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Farmacologia - Prof.

Bianchi – 5° lezione – 14 Ottobre 2015

Sbobinatore: Linde Lugoboni - Revisionatore: Marco De Quattro

INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

In questa lezione cominceremo parlando degli inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 5 che sono degli
enzimi che degradano l'cAMP delle piastrine allo scopo di modulare in maniera negativa il
potenziale aggregante delle piastrine stesse, quindi in pratica più alti sono i livelli di cAMP minore
è l'aggregazione piastrinica. Molte volte capita che si trovano dei farmaci che hanno una
determinata funzione insieme ad altri che hanno funzioni simili, ma tutti alla fine inducono la stessa
risposta biologica.

Il dipiridamolo è un inibitore dell'enzima fosfodiesterasi di tipo 5 e delle deaminasi dell'inosina,


per cui aumentano i livelli locali dell'inosina che può agire sul recettore A2 delle piastrine (recettore
accoppiato a proteina G) per cui viene stimolata l'adenilatociclasi piastrinica (Gs). La proteina che
si attiva è di tipo stimolatorio per l'cAMP, per cui aumentano i livelli di cAMP (stesso risultato
finale). Un altro ruolo che ha il dipiridamolo è quello di ridurre sia l'attivazione sia l'espressione dei
recettori glicoproteici di membrana GPIIBb/IIIa.

Questi recettori legano il fibrinogeno, per cui le due piastrine si uniscono e si ha il primo nucleo del
trombo. Se ci sono meno recettori disponibili e questi recettori sono meno attivi ovviamente
l'attività proteasomica si attenua, e questo, d'altronde, è anche il motivo per cui viene somministrata
questa classe di farmaci. Vediamo ora un altro recettore di tipo enzimatico: il monossido nitrico.
I’NO è prodotto da varie strutture del nostro organismo, ma quello che a noi interessa è l’NO
prodotto dalle cellule endoteliali del corpo cavernoso. L’NO stimola la produzione di cGMP che
è la guanosina monofosfato ciclico, inducendo la muscolatura liscia del corpo cavernoso a
rilasciarsi e permettendo un maggiore afflusso di sangue. L’NO è il principale stimolatore del
cGMP e viene utilizzato nella disfunzione erettile. Se il cGMP viene attaccato dalla fosfodiesterasi,
esso non viene degradato, ma trasformato in un metabolita inattivo mantenendo il rilassamento
della muscolatura liscia per un tempo maggiore e quindi favorendo l'erezione.
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INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI E DELLE MAO

Altri tipi di recettori di tipo enzimatico sono gli inibitori dell'acetilcolinesterasi, un enzima che
degrada l’acth. Quest’ultima si lega ai recettori nicotinici (recettori ionotropi) e ai recettori
muscarinici (recettori metabotropici). Se si somministra un farmaco (ricordatevi il donezepil e il
neostigmina) si inibisce l'enzima di degradazione e si aumentano i livelli di acth nello spazio
sinaptico per cui il neurotrasmettitore si andrà a legare ai recettori post sinaptici aumentando la
trasmissione colinergica (in particolare questo avviene nel cervello). I neuroni colinergici proiettano
anche all'ippocampo e alla neocorteccia. L'acth inoltre, per le sue proprietà eccitatorie, viene anche
utilizzata in patologie come la distonia. In questo caso l'acth a livelli più alti permette la
depolarizzare la cellula muscolare, mantenendo una certa attività che in queste patologie tende a
calare. L’acth viene anche utilizzata in altre malattie, per esempio in quelle di tipo autoimmuni dove
vengono prodotti degli auto-anticorpi, che legano il complemento del recettore. In questo caso
l’efficienza del recettore viene ridotta al minimo, quindi diminuiscono il numero dei recettori
colinergici e aumentano i livelli di acth. Altra classe di farmaci che agiscono utilizzando come
recettore un enzima sono gli inibitori irreversibili selettivi dell'enzima monoamminoossidasi
(MAO) di tipo B. Questo sistema lavora a livello del cervello e soprattutto a livello del fegato; il
suo compito è operare il catabolismo delle catecolammine e della ammine simpatico mimetiche
indirette (metanfetamina). Se non permettiamo a questo sistema enzimatico (che è di tipo
degradativo) di essere attivato riusciremo a mantenere più alte le concentrazioni delle catecolamine
nel sistema nervoso centrale.

