Emulsiones

 Definición: una “emulsión” es una mezcla heterodispersa de 2 o más líquidos inmiscibles, que
a su vez, contiene un sistema emulsificante que mantiene estable por un tiempo adecuado la
fase heterodispersa sobre la fase heterogénea.

Las emulsiones son formas farmacéuticas NO estables termodinámicamente:

Cuando se mezclan dos líquidos inmiscibles, la forma más estable termodinámicamente será en la que haya la menor (↓) superficie de contacto
entre las sustancias, debido a que se minimizan al máximo las repulsiones del sistema. Esta forma corresponde a la figura 1 de la secuencia de
emulsificación. Por otro lado, cuando se aplica un trabajo (p.ej. al agitar), se genera de forma NO espontánea un sistema emulsificado, en el que la
fase 1 se dispersa en el seno de la fase 2 (en este punto obtenemos una mezcla +/- homogénea). La fase dispersa adoptará una forma esférica, debido
a que ésta es la forma geométrica que para igual volumen, presenta la (↓) menor área superficial de todas, favoreciendo una menor superficie de
contacto y de repulsión. Este sistema emulsificado tenderá a devolverse inmediatamente, debido a que la suma de la superficie de las millones de
mini esferas es muchísimo mayor que la superficie de una capa lineal de moléculas en interfase. Además, a medida que se van agregando las esferas
entre ellas, se produce un (↑) aumento en la entropía (ΔS) del sistema, favoreciendo termodinámicamente la aparición natural de 2 capas inmiscibles.

Emulsión NO emulsifcada Emulsión emulsifcada Emulsión INESTABLE Emulsión ESTABILIZADA

W A.Em

Mezcla heterogénea Mezcla heterodispersa

ΔG = ΔH – TΔS ΔG = ΔH – TΔS
ΔG = (+3) – (9) ΔG = (+3) – (1)
ΔG = – 6 ΔG = + 2

La hidratación hidrofóbica produce una (↓) de la ΔS debido a

que las moléculas de agua se ordenan por medio de puentes de
hidrógeno alrededor de la superficie del coágulo apolar.

(↑) ΔS
Debido a que las fuerzas de dispersión de London son de larga distancia, las moléculas
apolares tenderán a agregarse. Por lo tanto, a medida que se juntan los coágulos, las
moléculas de agua que se encuentran muy ordenadas en la cubierta de solvatación
se liberan del interior, aumentando el desorden (entropía) de las moléculas del agua.
Existen muchísimos fármacos de naturaleza apolar (hidrofóbicos), por lo tanto, cuando se

¿Cómo selecciono el tipo de emulsión? Es decir, ¿O/W ó W/O?

El tipo de emulsión se elige dependiendo de la vía de administración y de la función que tenga el medicamento. Para el primer caso, las emulsiones
se pueden formular para varios tipos de vías de administración, como por ejemplo:

 Vía oral: se elige preferentemente una emulsión de tipo O/W. Las emulsiones W/O se descartan por el hecho de que si la fase continua es un
aceite, ésta tendrá un sabor desagradable y podrá suponer graves problemas posológicos para el paciente, porque éste se rehusaría a beber del
medicamento. En cambio, las emulsiones O/W son de sabor más agradable e incluso se les podría solubilizar saborizantes en la fase continua
que terminen de enmascarar el horrible sabor.
 Vía intravenosa: deben ser obligatoriamente de signo O/W.
 Vía intramuscular:
 Vía tópica:

Tipos de INESTABILIDADES de las emulsiones

En farmacia, se considera que una emulsión es estable cuando los glóbulos mantienen su tamaño y forma iniciales, y permanecen uniformemente
distribuidos en el seno de la fase continua durante un periodo de tiempo razonable (suficiente para su almacenamiento y uso). Por lo tanto, las
emulsiones son formas farmacéuticas INESTABLES termodinámicamente (porque la fase dispersa adopta una forma de mayor contacto superficial)
pero ESTABLES cinéticamente (ya que sus propiedades se mantienen constantes con respecto al tiempo).

