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FARMACOLOGIA 12/03/2013 prof.

D’Amico

SCOMPENSO CARDIACO

Lo scompenso cardiaco è la situazione in cui il cuore è incapace di mantenere una gittata cardiaca adeguata
alle esigenze metaboliche dell’organismo e al ritorno venoso.

Ci sono da sottolineare alcuni aspetti dello scompenso, ovvero il motivo per cui si verifica una condizione di
scompenso cardiaco, che non è uno solo, ma sono più motivi messi insieme che determinano questa
insufficienza da parte del cuore a svolgere la funzione di pompa e a garantire quella che è l’ossigenazione
periferica dei tessuti, soprattutto in relazione al fatto che la circolazione periferica comprende la
circolazione venosa che ha un ruolo importante nel determinismo della condizione di scompenso.

Nella condizione di scompenso sono almeno tre i fattori che ne determinano l’insorgenza ovvero:

 Il post-carico cardiaco che in condizioni fisiologiche rasenta quella che è la capacità del cuore di
pompare il sangue in circolo, vale a dire il perché ci sono delle resistenze dei vasi che sono
fisiologiche per quella che è la funzione cardiaca. Laddove queste resistenze vengano ad essere
aumentate per i motivi più disparati, ad esempio per un aumento del tono simpatico, oppure un
aumento del rilascio di quelli che sono i mediatori endogeni che controllano i fenomeni di
vasocostrizione, l’aumento delle resistenze diventa un ostacolo per quello che è il circuito di pompa
del cuore. Aumento delle resistenze significa quindi costrizione dei vasi sanguigni per cui il cuore ha
una certa difficoltà a mantenere quella gittata cardiaca costante o per lo meno la stessa gittata
cardiaca che ha in condizioni fisiologiche quando non c’è un aumento delle resistenze periferiche.

 L’aumento del pre-carico cardiaco, cioè tutto il ritorno venoso che sottopone il cuore ad un lavoro
maggiore rispetto a quella che è la condizione fisiologica. Il pre-carico cardiaco può aumentare per
dilatazione dei vasi di capacitanza venosi, quindi è come se al cuore arrivasse una maggiore
quantità di sangue durante la funzione diastolica, e il cuore stesso non fosse capace di fare in modo
che questa quantità di sangue che arriva possa essere poi spinta nel circolo periferico. Anche qui
diversi mediatori concorrono all’aumento del ritorno venoso e quindi a una disfunzione della
gittata cardiaca.

 La disfunzione contrattile cardiaca è la terza componente, che parimenti alle altre due, e forse con
maggiore interesse farmacologico è quella che contribuisce alla genesi dello scompenso. Quando
parliamo di disfunzione contrattile cardiaca noi parliamo di mancanza o di diminuzione della forza
di contrazione cardiaca, niente a che vedere con quella che è la frequenza di contrazione oppure la
velocità di conduzione. Ovvero la terza componente è la diminuzione dell’inotropismo, su cui una
grossa parte dei farmaci diretti contro lo scompenso cardiaco ha un’indicazione. Cioè i farmaci dello
scompenso cardiaco hanno una grossa numerosità per quanto riguarda i farmaci che vanno ad
agire sull’inotropismo cardiaco, siano essi di diversa origine: naturale, sintetica, oppure di diverso
target d’interesse, ovvero farmaci che agiscono sui movimenti ionici, che determinano la
diminuzione della forza di contrazione, e farmaci che agiscono sull’aumento delle scariche nervose
che possono arrivare al cuore, fatto è che tutti quanti insieme hanno l’effetto di migliorare la forza
di contrazione persa durante la condizione di scompenso. Chiaramente tutto questo quando
arriviamo ad una condizione di trattamento farmacologico dello scompenso, ma noi sappiamo che
finchè lo scompenso non è “scompensato” , nel senso che i meccanismi di difesa,di bilancio, che
noi abbiamo già non sono attivi, si passa nella fase di “scompenso non compensato”.
Vi sono alcuni meccanismi e mediatori vasoattivi, neurotrasmettitori e sostanze che agiscono in modo tale
da cercare di compensare la condizione che si è generata nello scompenso. Questi meccanismi che noi
abbiamo sono:

-meccanismi compensatori neuroendocrini: c’è un’attività del simpatico che può essere aumentata a livello
cardiaco, aumentando la scarica a livello cardiaco con attivazione di recettori specifici che sono terminali
dell’attività simpatica e che controllano la contrazione cardiaca, ovvero i recettori beta-1 del sistema
adrenergico. Ci può poi essere un controllo da parte del sistema arginina-vasopressina, quindi una
modificazione di quella che è l’omeostasi sia vasale che renale, quindi uno scompenso del circuito venoso,
come pure ci può essere un’attivazione di quel sistema che attraverso l’angiotensina II, con poi
successivamente il rilascio dell’aldosterone che può regolare sia la contrazione vasale in termini di
resistenze vascolari periferiche sia la funzionalità renale, può controllare quello che è il pre-carico cardiaco.