INIBITORI DELLE 5 ALPHA REDUTTASI E I FANS

Altri farmaci che hanno come recettore un enzima sono gli inibitori della 5-alpha-reduttasi
(finasteride e dutasteride). La 5-alpha-reduttasi è utile a convertire il testosterone in
diidrotestosterone nelle cellule prostatiche non interferendo con i livelli di testosterone circolante.
Quindi inibendo il diidrotestosterone si riduce il volume prostatico; sono molto utilizzati
nell'ipertrofia prostatica benigna anche se hanno qualche effetto collaterale spiacevole. Passiamo ad
un’altra importante classe di farmaci, i farmaci anti-infiammatori non-steroidei (FANS). I FANS
come meccanismo d'azione comune hanno l'inibizione delle ciclo-ossigenasi (COX). Dalle
cicloossigenasi dipendono la sintesi delle prostaglandine, gli autacoidi (che sono sostanze endogene
deputate alla regolazione dell'infiammazione, della sensibilità, febbre e così via). Inoltre
recentemente è stato scoperto che sono anche agonisti del recettore PPAR-gamma che sta per
recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi (organelli contenenti enzimi con caratteristiche di
tipo ossidativo). Gli anti-infiammatori attivano questi recettori e modificano la funzione
sopprimendo l'espressione dei geni pro-infiammatori, dell'interleuchina, etc.. per cui concorrono in
maniera consistente all'attività anti-infiammatoria dei FANS.
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CICLOOSSIGENASI

Le cicloossigenasi hanno svariati ruoli: la COX1 ha un ruolo di protezione gastrointestinale;


infatti uno dei vari problemi nella somministrazione dei FANS è proprio la perdita della protezione
gastrica, un altro è che questi farmaci circolano continuamente all'interno dell'organismo passando
più volte in alcuni distretti dell'organismo (agiscono a livello del rene e dei vasi). COX 2 invece
inibisce l'aggregazione piastrinica. Inoltre le COX inducono vasodilatazione ed edema. Tra le
svariate funzioni ricordiamo quelle di tipo patologico: i FANS vengono utilizzati contro il dolore,
l’infiammazione, la febbre, l’aggregazione piastrinica.

Il meccanismo d’azione dell'aspirina e più in generale degli antiinfiammatori non steroidei:


dall'acido arachidonico tramite le COX1 e le COX2 si arriva alla produzione di prostaglandine,
prostacicline e trombossani. L’aspirina inibisce le COX, quindi blocca la produzione di
prostaglandine.

Le prostacicline inibiscono l'aggregazione piastrinica, il trombossano invece vasocostringe e


promuove l'aggregazione piastrinica. Causano inoltre dolore perché abbassano la soglia di scarica
delle fibre nervose di tipo C. La somministrazione di FANS quindi determina una diminuita
produzione di prostaglandine a livello delle corna dorsali del midollo spinale; questo causa una
diminuzione dell’eccitabilità dei neuroni delle vie ascendenti, quindi una minor trasmissione del
segnale e conseguentemente una diminuzione dei sintomi dolorosi che seguono l'infiammazione.