 Estabilidad FÍSICA de las emulsiones:

1. Fenómeno de "agregación": las partículas de un sistema disperso siguen un movimiento browniano continuo y, por tanto,
colisionan entre sí continuamente. “Agregación” es un término genérico que significa <reunión de partículas en grupos>. En la década de 1940,
al estudiar las interacciones entre 2 partículas coloidales, Derjaguin y Landau y, por otro lado, Verwey y Overbeek idearon la teoría DLVO de la
estabilidad de los coloides (DLVO, en honor a las iniciales de los investigadores que la desarrollaron). La teoría DLVO postula lo siguiente:
Cuando 2 partículas coloidales colisionan entre sí, pueden ocurrir 2 cosas: las partículas se agregan, o las partículas rebotan y se alejan. El que
suceda una cosa u otra dependerá del balance entre las fuerzas repulsivas y atractivas que se establezcan en cada caso. Las fuerzas atractivas
corresponden a las fuerzas de dispersión de London (dipolo inducido – dipolo inducido). Estas fuerzas son de largo alcance. Por otro lado, las
fuerzas electrostáticas de repulsión se deben a las cargas que se encuentran en las superficies de las gotas y, son de corto alcance. Por ende,
para calcular la energía de interacción TOTAL que gobierna el choque entre dos coloides, se SUMAN las fuerzas atractivas con las repulsivas. Si
esta energía arroja un valor negativo, es porque predominan las fuerzas atractivas. Por el contrario, si el resultado es positivo, significa que
predominan las fuerzas repulsivas:
Esta ecuación nos permite concluir lo siguiente:
𝐸𝑝 = 𝑉𝑎 + 𝑉𝑟  La energía de REPULSIÓN es función exponencial de la distancia. En cambio, la
𝐴. 𝑟 energía de ATRACCIÓN es función inversa de la distancia. Por ende, la energía de
𝐸𝑝 = (− ) + (2. π. ε. 𝑟. 𝜔2 . 𝑒 −𝑘.𝑑 ) repulsión (Vr) (↓) disminuye con la distancia de forma más rápida que la energía
12. 𝑑 de atracción.
 A distancias cortas, Va >> Vr. Por ende, predominan las fuerzas de atracción.
 El término de atracción VA puede dominar el término VR cuando H es muy grande
o muy pequeño (entre los dos mínimos).
 Si graficamos Ep total vs distancia, obtenemos la siguiente gráfica:
Máximo primario
Repulsión
Coagulación
Distancia
Cuando los coloides caen en el mínimo primario, la energía de atracción es tan
Atracción (H) fuerte, que los coloides se agregarán de forma IRREVERSIBLE. A esta agregación
irreversible se le conoce como “coagulación”.

Mínimo secundario
Mínimo primario Floculación
Cuando los coloides caen en el mínimo secundario, se produce una unión laxa
entre las partículas que se podrá deshacer fácilmente mediante agitación. A esta
agregación REVERSIBLE se le conoce como “floculación”.
  La profundidad del mínimo secundario es proporcional al
TAMAÑO de las partículas. Así, la existencia de mínimos
secundarios es más probable en el caso de partículas grandes. [Se
necesitan radios de 1000 nm (1 μm) o más (↑) para que las fuerzas
de atracción sean suficientemente intensas y se produzca la
floculación].
 La adición de un electrolito comprime la capa doble y (↓) reduce
el potencial Z; esto (↓) reduce el máximo primario (repulsión) y
(↑) aumenta la profundidad del mínimo secundario.
 A medida que se aumenta la concentración del electrolito que se
está adicionando, llegará un punto en el que desaparecerá por
completo el máximo primario, persistiendo únicamente las
fuerzas de atracción que llevan a la coagulación del sistema.
 Esta [] de electrolito a la que comienza la coagulación se denomina
“concentración crítica de coagulación (CCC)”, y se ha comprobado
que su valor depende mucho de la valencia del ion coagulante. Así,
se requerirá mayor [] de iones monovalentes para alcanzar la CCC
que de iones divalentes, y así sucesivamente.

Formas de prevenir el fenómeno de "agregación"

2. Fenómeno de "sedimentación": este fenómeno es consecuencia de la acción de la GRAVEDAD sobre la fase dispersa y de la
DIFERENCIA DE DENSIDAD entre las dos fases que constituyen la emulsión. La sedimentación NO implica necesariamente la coalescencia ni la
agregación de las gotas, y se trata de un proceso REVERSIBLE (sólo basta con agitar para volver a dispersar las gotas). Aunque no constituye un
factor de inestabilidad tan grave, la sedimentación es un fenómeno indeseable desde el punto de vista farmacéutico, ya que una emulsión con
nata presenta un aspecto popco elegante, puede causar una dosificación inexacta e incrementa el riesgo de coalescencia, ya que los glóbulos se
encuentran muy próximos entre sí.
El proceso de sedimentación se describe matemáticamente por medio de la ecuación de Stokes:

