítico T citotóxico-4 (CTLA-4) tanto en pacientes como en modelos
preclínicos de sepsis, así como un cambio hacia un perfil de citocinas inmunosupresoras
más T-helper tipo 2 (TH2). Además, existe una mayor actividad de células reguladoras
T ( Treg ) que es de naturaleza inmunosupresora. Estos hallazgos se han asociado con
cambios en la mortalidad después de la sepsis. Se ha demostrado que anti-CTLA 4
mejora la supervivencia en ratones sépticos de una manera dependiente de la dosis ( 31
). La administración de anti-PD-1 y anti-PD-L1 a los ratones después de la exposición
séptica también mejora las tasas de supervivencia después de las infecciones fúngicas
primarias y secundarias ( 32 ).

Las células T-helper (T H ) se desplazan hacia un subconjunto TH2 en la sepsis.

Recientemente se han identificado subconjuntos de estos que incluyen T H9 , T H17, T H22
, T HF y diferentes tipos de T reg y son potencialmente importantes en la fisiopatología de
la sepsis ( 33 ). Las células T H17 unen los sistemas adaptativos e innato, aumentan las
respuestas de los neutrófilos y aumentan en los pacientes que sobreviven a la sepsis ( 34
). Se ha demostrado una correlación similar en las células T reg donde se han encontrado
niveles más altos en los supervivientes 24 horas después de la sepsis que en los no
supervivientes.

También se cree que otros tres subconjuntos de células T, todos con comportamiento de
tipo innato, tienen un papel en la fisiopatología de la sepsis: células T asesinas naturales
(NKT), células T invariantes asociadas a la mucosa (MAIT) y células T γδ. Las células
NKT son potentes productores de IFN-γ y otras citoquinas proinflamatorias y tienen
función efectora citotóxica. Promueven la respuesta inflamatoria séptica desregulada y
se asocian con una mayor mortalidad en pacientes sépticos ancianos ( 35 - 37 ). Las
células T γδ interactúan con el epitelio de los órganos de la mucosa y ayudan a regular
los macrófagos. Los recuentos de células γδ disminuyen en sepsis, de una manera que se
correlaciona con la gravedad de la lesión ( 38 ; 39 ). Las células MAIT secretan
rápidamente IL-17 e IFN-γ después de una infección. Los pacientes con sepsis grave
tienen recuentos de MAIT significativamente reducidos que se correlacionan con el
desarrollo de infecciones nosocomiales posteriores ( 40 ).

Las células T CD8 + también parecen jugar un papel importante en la fisiopatología de

la sepsis. Mientras que las células T CD8 + generalmente se consideran células
citotóxicas efectoras, también pueden tener un papel similar innato. Las células T CD8
+ disminuyen en los pacientes con shock séptico y la respuesta alterada a la memoria de
las células T CD8 + después de la sepsis da como resultado una mayor susceptibilidad a
los organismos nosocomiales ( 41 ). Las muestras de pacientes sépticos también han
mostrado un aumento en la expresión de células T CD8 + de PD-1 y una disminución de
la secreción de IFN-γ e IL-2 en comparación con controles no sépticos críticos ( 42 ).
En ratones, la pérdida y disfunción de células T CD8 + da como resultado respuestas
alteradas a la infección secundaria por LCMV y Listeria monocytogenes ( 43 ).

Los linfocitos B son muy conocidos por diferenciarse en células plasmáticas secretoras
de anticuerpos, pero también se ha demostrado que tienen propiedades de detección
inmune similar a la ingestión de antígeno. Los pacientes con choque séptico tienen
células B periféricas disminuidas. CD80 y CD86 son parte del proceso de presentación
de antígeno de células B. Los pacientes sépticos han aumentado la expresión de CD86,
y los no sobrevivientes tienen un fenotipo CD19CD80 + elevado en comparación con
los supervivientes ( 44 ). Además, se ha demostrado que las células B del activador de
respuesta innata son críticas en los ratones sépticos ya que los animales que carecen de
estas células no eliminan las bacterias y tienen una mortalidad significativamente
aumentada después de la sepsis ( 45 ).