Inoltre la prostaglandina E2, prodotta dall'endotelio dei vasi ipotalamici in risposta ad alte
concentrazioni di IL-1 ed IL-6 agisce sul centro termoregolatore ipotalamico inducendo febbre.
Nonostante le proprietà antipiretiche dell'aspirina oggi si tende ad utilizzare di più il paracetamolo (la
tachipirina). Un altro ruolo dell'aspirina, ma in generale dei FANS, riguarda la riduzione
dell'aggregazione piastrinica. Questo meccanismo avviene perché l'acido arachidonico all'interno
delle piastrine, con la collaborazione della COX1 piastrinica, sintetizza il trombossano (che abbiamo
detto è un potente aggregante piastrinico), quindi se si inibisce la COX1 piastrinica questa sintesi non
avviene per cui si ha un effetto anti-trombotico. Questa azione esercitata dall'aspirina è irreversibile,
per cui se si somministra l'aspirina, le piastrine nell'arco della loro vita non riescono più a
risintetizzare l'enzima. I FANS, a dosi opportune, vengono utilizzati quindi come anti-trombotici.
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TIROSIN-CHINASI BCR-ABL

Un altro enzima è rappresentato dalla tirosin-chinasi bcr-abl, (è enzima un po' particolare) che viene
generata partendo da un cromosoma detto Philadelphia. Questo cromosoma è misto perché è
costituito in parte dal cromosoma 22 e in parte dal cromosoma 9. Questo cromosoma poi codifica per
un gene (il gene Abelson) e la regione del cromosoma 9 che subisce la traslocazione si congiunge
con una regione particolare del cromosoma 22 con formazione di un gene chimera Bcr-abl (Bcr è il
luogo finale dove avviene la traslocazione, mentre abl è il gene che trasloca).
Questa ovviamente rappresenta un'anomalia dal punto di vista genetico che porta alla produzione
incontrollata di tirosin-chinasi. (Normalmente la concentrazione di tirosin-chinasi è bassa, ma in
caso di un tumore, ad esempio, può anche aumentare di molto). Grazie quindi alla costante e
permanente azione del cromosoma Philadelphia questo enzima produce cellule ematopoietiche
continuamente, ignorando completamente il segnale apoptotico; si ha la cosiddetta leucemia mieloide
cronica. Questo tipo di anomalia genetica si riscontra anche in soggetti con leucemia di tipo blastico
acuta, ma in minima percentuale. Bisogna però valutare se le persone affette da questa patologia sono
positive al cromosoma Philadelphia, perchè se ciò è vero si può pensare di somministrare il farmaco.
Il farmaco si chiama Imatinib, l’enzima è la tirosin chinasi bcr-abl, l’ATP è il suo substrato. Il
farmaco va ad agire in competizione con l'ATP, impedendo all’enzima di legarsi al suo substrato.
Questo enzima passa nella forma inattiva, non può trasmettere il segnale alle cellule e non si ha più
iperproduzione di globuli bianchi. In questo caso si raggiunge la selettività assoluta del farmaco,
perché questo tipo di tirosin chinasi è prodotto solo per un difetto del cromosoma 22, per cui l'Imatinib
è detto "proiettile antineoplastico intelligente".

TRANSPEPTIDASI

Ora prendiamo più in considerazione un enzima che è presente in un batterio: la transpeptidasi.


Gli antibiotici beta-lattamici ai quali appartengono anche le penicilline, lavorano solo su batteri
in crescita che costruiscono la loro parete attraverso l’unione di polimeri glicopeptidici collegati da
ponti con catene laterali amminoacidiche. I legami crociati, che si formano per rafforzare la struttura
del peptidoglicano, sono catalizzati dall'enzima transpeptidasi. Le penicilline si legano alle PBP
(proteine leganti le penicilline o le transpeptidasi), in quanto sono analoghi strutturali del substrato di
tali proteine, cioè il dimero ala-D-ala (di-alanina) che non è presente nei vertebrati e che serve a creare
i legami crociati fra le catene di peptidoglicano. Se si va ad inibire la transpeptidasi, manca questo
enzima e il batterio non potrà formare la sua parete e andrà in lisi. (Questo rappresenta il meccanismo
batteriostatico delle penicilline, che poi termina con un meccanismo di tipo battericida).
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SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI

Passiamo ad un altro argomento: la somministrazione dei farmaci.