La ecuación de Stokes nos permite concluir lo siguiente:

2 𝑟 2 . 𝑔. (𝜌2 − 𝜌1)
𝑉= 𝑥  Para partículas coloidales de tamaños (↓) a 500 nm (0.5 μm), se necesita una fuerza
9 𝜂 mayor que la gravedad para que éstos sedimenten. (Se requiere el uso de una
centrífuga).
Velocidad de formación del  A (↓) tamaño de gota, (↓) velocidad de sedimentación.
sedimentado  A (↑) viscosidad de la fase continua, (↓) velocidad de sedimentación.

 Si la densidad de las gotas es (↑) que la de la fase continua, éstas se concentrarán en la parte superior de la emulsión, generando una CREMA
o NATA. (Proceso denominado “cremado”).
 Si la densidad de las gotas es (↓) que la de la fase continua, éstas se hundirán en la emulsión, generando un PRECIPITADO.

3. Fenómeno de "difusión" (maduración) de Ostwald: es el proceso por el cual las gotas más pequeñas se solubilizan
en el interior de las gotas mayores, provocando un aumento del tamaño de estas últimas. Este proceso sólo ocurre en emulsiones de
dimensiones coloidales, y en emulsiones de tipo W/O. Este proceso fisicoquímico se explica matemáticamente de la siguiente forma:

 La presión a la que están sometidas las moléculas que conforman una gota se describe por medio de la ecuación de Laplace:
2. 𝛾
𝑃= Por lo tanto, a menor radio (tamaño) de gota, las moléculas ejercen una presión mayor.
𝑟
 En consecuencia, cuando 2 gotas de distinto tamaño entran en contacto, la más grande “devora” a la más pequeña (el fluido se mueve de mayor
a menor presión).

 Existe un radio de gota crítico (Rc). Este radio crítico me indica que, a valores por debajo de éste, las gotas tenderán a liberan moléculas hacia
el seno de la emulsión. En cambio, a valores por encima de éste, las gotas tenderán a aumentar su tamaño porque solubilizan en su interior
gotículas más pequeñas. Ambos procesos son favorables termodinámicamente.

(↓) (↑)

 Las moléculas que se encuentran formando una gota que posee un radio (↓) inferior al Rc tienen una energía libre muchísimo mayor que las
moléculas individualizadas sobre la fase continua. A su vez, según la ecuación de Kelvin, a menor tamaño de gota, las moléculas adquieren una
solubilidad por la fase continua mucho mayor. La combinación de estos fenómenos termina por impulsar una migración de moléculas desde las
gotas pequeñas, hacia el medio (en pocas palabras, las gotas más pequeñas, se dividirán en gotas aún más pequeñas de forma sucesiva).

𝑆𝑟 2. 𝛾. 𝑉𝑚
𝐿𝑛 =
𝑆𝑜 𝑅. 𝑇. 𝑟
 Por otro lado, a medida que el radio de la gota aumenta, la solubilidad de ésta disminuye. Por lo tanto, no será favorable liberar moléculas desde
la gota hacia la fase continua, como sí ocurre con las gotas que tienen un tamaño inferior al Rc. Por ende, la única forma que tienen las gotas
grandes de disminuir su energía libre (y por lo tanto, aumentar su estabilidad), es incrementar su radio. Esto lo consiguen solubilizando en su
interior gotas más pequeñas, que termina por aumentar su tamaño.

3. 𝛾. 𝑃𝑚
𝐸. 𝐿𝑖𝑏𝑟𝑒 =
𝑟. 𝜌

4. Fenómeno de "coalescencia": ya se explicó que la SUMA de las superficies de las millones de mini esferas que se forman en
una emulsión emulsificada es MUCHÍSIMO MAYOR que la superficie de una única esfera gigante. Por lo tanto, la emulsión emulsificada tenderá
a fusionar las gotículas entre sí cuando éstas entran en contacto, para reducir poco a poco el área superficial total, siendo este proceso favorable
termodinámicamente. La coalescencia es un proceso IRREVERSIBLE, debido a que supone la etapa final del rompimiento de una emulsión. La
coalescencia depende de la concentración de la fase dispersa y de las propiedades de la interfase.