Actualización

Número 203
Médica Periódica www.ampmd.com Abril 2018

ARTÍCULO DE REVISIÓN
Dr. Orlando Quesada Vargas, F.A.C.P.

HOPKINS*
2017 (4)

NEFROPATÍA DIABÉTICA

*Topics in Clinical Medicine, Johns Hopkins Hospital, Mayo 2017.

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 a) Introducción
26 millones de Norteamericanos, 11-13% de la población adulta es portadora de nefropatía
crónica. Los costos en “Medicare” por esta patología en 2015, fueron de $ 99 (USD) billones.
La misma incrementa exponencialmente (X6) cuando se asocia con diabetes mellitus la tasa de
mortalidad global, mortalidad cardiovascular y la debida a nefropatía terminal (1). El impacto es
mayor en ciertos grupos étnicos: hispano-americanos, afroamericanos, asiáticos y nativos
americanos.

b) Escrutinio
Todo paciente diabético (prediabético o portadores de enfermedad vascular ateroesclerosa)
debe recibir escrutinio periódico para evaluar la magnitud y evolución de su albuminuria.

La relación albúmina urinaria/creatinina urinaria (ACR), (mgs/dL)/(g/dL), se prefiere por aportar

mejor sensibilidad y especificidad en relación con las recolecciones de orina durante 24 horas.

Las diferentes categorías de ACR se señalan en el cuadro nº 1.

Cuadro nº 1

c) Curso natural
La figura nº 1 ilustra la relación entre el incremento de la tasa de albuminuria/creatinuria
(UACR) y la caída en la tasa de filtración glomerular (eGFR), con respecto al riesgo de
desarrollar nefropatía terminal-

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 Figura nº 1

d) Factores de riesgo
El cuadro nº 2 consigna los principales factores de riesgo para desarrollar enfermedad renal
crónica.

Por el impacto negativo y su alta prevalencia lo encabezan hipertensión arterial y diabetes

mellitus.

Algunas condiciones pueden provocar deterioro agudo en pacientes con nefropatía crónica, a
saber: exacerbación de procesos autoinmunes, nefrolitiasis, hipercalcemia, hiperuricemia,
sepsis urinaria o sistémica y cualquier condición que se asocie con obstrucción del tracto
urinario bajo. El rol potencial de drogas nefrotóxicas, anti-inflamatorios no esteroideos o empleo
de medios de contraste con fines diagnósticos, debe tenerse presente.

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 Cuadro nº 2

e) Clasificación global. Pronóstico

La clasificación de nefropatía crónica basada en la tasa de filtración glomerular (GFR) y el ACR
(A1 a A3) (relación albúmina/creatinina urinaria) se presenta en la figura nº 2.

Figura nº 2

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Nótese la estratificación en 6 categorías (G1 a G5). En la categoría G-1 la GFR puede ser
normal o incluso estar elevada, como sucede en los diabéticos en fase temprana.
Las casillas en rojo, o riesgo máximo, están representadas por pacientes con GFR < 29
ml/min/1.73m2 ó por la presencia de ACR > 300 mg/g. Sin embargo, algunos pacientes en
ACR-A1 o A2, pueden cursar con GFR muy comprometida.

f) Morbimortalidad y deterioro renal progresivo

La figura nº 3 ilustra la relación entre la caída de la tasa de filtración glomerular y la tasa de
eventos cardiovasculares, así como con mortalidad global.

Figura nº 3

Es importante resaltar que el impacto de insuficiencia renal crónica sobre la mortalidad

cardiovascular, supera al que producen factores de riesgo tradicionales como la hipertensión
arterial y la hipercolesterolemia; la figura nº 4.

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 Figura nº 4

g) Cálculo de tasa filtración glomerular

Se dispone de varias ecuaciones para llevar a cabo este importante cálculo. Las mismas fueron
comentadas en la edición nº 198 (PR) en este sitio.

Se recomienda la ecuación de MDRD, la cual no requiere conocer el peso del paciente, pero si
toma en consideración la edad, género y etnicidad (raza negra). El propósito de estas
ecuaciones es emplearlas rutinariamente para estimar la filtración glomerular y no depender del
valor aislado del creatinina sérica.

La ecuación MDRD se presenta en el cuadro nº 3.

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 Cuadro nº 3

h) Enfermedad renal crónica y riesgo cardiovascular

El cuadro nº 4 señala algunas cifras que demuestran el impacto que la nefropatía crónica
ocasiona en el aparato cardiovascular.

El riesgo de morir de un evento aterotrombótico (en estadíos G-3 a G-5 de insuficiencia renal)
es 20 veces mayor con relación al riesgo de progresar a nefropatía estadío G-5.

La enfermedad renal crónica suele asociarse con frecuencia con otros factores mayores de
ateroesclerosis.