Il profilo cellulare dell'azione dei farmaci è importante, ma è fondamentale anche saper analizzare
la dose e quindi la quantità di farmaco necessaria a determinare l’effetto desiderato.
Esempio 1). Se somministriamo 20 mg di omeprazolo, quello che si trova in commercio, la capsula
minima contiene in genere 20 mg di principio attivo; in questo modo si inibisce la secrezione acida
per 6 ore. Se vogliamo avere una riduzione completa della secrezione acida dobbiamo somministrare
40 mg al giorno.
Esempio 2). Ugualmente se somministriamo basse dosi di aspirina, 100mg al giorno sono
ampiamente utilizzati per i loro effetti cardioprotettivi. Ad alte dosi terapeutiche (<3 gr/die) si ha
ritenzione salina, aumento della volemia fino al 20%, una diminuzione dell'ematocrito e se il paziente
non ha una buona riserva cardiaca si corre qualche rischio. Si ha tendenza dei vasi periferici a dilatarsi
per un effetto diretto sulla muscolatura liscia, si ha inoltre gittata e lavoro cardiaco aumentati. Per cui
non dobbiamo sapere solo quanto farmaco somministrare, ma anche quando e in che
condizioni.

Un farmaco prima di entrare in commercio ha un suo iter; inizialmente vengono esaminate delle
molecole, soprattutto a livello recettoriale e si indagano le varie molecole attraverso uno screening
molecolare (su 100 molecole che vengono prese in considerazione ne vengono usate poi 1 o 2 alla
fine degli esperimenti) su colture cellulari. Si fa quindi iper-esprimere un determinato recettore e si
vede quanto il farmaco è in grado di legarsi ad esso; quindi si vedono poi i vari tipi di risposte
cellulari. Si procede con delle prime sperimentazioni animali, si lavora di solito sui topi e si stabilisce
la dose che dovrebbe causare un determinato effetto. Dovranno poi essere eseguite delle prove di
farmacocinetica e solo dopo molto tempo si prende in considerazione anche un campione umano
(persone sane, volontari, che tramite test effettuano esperimenti di farmacodinamica e
farmacocinetica).
Se si ottengono i risultati sperati, il farmaco può essere immesso sul mercato, accompagnato però da
una scheda che contiene tutte le informazioni necessarie sul suo meccanismo d'azione. Fatto questo
si passa a somministrare il farmaco su persone malate, su pazienti.
Il problema però è stabilire la dose da somministrare. La prima relazione che esaminiamo è di tipo
graduale. Ad esempio possiamo somministrare un antiipertensivo e associarlo ai valori della
pressione sanguigna. Successivamente ne incrementiamo le dosi e prendendo sotto esame diversi
soggetti, possiamo indagare l'effetto antiipertensivo mettendo in relazione questi soggetti e la
relazione tra la dose e l'effetto del farmaco stesso. Questo tipo di esperimento ci porta a disegnare
quella che viene comunemente chiamata curva dose-effetto.

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Potete vedere in queste immagini degli esempi presi dalla letteratura: uno riguarda gli effetti della
teofillina in omogenato di tessuto bronchiale umano; l’altro invece mette in relazione le diverse dosi
di EPO (eritropoietina) con il valore dell’ematocrito. L’EPO viene utilizzato dagli atleti per
migliorare le prestazioni fisiche, al posto della trasfusione infatti si può scegliere di somministrare
EPO, che richiede però un tempo di attivazione maggiore perché bisogna dare al midollo osseo il
tempo di produrre un numero maggiore di globuli rossi.

Attraverso questo grafico possiamo fare uno studio. Per esempio posso notare che con una dose di
EPO di 500 unità/kg riesco ad aumentare il picco dell'ematocrito del 20% in 3-5 pazienti. Possiamo
ora fare una prima osservazione che al crescere della dose cresce anche l'effetto. Un’altra
osservazione che possiamo fare e che se noi somministrassimo anziché 500, 700 unità/Kg
rimarremmo sempre nell'intorno del 20% nel picco dell'ematocrito. Quello che si può notare è che
(ad eccezione della prima parte del grafico, quando cioè si somministrano dosi molto basse del
farmaco), indipendentemente dalle dosi che noi somministriamo l'andamento tende ad essere sempre
costante.