-meccanismi compensatori anatomici: tipici della struttura cardiaca, ad esempio l’ipertrofia ventricolare e
la dilatazione ventricolare che si ha durante la fase di riempimento, diastolica, quando c’è l’aumento del
pre-carico cardiaco. Cioè sostanzialmente il cuore tende a porsi nella condizione di ricevere quanto più
sangue possibile dato che gli arriva quanto più sangue possibile, dato che c’è questo aumento del pre-
carico. Quindi, anziché provvedere alla espulsione, cerca di incamerarlo e poi storarlo e poi dopo passarlo ai
ventricoli per poter essere allontanato.

In ogni caso, quando questi meccanismi neuro-ormonali non sono sufficienti a bilanciare quella che è la
condizione patologica che si è determinata allora lo scompenso poi progredisce e arriva al determinismo di
una condizione clinica del paziente verso cui bisogna poi intervenire farmacologicamente.

Lo scompenso clinicamente noi lo vediamo nelle prime fasi di insorgenza con alcune caratteristiche, cioè il
paziente scompensato all’inizio presenta una capacità all’esercizio normale con una normale frazione di
eiezione. Man mano che lo scompenso e l’alterazione progredisce, la capacità all’esercizio diminuisce e
diminuisce anche la frazione di eiezione. Quando lo scompenso è compensato dai circuiti neuro-ormonali di
cui abbiamo detto prima, abbiamo comunque una riduzione della capacità all’esercizio, ma certamente una
riduzione minore rispetto a quando lo scompenso non è compensato. Il paziente scompensato non
compensato è un paziente che ha difficoltà a fare qualsiasi tipo di esercizio, e la frazione di eiezione scende
al di sotto del 40%, in questo caso allora bisogna intervenire farmacologicamente con i farmaci che
andiamo a vedere. C’è comunque anche una condizione di scompenso refrattario, cioè che non risponde
alla terapia farmacologica, e questo è lo stato più grave della scala di evoluzione dello scompenso cardiaco
perche può portare poi a morte improvvisa il paziente.

In linea generale bisognerebbe accorgersi della condizione di scompenso cardiaco valutando la capacità
motoria, la capacità di esercizio dell’individuo e soprattutto monitorare qual è la frazione di eiezione,
perché laddove essa scenda al di sotto di una certa soglia si deve prontamente intervenire per migliorare
sicuramente la sopravvivenza in caso di morbilità, di incidenza rispetto a quella che è la vita normale, la
qualità della vita, e soprattutto impedire che ci sia la progressione verso la fase di non compenso o verso la
fase di scompenso refrattario e quindi alla morte del paziente.

Noi cosa possiamo fare per ottenere questi obiettivi? Abbiamo una serie di farmaci, che secondo lo schema
iniziale hanno tre modalità d’intervento ovvero:

 Farmaci che agiscono sul pre-carico cardiaco

 Farmaci che agiscono sul post-carico cardiaco


 Farmaci che vanno agire con azione mista sul pre-carico e sul post-carico, poi abbiamo

 Farmaci che vanno ad agire direttamente sulla muscolatura cardiaca aumentando l’inotropismo
cardiaco,ovvero abbiamo farmaci che sono inotropi positivi siano essi:

-digitalici

-non digitalici, ossia adrenergici, quelli che vanno a stimolare direttamente i recettori del sistema
adrenergico presenti (recettori beta-1)

-inotropi positivi non classificabili né nei digitalici né nell’ambito degli adrenergici

-farmaci del pre-carico, tutti quelli che vanno a diminuire l’aumento del pre-carico a cui è stato
sottoposto ovvero i diuretici

- i vasodilatatori venosi che quindi tendono ad aumentare la capacità dei vasi, a rilassare i vasi e
fare in modo che il sangue permanga in questo distretto e non ritorni al cuore in maniera esagerata

Farmaci che agiscono sul post-carico sono chiaramente quelli che fanno ridurre le resistenze periferiche
arteriolari, quindi chiaramente calcio-antagonisti o qualche farmaco vasodilatatore arteriolare come la
idralazina.

Farmaci ad azione mista: gli ACE-inibitori, i nitroderivati, i beta-bloccanti e qualche farmaco del sistema
adrenergico che va a bloccare ad esempio il recettore alfa-1 per quel che concerne la scarica simpatica che
a livello cardiaco e a livello arteriolare può determinare la costrizione dei vasi.

Quindi abbiamo quattro gruppi di farmaci che agiscono sui tre elementi responsabili della genesi dello
scompenso, con il quarto gruppo che agisce un po’ sull’uno e un po’ sull’altro.

A questi che sono i farmaci che classicamente conosciamo, vanno aggiunti un’altra serie di farmaci che sono
già in fase clinica, già ci sono stati parecchi trials su questi farmaci e che hanno però dei target diversi da
quelli che hanno gli altri gruppi di farmaci. Sono ad esempio i farmaci che vanno a regolare l’azione delle
endoteline a livello dei vasi quindi un po’ un’azione simile a quella dell’angiotensina II, i farmaci che vanno
ad alterare le disfunzioni dell’endotelio portate da mediatori quali ad esempio le citochine (TNF alfa),
farmaci che vanno a regolare la scarica nervosa portata ad esempio dalla vasopressina. Quindi si tratta di
una serie di farmaci per i quali qualcuno ha già mostrato buoni risultati in termini di riduzione della
morbilità da scompenso cardiaco.