Si afectan todos los territorios arteriales; de preferencia la circulación coronaria.

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 Cuadro nº 4

i) Nefropatía diabética estadios

Los estadíos se representan esquimáticamente en el cuadro nº 5. En la mayoría de los casos,
la caída en la tasa de filtración glomerular se acompaña de un incremento progresivo en la
magnitud de albuminuria

Cuadro nº 5

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 j) Nefropatía diabética. Fisiopatología
La misma involucra una compleja interacción de factores que se resumen en el cuadro nº 6.

Cuadro nº 6

El tema se discutió en detalle en varias ediciones recientes (PR nº 179, CC º 151) en este sitio.

El principal factor hemodinámico lo representa la activación del sistema renina angiotensina

aldosterona (SRAA), debido en parte a una sobre – expresión del cotransportador de glucosa y
sodio en el túbulo contorneado proximal (vide infra). Esta reabsorción de sodio condiciona una
disminución de su nivel en porciones distales de la nefrona, incluyendo la mácula densa,
propiciando la secreción de renina. La activación de este sistema genera vasoconstricción
eferente y la aparición de un estado de hiperfiltración glomerular.

Esta sobre-expresión del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT-2) tipo 2 representa por lo
tanto, uno de los principales trastornos en la fisiopatología de la diabetes mellitus, contribuye a
mantener el estadio de hiperglicemia y la toxicidad metabólica.

Varios mecanismos inflamatorios participan en este complejo fisiopatológico, incluyendo

transcripción de citosinas y expresión del factor nuclear KB, entre otras.

Inhibidores de SGLT2. Cotransportador 2 de sodio y glucosa en el túbulo proximal.

La importancia de la sobre – expresión del cotransportador de sodio y glucosa a niviel del

túbulo proximal en la fisiopatología de la diabetes mellitus ha tomado enorme interés (2).

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En este capítulo se presentará un resumen de su rol en la nefropatía diabética y la aplicación
de los inhibidores de SGLT-2 con la intención de modificar el curso natural de la misma.

Es preciso señalar que esta sobre – expresión de los SGLT-2 en etapas tempranas de la
diabetes mellitus, representa uno de los principales trastornos. Favorece la hiperglicemia y
facilita la reabsorción de sodio a nivel tubular proximal, trastornando los mecanismos
hemodinámicos que regulan la filtración glomerular. Lo anterior ocurre independiente de los
trastornos en la secreción y acción de la insulina.

Figura nº 5

El primer estudio clínico empleando un inhibidor de SGLT-2 (empaglifozina) para evaluar la

morbimortalidad en diabéticos tipo 2 de alto riesgo fue el EMPA-REG ver cuadro nº 7.

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 Cuadro nº 7

Se estudiaron más de 6,000 pacientes de alto riesgo cardiovascular. La filtración glomerular,

como criterio de inclusión debía estar > 30 mL/min/1.73 m 2. Se señalan los objetivos renales a
evaluar.

La edad promedio era 63 años y la duración de la DM tipo 2 era > 10 años en 57%. La filtración
glomerular basal fue > 60 y < 90 mL/min en 52% de los pacientes; 80% de los cuales recibían
inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona. Una relación albúmina/creatinina
urinaria < 30 mg/g estaba presente en 59% de los casos. El seguimiento promedio fue de 3.1
años.

En todos los objetivos hubo resultado positivo, estadísticamente significado a favor de

empaglifozina versus placebo (la excepción fue la aparición de microalbuminuria). La historia
natural se modificó favorablemente en forma dramática.

La figura nº 6 ilustra los resultados principales de los objetivos renales.

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 Figura nº 6

Múltiples mecanismos de protección renal han sido propuestos con el empleo de empaglifozina,
un inhibidor de SGLT-2. La figuras nº 7 y 8, tomadas de un artículo reciente de Wanner (3),
resume los principales mecanismos involucrados.

Figura nº 7

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La figura nº 7 se enfoca a los efectos hemodinámicos asociados con la inhibición de SGLT-2.
Bajo condiciones fisiológicas (A), la retroalimentación túbuloglomerular (TGF) mantiene estable
la tasa de filtración glomerular (GFR) a través de la modulación del tono de la arteriola
preglomerular (aferente). En casos donde aumenta la GFR, la mácula densa en el aparato
yuxtaglomerular sensa un aumento en la concentración de sodio en el túbulo contorneado distal
y ajusta la GFR a través de la TGF.

En estados de hiperfiltración como ocurre en la nefropatía diabética en un inicio, bajo un

ambiente de hiperglicemia sostenida crónica, aparece un mecanismo fisiopatológico de
trascendental importancia (B); la sobre – expresión del cotransportador de sodio y glucosa a
nivel tubular proximal (SGLT-2). Este trastorna el mecanismo de TGF. A pesar de un
incremento en la GRF, la mácula densa es ahora expuesta a una concentración menor de
sodio a nivel distal de la nefrona. Esto trastorna el TGF conduciendo a un tono arteriolar
inapropiado, aumento de perfusión en la nefrona (dilatación aferente) y mayor incremento de la
GFR (2).