In quest’altro caso invece non viene riportata la dose, ma il logaritmo della dose stessa. Vedete che
progressivamente il muscolo bronchiale si rilascia, raggiungendo il 100% dell'effetto, siamo quindi
arrivati ad un punto di saturazione. Attraverso dati sperimentali è possibile verificare che, se viene
somministrata una micro mole di omogenato si ha un effetto di circa il 10%, se invece si
somministrano 2 micro moli si ha il 100% dell'effetto. (Viene utilizzato il log invece di normali valori
numerici essenzialmente per motivi pratici perché chi fa gli esperimenti può vedere un andamento
che, in questo grafico, è lineare tra il 16 e 84% questo significa che se si devono fare dei calcoli e
valutare quale è la dose che mi produce il 50 % dell'effetto è molto più semplice studiare tali valori
su di una retta piuttosto che su una curva). L'andamento della relazione dose-effetto segue una
cinetica di tipo enzimatica: per cui al crescere della dose cresce l'effetto fino a raggiungere una
saturazione.

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POTENZA DI UN FARMACO

Ora vediamo che cosa si intende per potenza di un farmaco e vedremo che cosa significa dire che un
farmaco è più potente di un altro, e soprattutto dire che un farmaco è più potente di un altro non
significa dire che è più efficace di un altro: sono due cose diverse, si tratta di due concetti diversi!

Esaminiamo per prima cosa la potenza: la potenza è da intendersi come la sensibilità di un organo
o di un tessuto agli effetti di un farmaco (termine relativo) in termini più semplici, la capacità di
indurre un effetto con una certa dose. Facciamo un esempio pratico. Questo rappresenta uno studio
di citotossicità in vitro, tratto dalla letteratura. Si mettono a confronto due analoghi delle tiopurine.
Qui abbiamo dosi crescenti di tiopurine e possiamo vedere in giallo a sinistra la Tioguanina e in
verde, a destra la Mercaptopurina. Il fatto che le dosi siano espresse in logaritmi ci dice subito che
se mettiamo in relazione la dose con l'effetto avremo un andamento di tipo sigmoidale. Misuriamo la
percentuale di cellule che sopravvivono rispetto al controllo in tre diverse colture cellulari di cellule
leucemiche umane e vediamo che ogni coltura cellulare è rappresentata con un simbolo diverso
all'interno del grafico (triangolo, pallino e quadrato). L'andamento è sempre un andamento di tipo
crescente.
Secondo la definizione di potenza posso dire che, se io voglio ottenere il 60% dell'effetto devo
utilizzare più Mercaptopurina rispetto alla tioguanina che necessita di dosi inferiori; per cui la
tioguanina è più potente! In genere per valutare la potenza di un farmaco si mette a confronto con
un farmaco di controllo.

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Analizzando ora queste tre curve dose-effetto e mettendole a confronto posso dire che A è più potente
perché posso utilizzare meno farmaco per ottenere lo stesso effetto. A e B riescono ad ottenere
entrambi il 100% dell'effetto, mentre C riesce a raggiungere solo il 50% dell'effetto. Per cui più una
curva si sposta a destra, minore sarà la potenza del farmaco. Inoltre se la potenza è negativa tra i due
farmaci, sarà più potente quello più negativo.
Per calcolare la potenza negli analgesici oppiacei si usano le dosi equianalgesiche perché i vari
principi attivi, con diversa potenza, se utilizzati a dosaggi opportune, consentono un’analgesia simile.
Se prendo in considerazione l’H2-antagonista, inibitore dell'acidità gastrica, per ottenere lo stesso
effetto e quindi per avere lo stesso grado di inibizione dell'acidità gastrica, utilizzo 3 mg di
famotidina e 150 mg di ranitidina. Ovviamente la famotidina sarà più potente. Ugualmente se
somministro due statine diverse ottengo lo stesso effetto se somministro la cerivastatina (200 mcg)
rispetto ai 20 mg della simvastatina. Ovviamente in quest'ultimo caso sarà la cerivastatina ad essere
più potente della simvastatina, ma dal punto di vista pratico usare l’uno o l’altro farmaco non cambia
molto.