Iniziamo dai farmaci che agiscono sulla contrattilità cardiaca, quelli cioè che vanno a potenziare la forza di
contrazione del cuore che in condizioni di scompenso è ridotta, quindi iniziamo dai farmaci digitalici.
Farmaci digitalici sono: digossina, digitossina, metildigossina, ouabaina, strofantina, e tutti quanti questi
hanno una struttura comune a cui poi sono state fatte delle modifiche; tutti quanti sono di origine naturale,
solo che alcuni sono estratti da piante e altri invece sono estratti da organismi animali, ad esempio
digossina, digitossina, metildigossina e ouabaina sono di estrazione vegetale, la K-strofantina e la G-
strofantina invece sono estratte da un insetto che è ………… (non si capisce il nome).

Assieme ai glucosidi digitalici troviamo poi i beta-adrenergici, cioè farmaci che vanno a stimolare
direttamente i recettori adrenergici posti a livello cardiaco per un miglioramento di quella che è la funzione
di questi recettori. Ad esempio la levodopa, anche se la levodopa di per sé non è utilizzata nella terapia
dello scompenso, ma la dopamina, la dobutamina e la ibopamina sono farmaci che possono essere più
correttamente utilizzati.

Poi c’è il gruppo degli inibitori delle fosfodiesterasi i quali non fanno altro che potenziare quella che è la
trasmissione simpatica inibendo l’attività di fosfodiesterasi per quanto riguarda la scissione del secondo
messaggero e sono: il milrinone,l’amrinone e il vesnarinone.

Poi ci sono un gruppo di farmaci che si chiamano calcio-sensibilizzanti (pimobendano, levosimobendano)


detti così perché favoriscono l’utilizzo del calcio intracellulare da parte della cellula miocardica per
l’accoppiamento dei filamenti di actina e miosina e quindi per la contrazione della muscolatura stessa.

Ce ne sono degli altri tipo l’adenosina, imosina, coenzima Q10, però questi non hanno una diretta
applicazione clinica, ma nell’ambito della classificazione noi abbiamo l’obbligo di annoverarli, come pure
abbiamo l’obbligo di annoverare il glucagone, perché sembra essere un substrato metabolico per il cuore
che comunque è in deficit di funzione, di ossigenazione, e chiaramente il deficit dell’ossigenazione c’è per
tutti i tessuti periferici.

Inoltre includiamo anche alcuni calcio-agonisti che fanno in modo di andare ad aprire i canali del calcio e a
permettere che il calcio possa passare all’interno della cellula ed essere utilizzato.

Iniziamo con gli inotropi positivi digitalici. I digitalici sono dei glucosidi che hanno tutti una struttura che si
chiama glicone comune a cui sono poi aggiunti dei sostituenti che chiaramente determinano l’attività del
farmaco che è per esempio migliore per la digossina, con un’emivita un po’ più lunga per quanto riguarda la
digitossina e così via, quindi modificano la cinetica del farmaco, il meccanismo d’azione risulta essere
invece lo stesso. La strofantina ad esempio, o la ouabaina, sono sempre classificabili nell’ambito dei
digitalici ma hanno un impiego clinico che è minore rispetto a quello della digitossina e della digossina.

Come agiscono questi glucosidi che, come detto, sono di produzione naturale, o meglio, qual è l’attività di
questi composti nella condizione di scompenso? Sono almeno quattro le attività di questi composti ovvero:

 Azione inotropa positiva

 Azione cronotropa negativa

 Azione dromotropa negativa

 Azione batmotropa positiva

Quindi significa che questi farmaci quando vengono somministrati a pazienti scompensati hanno queste
quattro attività che concorrono al miglioramento della funzione digitalica e migliora la gittata cardiaca.
Abbiamo definito l’inotropismo come la forza che la fibrocellula cardiaca mette nella sua fase di
contrazione. Noi abbiamo un cuore scompensato che possiamo rassomigliare a un cuore stanco, un cuore
che ha una frequenza di contrazione uguale a quella che aveva quando si era in condizione fisiologica, ma
ha una deficienza di forza, quindi il cuore si contrae con lo stesso ritmo, lo stesso battito cardiaco però con
una forza, cioè una capacità di vincere le resistenze periferiche e i ritorni venosi che è insufficiente.

Quindi inotropismo è il miglioramento della forza, il riacquisto della forza di contrazione, di spinta.

Il cronotropismo è definito come il numero di battiti nell’unità di tempo.


Il dromotropismo è la velocità di conduzione cardiaca, che in questo caso è rallentata dall’azione di questi
farmaci.

Il batmotropismo è invece l’eccitabilità cardiaca che è migliorata dall’intervento dei farmaci digitalici.