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El reflejo inflamatorio
La regulación neuroinmune, también llamada "reflejo inflamatorio", se refiere a las
fibras nerviosas vagales que regulan la respuesta inmune ( 46 ). En esta vía, las fibras
nerviosas aferentes son activadas por mediadores de inflamación o lesión, luego las
fibras eferentes envían una señal a través del nervio vago que produce la liberación de
acetilcolina del bazo ( 47 ). Los receptores colinérgicos en los macrófagos participan y
se suprime la liberación de citoquinas proinflamatorias. En los modelos de ratón, la
interrupción de esta vía a través de la vagotomía aumenta la inflamación sistémica
después de la sepsis, mientras que la estimulación de esta vía suprime la respuesta
inflamatoria. En teoría, la implantación de estimuladores nerviosos podría conducir a la
capacidad de modular el sistema inmune en la sepsis.

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El endotelio
El endotelio proporciona una barrera selectiva que regula el movimiento del agua, los
solutos y los componentes celulares de la sangre hacia los tejidos. La superficie
endotelial tiene un papel activo tanto en el tono / permeabilidad vascular como en la
modulación de la respuesta inmune. Si bien las células endoteliales generalmente no se
consideran células inmunitarias, expresan receptores inmunes, incluidos los TLR. Estos
TLR pueden activar rutas inflamatorias mediadas por NFκB y MAP quinasas. La
señalización de TLR también altera la permeabilidad de las células endoteliales y la
expresión de la señalización de la vía de coagulación, lo que contribuye a la
coagulopatía, el aumento de la permeabilidad vascular y la disfunción orgánica
observada en pacientes sépticos. Los estudios han identificado varias moléculas
alteradas en la sepsis que pueden ayudar a restaurar la función de barrera en la sepsis,
incluida la modulación de C5a, HMGB-1, receptor 2 de VEGF, angiopoyetina-1 y
receptor 1 de fosfinasina 1 (48-50).

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La tripa
Durante más de 30 años, se ha planteado la hipótesis de que el intestino es el motor de
la enfermedad crítica ( 51 - 53 ). Aunque originalmente se pensó que estaba relacionado
con la translocación de bacterias intactas a la circulación sistémica, esto no se ha visto
respaldado por la evidencia existente. No obstante, se ha demostrado que la sepsis altera
el intestino de varias maneras que pueden afectar la progresión de la enfermedad y la
mortalidad.

Aunque no hay pruebas sólidas para apoyar la translocación de bacterias, un potencial

alternativo es la hipótesis de la linfa intestinal ( 54 ). Esta teoría postula que el intestino
libera mediadores tóxicos que viajan a través de los vasos linfáticos mesentéricos al
pulmón, donde pueden causar lesiones a distancia ( 55 ). Hay datos preclínicos
significativos para respaldar la importancia de la hipótesis de la linfa intestinal en
enfermedades críticas. Por ejemplo, cuando se liga el conducto linfático mesentérico, la
lesión pulmonar y la activación de los neutrófilos disminuyen o se previenen y la
mortalidad también disminuye o se anula ( 56 ). Además, cuando la linfa mesentérica de
ratas sometidas a trauma / hemorragia se inyecta en ratas no manipuladas, los animales
que reciben la inyección desarrollan una lesión pulmonar similar a las ratas de choque.
Notablemente, los ratones con deleción intestinal específica de Mttp (una proteína
requerida para el ensamblaje de quilomicrones) han mejorado la supervivencia después
de la sepsis por neumonía ( 57 ), aunque los animales envejecidos interesantes con la
inactivación genética idéntica tienen menor supervivencia cuando se les somete al
mismo insulto ( 58 ) .

La integridad del epitelio intestinal también se ve comprometida en la sepsis. En

estudios preclínicos, la sepsis aumenta la apoptosis, disminuye la proliferación,
disminuye la longitud de las vellosidades y aumenta la permeabilidad ( 59 ; 60 ). La
prevención de la apoptosis epitelial intestinal mediante la sobreexpresión de la proteína
antiapoptótica Bcl-2 mejora la supervivencia en modelos murinos de CLP y neumonía,
y la mejora de la integridad intestinal ya sea por EGF sistémico o específico del
intestino también mejora la supervivencia en animales sometidos a los mismos insultos
( 61 - 63 ).