Mettiamo a confronto ora dei Glucorticoidi. Il fluticasone (aerosol) ha potenza doppia rispetto al
beclometasone (sempre in forma di aerosol), risolvo la questione utilizzando il primo a dosi
dimezzate rispetto al secondo.
Il betametasone orale è più potente di 10 volte rispetto al prednisone sempre orale, per cui se io
somministro 0,5 mg di betametasone dovrò utilizzare 5 mg quindi una dose 10 volte maggiore di
predisnone per avere lo stesso effetto. La questione ora è capire se il farmaco con potenze minore è
più o meno efficace del farmaco a potenza maggiore. Diciamo che somministrando dosi opportune
nel caso del FANS ottengo risposte cliniche sovrapponibili. Per cui quando la potenza è minore mi
regolo aumentando la dose, ma l'effetto terapeutico che ottengo è lo stesso. Per cui dal punto di vista
pratico la potenza non è molto rilevante perché io posso aumentare le dosi e ottenere lo stesso
risultato. Vedremo invece che l'efficacia è qualcosa di diverso!

LEGAME FARMACO-RECETTORE

Il legame farmaco-recettore è un legame debole, reversibile ed è bene che sia così, perché se così
non fosse il farmaco rimarrebbe permanentemente attaccato al recettore. Questo crea un problema dal
punto di vista farmacocinetico perchè se vogliamo mantenere un effetto del farmaco dobbiamo
somministrarlo opportunamente, per cui se vogliamo che l'effetto abbia una certa durata dobbiamo
somministrare il farmaco per più tempo. Inoltre il legame farmaco-recettore è un legame saturabile,
il farmaco si lega al recettore in base alla sua disponibilità. Esistono dei casi in cui il legame del
farmaco è irreversibile (quando il legame chimico farmaco-recettore è dovuto a legami covalenti in
genere), abbiamo visto prima per esempio l'acido acetilsalicilico che acetila irreversibilmente
l'enzima COX-1.

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Il legame che si viene a creare tra il farmaco e il recettore dipende:
- dal numero delle molecole del farmaco presenti nel sito recettoriale
- da quanti recettori ci sono
- da quanto il farmaco è affine al recettore
Quando si butta il farmaco dentro l'organismo per esempio per via endovenosa, va direttamente in
circolo, fino a che non incontra il proprio recettore. Quanto più il farmaco è affine con il recettore,
tanto più è attratto dal recettore, tanto maggiore è l'affinità e il legame farmacologico.
L'affinità è una caratteristica di tutti i farmaci, sia che siano agonisti sia che siano antagonisti, perché
un farmaco per legarsi ad un recettore deve essere affine. Si può parlare poi di una costante di affinità
che è la capacità di un ligando di legarsi al suo recettore. Essendo reversibile tale reazione è definita
da una costante che è descritta come costante di associazione o costante di affinità. La costante di
affinità non è altro del rapporto tra il complesso farmaco recettore e la concentrazione libera del
ligando. E’ chiaro che tanto più il farmaco è affine al recettore tanto più rimane a lungo legato ad
esso.
Il posto dove il farmaco lavora e dove attua il suo meccanismo d’azione si chiama sito di azione in
farmacologia. La procaina che è un anestetico locale, si lega ai canali per il Ca++ voltaggio dipendenti,
ha bassa affinità con il suo recettore e quindi sarà meno legata rispetto alla bupivacaina che invece
ha alta affinità di legame per cui la durata di azione della procaina sarà inferiore rispetto alla durata
della bupivacaina. Per cui in definitiva si può concludere questo discorso dicendo che l'effetto di un
farmaco è proporzionale al numero di recettori occupati, quindi aumenta all'aumentare della dose;
inoltre l'andamento di un effetto di un farmaco è di tipo cinetico-enzimatica se la dose espressa è in
scala decimale, è un andamento di tipo sigmoidale se la dose è espressa in scala logaritmica. Al
crescere della dose cresce anche l'effetto, si arriverà però ad un punto in cui, se noi aumentiamo
la dose non riusciremo ad aumentare l'effetto. Da questo esperimenti si ricava la dose tale per cui
si ottiene il 50% dell'effetto.