Tutti e quattro concorrono al determinismo di una migliore condizione cardiaca, e come concorrono al
determinismo di queste attività? Perché hanno queste attività i glucosidi digitalici? Ce le hanno per diversi
motivi:

 Azione molecolare che hanno a livello delle conduttanze ioniche del miocita

 Scariche simpatiche a livello cardiaco

 Scariche parasimpatiche a livello cardiaco

 Interessamento dei canali del potassio

Perché si ha l’effetto inotropo positivo? Perché sono dei bloccanti della pompa Na/K ATPasi. La pompa
Na/K ATPasi in condizioni fisiologiche è una pompa elettrogenica che estrude tre molecole di sodio
scambiandole con due di potassio. In un cuore scompensato, che non è più in condizioni fisiologiche, è
iperfunzionante, cioè significa che è una pompa che introita grosse quantità di potassio. Il potassio nella
cellula eccitabile ha un ruolo di ripolarizzare la cellula quindi riportare la cellula nella condizione di
sviluppare un potenziale d’azione più basso rispetto a quello che sviluppava se le quantità di potassio erano
fisiologiche. E questo è quello che succede a livello del miocita cardiaco. Quindi se io do un farmaco
digitalico che mi va a bloccare l’attività di questa pompa succede che quello che era l’introito del potassio
viene bloccato così come pure quella che era la fuoriuscita del sodio è bloccata, e questo è quello che a noi
interessa perché le quantità di sodio all’interno del citoplasma del miocita, possono essere segnale per
l’attivazione di quegli altri scambiatori che in teoria devono riportare la cellula ad uno stato funzionalmente
utile, ovvero la pompa Na/Ca, cioè le quantità di sodio all’interno aumentano e ci deve essere qualcosa che
provveda a prendere questo sodio che altrimenti determinerebbe una tossicità per la cellula e a riportarlo
all’esterno. A questo provvede lo scambiatore Na/Ca che non fa altro che prendere il sodio, cacciarlo fuori e
far entrare calcio all’interno della cellula, chiaramente sotto controllo di substrato energetico che è l’ATP.
Le quantità di calcio che sono introitate attraverso questo meccanismo di regolazione della pompa Na/K e
quindi della Na/Ca sono delle quantità di calcio non sufficienti a dare i fenomeni di accoppiamento
actina/miosina e contrazione, però sono dei segnali per l’attivazione di altri meccanismi intracellulari, a
livello del reticolo sarcoplasmatico per la liberazione di grosse quantità di calcio dal reticolo
sarcoplasmatico che è uno store principalmente di calcio, quindi se arriva uno stimolo, un segnale per la
liberazione di queste quantità, il reticolo provvede attraverso dei canali specifici e attraverso le pompe
specifiche tipo le SERCA. Quindi dall’attività di questo scambiatore deriva un segnale per l’attivazione di
quest’altro complesso di eventi che determina liberazione di calcio utilizzabile dalla cellula per
l’accoppiamento actina/miosina. Partendo dal blocco di quello che era una pompa che funzionava in
maniera sbilanciata siamo arrivati allo sviluppo di un’attività utile alla cellula, cioè la produzione di calcio
per l’accoppiamento e il fenomeno di contrazione. Questo sistema di produzione di calcio per la cellula può
essere sempre utile oppure è lo stesso calcio che può essere dannoso per la cellula? Cioè grosse quantità di
calcio sono utili o possono anche essere dannose? Sono anche dannose, quindi questo circuito deve avere
un altro sistema di regolazione per fare in modo che quel calcio che era servito per l’accoppiamento e la
contrazione a un certo punto viene anche allontanato e viene anche diminuito. Questo fatto viene regolato
da un altro scambiatore, scambiatore Ca/H, cioè questo scambiatore vede che all’interno della cellula ci
stanno chilometri di calcio, lo prende e lo porta fuori, e al suo posto porta all’interno ioni con la stessa
carica del sodio però con minore tossicità, cioè l’idrogeno, che tende a ristabilire il pH intracellulare. Lo
scambiatore Ca/H provvede alla liberazione di queste cellule da grosse quantità di calcio e quindi riporta la
cellula verso quello stato di compimento del fenomeno della contrazione; se non ci fosse un
allontanamento del calcio dalle cellule, il circuito contrattile non potrebbe essere finito. La cellula adesso
ritorna nello stato di riposo, ovvero ha completato il ciclo di contrazione e rilasciamento ed è pronta per
essere di nuovo ristimolata eventualmente da una condizione fisiologica o da un secondo farmaco che
arriva a livello cardiaco. Quindi l’azione della digitale coinvolge la pompa Na/K, lo scambiatore Na/Ca, i
reticoli sarcoplasmatici e lo scambiatore Ca/H nel suo circuito completo. Se questa pompa venisse stimolata
in eccesso, tenendo presente questo circuito, io posso immaginare che quanto più farmaco do, meglio vado
a bloccare quella pompa e a stimolare la forza di contrazione, ma questo non è vero. Non è vero perché i
farmaci digitalici hanno uno stretto range terapeutico, concentrazioni plasmatiche molto ristrette, al di
sopra delle quali le capacità inibitorie verso la pompa Na/K possono determinare tossicità cardiaca, quindi
bisogna stare attenti. Quindi bisogna operare un certo protocollo quando si applica la digitale, ovvero la
digitalizzazione.