La inhibición de SGLT-2 con empaglifozina bloquea la reabsorción proximal de sodio y glucosa,

lo cual conduce a mayor aporte de sodio a los túbulos distales y a la mácula densa. De esta
manera se restaura el TGF mediante una modulación apropiada del tono arteriolar renal y se
reduce la hiperfiltración.

En la figura nº 8 se presenta esquemáticamente un resumen de los posibles mecanismos

involucrados con la inhibición del SGLT-2. Los efectos pleitrópicos de esta inhibición pueden
proveer mecanismos de protección a nivel renal y cardiovascular a través de varias vías.
Siguiendo la numeración de la figura (sentido horario) estos incluyen:
1. La inhibición SGLT-2 atenúa el mecanismo de hiper-reabsorción tubular proximal de sodio
y glucosa en los diabéticos. Lo anterior, como se comentó en la figura nº 7 restaura la
retroalimentación normal túbuloglomerular. Se disminuye así la tasa de filtración
glomerular (GFR) y la presión hidrostática en el espacio de Bowman (PBow). De esta
manera se reduce la hiperfiltración glomerular, se atenúa el grado de albuminuria y el
consumo de oxígeno renal.
2. Al promover glucosuria, natriuresis y diuresis osmótica (más uricosuria) se atenúa el
estado de hiperglicemia, crecimiento renal, albuminuria y grado de inflamación.
3. Los efectos enunciados en 2 conducen a una leve disminución de la volemia extracelular
(ECV), la presión arterial, nivel de ácido úrico y el peso corporal. Estos cambios pueden
ser beneficiosos a nivel renal y cardiovascular.
4. La inhibición SGLT-2 puede estar funcionalmente ligada al factor NHE3 (antiporter sodio-
hidrógeno) a nivel tubular proximal, lo cual favorece el efecto natriurético, descenso de la
presión arterial y del estado de hiperfiltración.
5. La inhibición SGLT-2 reduce los niveles de insulina y aumenta la secreción de glucagón.
Como consecuencia de estas acciones se promueve un estado de lipólisis, cetosis leve y
aumento de gluconeogénesis hepática. Estas adaptaciones metabólicas reducen los
depósitos de grasa corporal, el peso corporal, riesgo de hipoglicemia, pudiendo
representar mecanismos protectores a nivel renal y cardiovascular que explican los
resultados dramáticos de protección (morbimortalidad) obtenidos con algunos de estos
fármacos (s).
6. Finalmente, la inhibición SGLT-2 promueve incremento en el contenido renal de HIF (facotr
inducible por hipoxia), el cual puede aportar efectos nefroprotectores (4).

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 Figura nº 8

Como suele ocurrir en medicina, las conclusiones que parecen evidentes con los mecanismos
benéficos propuestos al inhibir el cotrasportador de sodio y glucosa (SGLT-2) tipo 2, no se
reproducen al analizar otros miembros de la misma familia. Así lo demuestra un “network”
meta-análisis publicado recientemente por Tang et al (5).

El mismo se resume en el cuadro nº 8, ver hoja.

Cuadro nº 8

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Se incluyeron 39,741 pacientes en estudios aleatorizados. Se concluye que dapaglifozina
aumentó el riesgo de los objetivos renales evaluados comparados con placebo. Empaglifozina
redujo los eventos renales señalados comparados con placebo, canaglifozina o dapaglifozina y
redujo la injuria renal aguda versus placebo.

Estos hallazgos no son fáciles de explicar ya que todos los agentes han demostrado inducir
grados similares de glucosuria y natriuresis. La empaglifozina podría tener un efecto directo
nefroprotector o los datos de los estudios no reflejan de manera precisa los eventos renales
ocurridos.

Esta aparente nefroprotección de empaglifozina amerita confirmación mediante estudios

aleatorizados diseñados específicamente para evaluar el efecto de los inhibidores de SGLT-2
en pacientes con o sin nefropatía crónica. Las evidencias actuales no son concluyentes para
preferir un inhibidor sobre otro.

Liraglutide.

Este fármaco pertenece a la familia de los GLP-1 o análogos del péptido 1 similar a glucagón.
Los mismos se han incorporado en los últimos 5 años al arsenal terapéutico para el tratamiento
de la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2).

Forman parte de un grupo heterogéneo que mejora el perfil metabólico de la DM-2 al promover
secreción de péptido C, aumentar la insulina disponible y favorecer la pérdida de peso. Su
papel en la terapia combinada de la DM-2 fue discutido en este sitio, artículo de revisión n 192.
Su principal desventaja es la vía de administración subcutánea y el alto costo.