También se ha reconocido recientemente el creciente reconocimiento del papel del

microbioma en la patogénesis de la sepsis. Hay 100 trillones de células bacterianas en
un ser humano, diez veces más células que el huésped ( 64 ). Cada vez hay más pruebas
de que las bacterias que residen en el intestino no son inherentemente "buenas" o
"malas", pero alteran su relación con el huésped en función de su salud.
Específicamente, las bacterias pueden detectar el estrés del huésped y la densidad
bacteriana circundante y alterar su virulencia en respuesta. Como ejemplo, las
Pseudomonas inyectadas en el ciego de ratones que se someten a una operación
simulada y que posteriormente se extirparon pueden inyectarse en el peritoneo de un
animal diferente sin causar daño. Sin embargo, si se inyecta Pseudomonas en el ciego
de ratones a los que se administró una hepatectomía parcial no letal y posteriormente se
extrajo e inyectó en el peritoneo de un animal diferente, la mortalidad resultante es del
100%, lo que concuerda con la conclusión de que las bacterias cambian su virulencia
entorno de host ( 65 ). Esto sugiere que simplemente tratar pacientes con antibióticos sin
prestar atención a la virulencia microbiana puede no ser suficiente para tratar a
pacientes sépticos y que alterar la microflora con antibióticos puede ser,
paradójicamente, perjudicial. Por lo tanto, un enfoque potencial para el cuidado de la
sepsis en el futuro es evitar que las bacterias se vuelvan virulentas o reprogramarlas a un
fenotipo no virulento. Un ejemplo preclínico de este enfoque implica la administración
a ratones de un polímero no antibiótico de alto peso molecular que previene la
mortalidad de organismos típicamente virulentos al alterar su fenotipo ( 66 ).

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De banco a cabecera: lo que se puede aprender del

pasado y mirar hacia el futuro
A pesar de que actualmente no hay agentes aprobados en el mercado que no sean
antibióticos que están dirigidos al tratamiento de la sepsis, una mejor atención de apoyo
y la administración temprana de antibióticos a través de paquetes de sepsis ha llevado a
una disminución en la mortalidad general por sepsis. Desafortunadamente, asociada con
esta mejora en los resultados a corto plazo, ha surgido una nueva enfermedad ya que los
sobrevivientes del aumento inflamatorio temprano ahora con frecuencia enfrentan una
enfermedad crítica crónica, un estado de inflamación catabólica persistente y
vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales ( 67 ). Anteriormente, la mayoría de los
ensayos de sepsis se dirigían a los primeros mediadores proinflamatorios. Con el
reconocimiento del continuo de la inflamación aguda a la enfermedad crítica crónica, se
postulan enfoques más específicos; por lo tanto, un paciente con shock séptico recién
diagnosticado puede no beneficiarse de la misma terapia de la que se beneficiaría un
paciente el día 3, que, a su vez, podría ser diferente de una terapia de la que se
beneficiaría un paciente el día 32 ( 68 ).

A partir de la década de 1960, se han utilizado numerosos agentes inmunomoduladores

en los ensayos clínicos, todos sin éxito a pesar de las razones científicas aparentemente
sólidas para probar los agentes y los datos preclínicos positivos. Esto ha desafiado a los
investigadores a volver a examinar las hipótesis de traducción subyacentes y el diseño
de prueba. Los investigadores de trasplantes y cáncer modulan con éxito el sistema
inmune para obtener un beneficio terapéutico, entonces ¿qué hace que la sepsis sea
diferente? Fuera del marco temporal más rápido de la sepsis (que no debería ser un paso
limitante), un problema importante ha sido la ausencia de una selección de pacientes
bien definida en los ensayos basados en la biología. Por ejemplo, un investigador de
cáncer normalmente analizará un medicamento en un tipo específico de tumor según el
estadio y las mutaciones genéticas en lugar de simplemente tratar el "cáncer". Los
ensayos de sepsis, sin embargo, históricamente han tenido criterios de entrada muy
amplios que reclutan pacientes de edades muy diferentes, genética, comorbilidades,
fuentes infecciosas y a través de un continuo de aumento temprano de la inflamación y
catabolismo tardío / parálisis inmune. Mientras que algunos de los agentes utilizados en
el pasado probablemente ayudaron a una fracción de los pacientes cuyo estado inmune
era ideal para el agente, la señal probablemente fue ahogada por otros a los que no se
ayudó, o posiblemente se lesionó con el mismo agente. Un futuro estado en el cual los
diseños de ensayos adaptativos basados en criterios de valoración mecanísticos que
inscriben a pacientes basados en biología específica (biomarcadores, huellas dactilares
de genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica, microbiológica, etc.) promete
que los avances científicos realizados en el banco poder ser traducido al lado de la
cama, lo que lleva a mejores resultados para el paciente.

Ir:

Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por fondos de los Institutos Nacionales de Salud (GM110537,
GM104323, GM072808, GM109779, GM113228)

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