Da dove derivano le azioni cronotrope negative e dromotrope negative? Derivano dalla capacità che ha la
digitale di stimolare le terminazioni nervose afferenti cardiache di tipo vagale. A livello cardiaco l’azione
della digitale favorisce un aumento dell’azione dell’acetilcolina a livello del nodo del seno e a livello del
nodo atrio-ventricolare: l’utilizzo dell’acetilcolina a questo livello determina l’effetto cronotropo negativo,
diminuzione quindi della frequenza nell’unità di tempo. Questo significa che il cuore, che già ha difficoltà ad
utilizzare l’ossigeno di cui è depositario, lo utilizza meglio. Ciò, unitamente ad un altro effetto che è la
diminuzione della scarica simpatica, cioè una diminuzione di quelli che sono i fenomeni di aumento delle
resistenze che erano responsabili dello scompenso cardiaco per quanto riguarda il post-carico, e
diminuendo quella che è la scarica simpatica si produce un effetto di vasodilatazione periferica e quindi un
ulteriore effetto positivo per l’azione della pompa. Quindi alterazione del crono tropismo e dromo tropismo
deriva anche dalla diminuzione di questa scarica simpatica.

Da un punto di vista funzionale otterremo un aumento dell’output cardiaco,della gittata cardiaca, della
tolleranza all’esercizio e una diminuzione delle scariche che abbiamo visto essere negative (quella
simpatica) per la genesi dello scompenso stesso.

Da un punto di vista delle caratteristiche cinetiche i digitalici li possiamo raggruppare in tre tipi ovvero:

 Breve durata d’azione, ad esempio lo strofantus

 Media durata d’azione, ovvero la digossina e la beta-metil-digossina

 Lunga durata d’azione, sostanzialmente solo la digitossina, la quale necessita di essere


metabolizzata prima di essere trasformata in digossina e quindi essere attiva sulla pompa Na/K, e
per questo ha un’emivita un po’ più lunga.

Le indicazioni sono per tutte e tre l’insufficienza cardiaca, lo scompenso cardiaco e in particolare
fibrillazione e flutter atriale, quando si accompagnano allo scompenso.

I digitalici, così come gli altri farmaci, hanno delle interazioni, che ne determinano una riduzione della
quantità plasmatica e corrispettivamente anche una riduzione della loro azione. Ad esempio la
colestiramina, che è una resina, oppure il colestipolo, che vengono impiegati a scopo ipolipidemizzante e
con la digitale possono complessarsi e formare delle macromolecole che vengono assorbite in quantità e in
tempi più lunghi rispetto a se la digitale fosse data da sola. Oppure, chiaramente, farmaci antiacidi riducono
l’assorbimento della digitale, soprattutto della digitossina che ha bisogno di un meccanismo di scissione
durante la digestione prima di essere trasformato in digossina. Ancora, la chinidina, farmaco antiaritmico
che può provvedere allo spiazzamento ; il fenobarbital, che riduce la quantità di digossina perché ne
aumenta la metabolizzazione quindi la trasforma in dei metaboliti in maniera più rapida. Ancora
l’omeprazolo che, parimenti ai farmaci antiacidi, agendo come inibitore di pompa sul pH dello stomaco
determina una riduzione dell’assorbimento della digitale. Quindi esistono tutta una serie di interazioni alle
quali bisogna stare attenti quando si utilizzano i glucosidi digitalici, bisogna stare attenti all’accoppiamento
con altri farmaci.

In particolare, la terapia con digitalici può essere sostanzialmente attraverso due vie: endovenosa e orale.
La digossina è il farmaco più comunemente utilizzato nella clinica, la quale ha un buon assorbimento orale
(60-70%), ha un volume di distribuzione (L/Kg: non dimentichiamo quest’unità di misura) che è
relativamente basso: 6 L/Kg, e significa che è un farmaco che superati i 5 litri di plasma arriva a quelle che
sono le strutture bersaglio, ovvero a livello cardiaco. A livello plasmatico le concentrazioni terapeutiche
sono nell’ordine dello 0,8-2 microgrammi per decilitro di sangue. Al di sotto, e al di sopra di queste
concentrazioni non abbiamo effetto, o abbiamo l’insorgenza di effetti tossici.

Queste sono altre interazioni farmacodinamiche della digossina, ed è immaginabile che un farmaco che va a
stimolare l’inotropismo cardiaco perché favorisce l’utilizzo del calcio all’interno del miocita possa non
essere chiaramente accoppiabile a quelli che sono i calcio-antagonisti, che invece vanno a fare esattamente
l’opposto, oppure può non essere accoppiabile a quelli che sono alcuni diuretici tipo i (parola
incomprensibile 45.29) perché ci sarebbe un aumento dell’automatismo, perché i farmaci (cariuretici ??? è
la stessa parola di prima, di nuovo incomprensibile) possono andare ad inibire la pompa Na/K ATPasi in
quantità maggiori rispetto a quello che fa la digossina, oppure rispetto ai beta-bloccanti, che possono
determinare una diminuzione della contrattilità cardiaca. Quindi ci sono da un punto di vista dinamico, di
funzionalità dei farmaci, delle altre accortenze da prendere; oppure i farmaci simpatico-mimetici che di per
sé aumentano l’automatismo cardiaco, e accoppiati alla digitale potrebbero invece avere l’effetto opposto,
non desiderato, visto che stiamo parlando di un farmaco che a livello funzionale determina una riduzione
della scarica simpatica, quindi ciò che vi si contrappone è non utile.