Su principal estudio clínico de respaldo fue el ensayo LEADER, donde se reportó un claro
beneficio en la morbimortalidad cardiovascular y en la mortalidad global (6).

Como objetivos secundarios de este estudio, se pre-especificaron algunos variables

relacionados con función renal, ya que se desconocían los efectos del fármaco de mediano
plazo.

Se escogieron como objetivos secundarios al conjunto de: nueva aparición de

macroalbuminuria, duplicación persistente en el nivel de creatinina y aparición de nefropatía
terminal o muerte por causa renal.

Se aleatorizaron 9340 pacientes con un seguimiento promedio de 3.84 años.

El objetivo renal fue favorable a liraglutide versus placebo, HR 0.78(95% IC: 0.67-0.92); p =
0.003.

Este resultado se debió fundamentalmente a la disminución en la aparición de

macroalbuminuria persistente.

En estudios a corto plazo, liraglutide mejora el control glicémico, reduce la albuminuria y

aumenta la nutriuresis.

Se sabe que el inicio y permanencia de macroalbuminuria es un trastorno que se asocia con

reducción progresiva de la tasa de filtración glomerular en DM-2. Es un factor de riesgo de

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nefropatía crónica (3 a 5 veces mayor con respecto a los que no al presentan). A su vez,
macroalbuminuria es un factor de riesgo para eventos cardiovasculares.

Se desconoce cuál es el mecanimos protector de nefropatía en DM-2 empleado liraglutide. Se

ha reportado que el control intensivo de la glicemia se asocia con menos incidencia del debut
de macroalbuminuria (versus cuidado habitual).

La mayoría de estudios investigando el efecto de la terapia con GLP-1 en las variables

hemodinámicas renales en DM-2 han mostrado efecto neutro.

Estudios preclínicos han demostrado de manera concluyente que la terapia con GLP-1
disminuye el nivel de inflamación y estrés oxidativo, previene la nefropatía diabética y la injuria
renal aguda. Se reportó un descenso en los niveles de varios biomarcadores de inflamación (6).

Bibliografía complementaria

1. Draus P, Rahman M. In the Clinic Chronic Kianey Disease. Ann Int Med 2015;162-11, ITC1-13
2. Cherney DZ, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2
inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation 2014;129:387-97.
3. Warner C. EMPA-REG OUTCOME: the nephrologist´s point of view. Am J Med 2017;130:S63-72.
4. Valoon V, Thonson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycemia: the pleiotropic effects of
SGLT2 inhibition. Diabetologia 2017;60:215-25.
5. Tang H, Li D, Zhang J, et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and risk of adverse renal outcomes
among type 2 diabetes patient: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Qbes metab
2017, Feb 22 on line.
6. Mann JFE, Orsted DD, Brown-Frandsen K B, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Eng J
Med 2017;377:839-48.

Palabras claves

endocrinología nefrología DM diabetes nefropatía empaglifozina liraglutide microalbuminuria

ACR filtración glomerular macula densa albuminuria UACR proteinuria SGLT-2 MDRD

Autoevaluación

1) ¿Qué se considera un valor de albuminuira severa? Señale enunciado verdadero:

a) 30 mg/g de creatinuria
b) 100 mg/g de creatinuria
c) 300 mg/g de creatinuria
d) 1000 mg/g de creatinuria
e) 2000 mg/g de creatinuria

2) El estadío G4 de nefropatía crónica implica una tasa de filtración glomerular de; señale
enunciado verdadero:

a) GFR 60-90 ml/min/1.73m2

b) GFR 45-59 ml/min/1.73m2
c) GFR 30-44 ml/min/1.73m2
d) GFR 15-29 ml/min/1.73m2
e) GFR < 15 ml/min/1.73m 2

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3) Cuál es factor de riesgo de mayor impacto en relación con mortalidad cardiovascular;
señale enunciado verdadero:

a) HDL-C reducido
b) Diabetes mellitus
c) Insuficiencia renal crónica
d) Tabaquismo
e) Obesidad

4) En fases iniciales de la nefropatía ocurre hiperfiltración glomerular como resultado de;

señale enunciado verdadero:

a) Constricción arteriola eferente

b) Constricción arteriola eferente y dilatación aferente
c) Albuminuria
d) Glucosuria
e) Uricosuria

5) La sobre-expresión de receptores SGLT-2 en los diabéticos se acompaña de los siguientes

efectos; señale el enunciado verdadero:

a) Promueve hiperglicemia
b) Promueve mayor reabsorción de sodio
c) Estimula sistema renina angiotensina aldosterona
d) Promueve hiperfiltración glomerular
e) Todos

Respuestas correctas
1) c
2) d
3) c
4) b
5) e

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