Osserviamo ora per fissare le idee una curva dose-risposta. Qui abbiamo due grafici da cui possiamo
ricavare una tabella che riporta le concentrazioni utilizzate del farmaco, l'effetto desiderato e l'effetto
ottenuto. Quello che dobbiamo notare all'interno di questo grafico sono i pallini neri, che indicano i
risultati dell'esperimento.

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ATTIVITA’ INTRINSECA

Vediamo ora di fissare per bene il concetto di efficacia di un farmaco e per farlo analizziamo il
concetto di attività intrinseca. L'attività intrinseca è la capacità del farmaco di iniziare una
risposta biologica una volta che si è legato al recettore ed una volta che si è formato il complesso.
Tale proprietà è degli agonisti, ma non degli antagonisti (non sono in grado di determinare alcuna
modificazione conformazionale tale da poter generare una risposta biologica quantificabile, ha il solo
scopo di impedire il legame dell'agonista con il recettore). L'interazione farmaco-recettore segue
la legge dell'interazione di massa, in pratica muta un cinetica di tipo enzimatico.

In questa immagine si può vedere un farmaco agonista che si lega al recettore. L'occupazione del
recettore è regolato dall'affinità, si forma il complesso farmaco-recettore e questo complesso genera
poi la risposta, realizzando l'effetto attraverso l’attivazione di segnali secondari intracellulari. Il
farmaco B, in figura, che è un antagonista, si lega al recettore perché è affine al recettore e il fatto che
sia più affine dell'agonista permette a B di competere nel legame con lo stesso recettore, si crea il
legame farmaco-recettore, ma ovviamente non si attiva nessun secondo o terzo messaggero e si
impedisce di avere una risposta cellulare.

EFFETTO: massimo effetto dell'azione del farmaco/ la costante di dissociazione + [farmaco]

Se noi sostituiamo all'enzima substrato il farmaco recettore otteniamo un andamento simile regolato
dalla stessa formula
Farmaci che agiscono su recettori dello stesso tipo possono però produrre risposte di differente entità
per la loro diversa attività intrinseca. L'attività intrinseca è un concetto che sta alla base dell'efficacia,
è un indice della capacità di un farmaco di indurre un effetti biologici. Essa è determinata dalla
formazione del complesso farmaco-recettore per un determinato coefficiente che è detto fattore alpha
dell'attività intrinseca. Ripetiamo che l'affinità di un farmaco ci dice quanto un farmaco si lega ad un
recettore, quanto si combina bene, quanto un farmaco è attratto da quel recettore.
L'attività intrinseca invece ci dice quale risposta biologica si ha e quale risposta massima il
farmaco può produrre una volta legato al recettore. Quindi due farmaci si possono legare allo
stesso sito e avere la stessa affinità per lo stesso recettore, ma non possono essere ugualmente efficaci,
per cui uno può produrre un effetto maggiore dell'altro. Per cui l'efficacia è diversa dalla potenza del
farmaco!

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L'efficacia di un farmaco viene calcolata confrontando con un farmaco che ha efficacia pari al 100%,
che ha quindi il 100% dell'effetto. L'efficacia non dipende dalla dose, ma è indice dell’attività
intrinseca del farmaco nell’indurre un determinato effetto. Sulla base dell'attività intrinseca i
farmaci sono classificati come:
- agonisti, con attività intrinseca: 1
- antagonisti, con attività: 0
- agonisti parziali, con attività intrinseca tra 0 e 1.

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