Da un punto di vista terapeutico la digitale ha uno stretto range terapeutico, somministrabile per via
endovenosa e per via orale. Ciò che si fa in genere con i glucosidi digitalici è provvedere, quando si inizia
una terapia con questi farmaci, ad una digitalizzazione del paziente. Al di là della somministrazione del
farmaco per via orale oppure per via endovenosa, c’è una differenza in termini di utilizzo delle dosi di
farmaco. Ovvero, supponiamo di prendere la digossina, fino a 2 mg nelle 24 ore oppure 0,25-0,500 mg al
giorno, per sette giorni. Questo significa che nel primo caso noi facciamo una digitalizzazione del paziente
di tipo rapido, cioè interveniamo in poco tempo in maniera pronta. Nel secondo caso invece abbiamo una
modalità di intervento che è più dolce su quel paziente, ovvero si ha la somministrazione della stessa
sostanza ma a quantità più basse, e soprattutto per un periodo di tempo più lungo. Però, ritornando al
primo caso, quando noi interveniamo in maniera più rapida, questi 2 mg nell’arco delle 24 ore bisogna darli
con una prima dose che è 0,5 mg e poi 0,25 per quattro volte durante il giorno, quindi ogni 4/6 ore. Questo
per un motivo importante,e cioè perché un digitalico è un farmaco che dà organo tropismo, o se preferite,
farmaco accumulo. Che cos’è l’organotropismo per un farmaco? E’ la capacità che ha un farmaco di
depositarsi in distretti diversi da quello su cui deve agire. Qual è il distretto di deposito, di azione, del
digitalico? E’ il tessuto muscolare scheletrico. Quindi questo significa che quando io provvedo ad una
situazione di questo genere, digitalizzazione del paziente, della quantità di farmaco che io do, una parte
arriva al tessuto muscolare cardiaco, l’altra va al tessuto muscolare. Significa che se io do 0,5 mg,
probabilmente osserverò un effetto terapeutico a livello cardiaco, ma di questi 0,5 mg, un’altra quota si
sarà andata a depositare. Quindi, successivamente, quando io risomministro lo stesso farmaco non posso
più dare 0,5 mg perché creerei in quel paziente una condizione di eccessivo blocco della pompa Na/K per
un’eccessiva quantità di farmaco disponibile per l’attività farmacologica e potrei determinare degli effetti
tossici. Devo diminuire le quantità, addirittura dimezzarle, ma ripeterle durante il corso della giornata,
perché quella quantità che è di deposito a livello del tessuto muscolare, mano mano che passa il tempo dal
momento dell’introduzione, viene ceduta al circolo sanguigno, resa disponibile per arrivare a livello
cardiaco ed avere la sua funzione farmacologica sulla pompa Na/K ATPasi. Quindi, chiaramente, se io
mantengo le stesse dosi somministrate a distanza di tempo, 0,5 mg, posso causare tossicità, per cui le devo
diminuire.

Stesso discorso vale per la terapia di tipo endovenoso. Chiaramente le quantità sono leggermente più basse
rispetto a quella che è la quantità di farmaco somministrabile per via orale, perché la via orale è soggetta a
processi di inattivazione parziale a livello epatico, cosa invece che la via endovenosa non ha.

Quando si parla di terapia di mantenimento, noi dobbiamo dare a quel soggetto che eventualmente ha
recuperato la forza di contrazione e mantenerlo in questa condizione di recupero. Quindi si fa con delle dosi
basse di farmaco (0,125-0,250 mg al giorno, sempre frazionate quanto più è possibile).

Quindi la digitalizzazione serve nel paziente ad avere un tour terapeutico rapido, però deve essere poi
seguita da una terapia di riduzione delle dosi, per poter permettere il mantenimento delle concentrazioni
plasmatiche utili e non di concentrazioni plasmatiche tossiche.

L’indicazione elettiva del digitalico è lo scompenso accompagnato da fibrillazione e flutter atriale.

Quali sono gli effetti collaterali dei glicosidi digitalici? Alcuni sono di entità non grave, vedi ad esempio
quelli gastrointestinali: anoressia, nausea, situazione di vomito, diarrea, piccoli dolori addominali ecc…
A livello neurologico: l’insorgenza qualche volta di vertigini, visioni piuttosto alterate, qualche volta uno
stato di confusione.

A livello respiratorio: aumento della capacità ventilatoria.

Ma l’elemento che più è tossico, il punto su cui esprime la maggiore tossicità è a livello cardiaco stesso. E’
un farmaco utilizzato per la risoluzione di una condizione cardiaca patologica, diventa poi patologica di per
sé per lo stesso organo. E che cosa si verifica a livello cardiaco quando c’è questa tossicità? Si verificano per
esempio delle alterazioni del ritmo di tipo ipercinetico o di tipo ipocinetico, nel senso che ci può essere la
comparsa di bradicardia fino a blocco atrio-ventricolare per quello che concerne la aritmie di tipo
ipocinetico, ci possono essere invece delle tachicardie parossistiche per quanto riguarda le aritmie
ipercinetiche. Perché questa dualità di situazioni? L’ipocinesia è derivante dal fatto che la digitale va a
stimolare il sistema vagale per cui una quantità maggiore di farmaci determina una maggiore attività di
questo nervo a livello cardiaco e quindi dell’azione acetilcolina-dipendente. Le azioni di tipo ipercinetiche
invece derivano dal fatto che, essendo un bloccante della pompa Na/K, quando noi aumentiamo le dosi, il
blocco della pompa passa da quello che è un normale 60-70% operati da livelli plasmatici di digitale
terapeutici, anche all’ordine del 90%, e ciò produce delle aritmie dette DAD (delayed after depolarization),
cioè delle depolarizzazioni tardive rispetto a quelle principali, per cui a un tracciato elettrocardiografico noi
osserveremo la comparsa di attività elettrica secondaria rispetto a quella che è quella primaria. Questo
fatto, ripetuto nel corso del tempo, può determinare queste condizioni di tachicardie parossistiche oppure
extrasistoli. Tutte le DAD sono portate dal calcio intracellulare che entra, quindi grosse quantità di calcio
possono provocare aritmie di tipo ipercinetico. Questo è un farmaco che da un lato, a grosse quantità, può
dare tossicità di un certo tipo, dall’altro lato può dare tossicità di un altro tipo, e laddove non si esegua il
monitoraggio dei livelli plasmatici di questo farmaco, insorge questa condizione. E laddove al tracciato
elettrocardiografico lo slivellamento del tratto ST è indice di inizio di tossicità digitalica, che cosa noi
possiamo fare sul paziente in cui si verifica questa tossicità? Possiamo fare più cose, possiamo fare 3 / 4
cose, ovvero: somministrare in questo paziente, dato che siamo in condizione di aritmie, dei farmaci
antiaritmici innanzitutto, in funzione del tipo di aritmia. Se siamo in una condizione di ritmo ipercinetico,
quindi di aritmie ventricolari, probabilmente andiamo a dare dei farmaci antiaritmici tipo la lidocaina
oppure la defenilidantoina, che sono degli antiaritmici di prima classe, che vanno a regolare i livelli del
calcio successivamente, ma anche lo ione sodio a livello della fibrocellula muscolare cardiaca. Ma se noi
evidenziamo un ritmo bradicardico oppure un blocco atrio-ventricolare dobbiamo andare a somministrare
un antagonista o un bloccante dell’attività del sistema vagale ovvero la atropina, in modo tale da favorire
quella che è l’attività, dall’altro lato, del sistema simpatico, l’attività inotropa positiva, ma senza
l’interessamento dell’afferenza vagale, della scarica vagale sul cuore. Quindi atropina per bradicardia e
blocchi cardiaci atrio-ventricolari. E’ anche vero che noi possiamo fare una cosa molto semplice, ovvero
quando registriamo un’aritmia o registriamo uno slivellamento del tratto ST, basta sospendere la digitale, e
sospendere la digitale vuol dire che il paziente ritornerebbe in quella che è la situazione di scompenso
temporanea, utile per lui portatore di tossicità. Quindi sbloccando quello che è il blocco della pompa Na/K
ATPasi facciamo in modo che la fibrocellula possa recuperare la funzionalità. Un’altra cosa che possiamo
fare quando ci troviamo in condizione di tossicità da digitale è somministrare qualche farmaco che ne possa
impedire l’assorbimento, cioè qualcuno che già abbiamo visto prima, tipo la colestiramina che complessa il
farmaco, e soprattutto per la via orale non ne permette l’assorbimento rapido così come dovrebbe
avvenire. Come pure gli anticorpi antidigitale i quali neutralizzano completamente la molecola e quindi non
permettono che essa vada a legarsi alla pompa Na/K. Quindi abbiamo diversi mezzi per potere operare
laddove ci sia tossicità da digitale. Fatto è che il sistema più comodo per potere evitare tutto questo è
quello di prendere il paziente in trattamento digitalico e metterlo sotto monitoraggio farmacologico, che,
attenzione, non è solo il caso della digitale, il monitoraggio farmacologico è anche una pratica che dovrebbe
essere eseguita per tutti i tipi di farmaci che noi conosciamo, che hanno sempre due aspetti: quello
terapeutico e quello tossico, dipendono dalle dosi e dipendono anche dalla circostanza in cui vengono
somministrati. Quindi se noi ogni volta che prendiamo l’aspirina monitorassimo i livelli plasmatici di
aspirina, probabilmente eviteremmo i fenomeni emorragici, eviteremmo che il paracetamolo possa dare
tossicità epatica a livello degli epatociti.

Terapia verso la tossicità da digitale facilmente attuabili andando a seguire i livelli plasmatici del farmaco.

Abbiamo detto che inotropi positivi sono anche farmaci diversi da quelli digitalici, ovvero quelli che
agiscono a livello del sistema adrenergico stimolando principalmente quelli che sono i recettori beta-1 ma
anche un recettore del sistema dopaminergico. La dopamina è un ottimo farmaco per quanto riguarda il
trattamento della condizione di scompenso refrattario, quelle condizioni in cui altre terapie farmacologiche
non sono efficaci, ed è molto utile nell’adattamento da shock cardiogeno. Tuttavia la dopamina per questo
suo effetto vaso dilatante più che altro a livello del distretto renale, ha un problema, cioè quello che
essendo una catecolamina naturale, endogena, è soggetta all’attività di metabolismo di sostanze quali le
mono-amino-ossidasi, tant’è che il suo precursore, la levodopa, trova applicazione nelle terapie a carattere
sistemico, e allora quando noi la applichiamo in terapia, la dopamina bisogna somministrarla per infusione
endovenosa lenta, allo scopo di dare al soggetto la possibilità di avere sempre farmaco in circolo e
sopperire a quello che è la metabolizzazione operata dalle mono-amino-ossidasi. Quindi non possiamo
utilizzare la dopamina in bolo (dosi singole o dosi ripetute) ma dobbiamo somministrarla per infusione lenta
in modo tale che la porzione che non viene degradata può agire a livello dei recettori specifici. Chiaramente
può determinare ipotensione perché quest’effetto vaso dilatante, soprattutto a livello renale, è piuttosto
marcato.

Al posto della dopamina, possiamo ovviare a quelli che sono i problemi della degradazione utilizzando dei
farmaci che vanno a stimolare i recettori beta-1. Due sono i farmaci che possiamo utilizzare sui beta, e cioè
la dobutamina e la ibopamina. Entrambi sono attivi sui beta-1, probabilmente la ibopamina ha un’attività
anche a livello dei recettori dopaminergici D-1 e D-2, quindi migliorando quella che è la forza di contrazione
cardiaca e attraverso un miglioramento della vasodilatazione. Non dimentichiamo che le altre due
componenti che fanno capo al determinismo dello scompenso cardiaco oltre alla forza contrattile sono il
pre e post-carico, quindi chiaramente se noi andiamo ad agire anche a questo livello otteniamo il rilascio
delle catecolamine per quanto riguarda la scarica simpatica e diminuiamo quelle che sono le resistenze
periferiche e facilitiamo l’azione diretta della ibopamina sui recettori beta-1. Quando si attiva il recettore
beta-1 a livello citoplasmatico si ha attivazione di una proteina G stimolatrice la quale a sua volta favorisce
l’attività dell’inositolo trifosfato o della proteina chinasi C e del calcio intracitoplasmatico, l’apertura dei
canali del calcio e il suo utilizzo. Quindi chiaramente si ha un miglioramento della forza contrattile.

Quindi dopamina, dobutamina, ibopamina più o meno con gli stessi meccanismi d’azione ovvero agire sui
recettori beta e sui recettori D.

Questo farmaco (amrinone) era classificato li dove c’erano gli inibitori delle fosfodiesterasi ed infatti
l’amrinone, milrinone e anche vesnarinone sono degli inibitori delle fosfodiesterasi di tipo 3, quindi con
questa attività promuovono un effetto inotropo positivo, hanno un’emivita relativamente breve, possono
determinare degli effetti collaterali anche di non grossa incidenza. Tra amrinone e milrinone, il milrinone
forse ha una potenza d’azione maggiore rispetto all’amrinone, infatti è più potente da 10 a 20 volte in più.

Che cos’è il vesnarinone? E’, come gli altri due precedenti, un inibitore delle fosfodiesterasi, ma in più
questo farmaco ha anche un’attività sui canali del potassio. Avere un’attività sui canali del potassio per il
miglioramento della funzione contrattile significa essere inibitore delle correnti del potassio. In particolare
questo farmaco chiude i canali del potassio ATP-dipendenti favorendo il rallentamento della fase di
ripolarizzazione, quindi allungando quello che è il potenziale d’azione della cellula cardiaca.

Quindi tre farmaci per quanto riguarda gli inibitori delle fosfodiesterasi: amrinone, milrinone (più potente)
e un terzo (vesnarinone) che in più ha anche attività sui canali del potassio in senso di riduzione. E poi è
documentato per il vesnarinone anche un miglioramento delle azioni di citochine o di sostanze che possono
destabilizzare un endotelio vasale e quindi possono determinare una condizione di non funzionamento
fisiologico del vaso stesso, ovvero degli effetti di vasocostrizione o di rigidità vasale che può essere negativa
in un cuore scompensato.

Pimobendano e levosimobendano sono farmaci che permettono un utilizzo migliore del calcio attraverso
l’inibizione della fosfodiesterasi. La funzione principale è la sensibilizzazione al calcio intracellulare
attraverso un migliore impoverimento del rilascio di calcio stesso dal reticolo sarcoplasmatico. Tuttavia,
proprio per queste capacità di stimolazione del calcio può essere aritmogeno, quindi bisogna stare attenti
all’utilizzo del pimobendano e del suo analogo che è il levosimobendano, che è anch’esso uno stimolatore
dell’utilizzo del calcio che in diversi trials clinici ha dato dei buoni risultati paragonato rispetto al placebo e
paragonato addirittura all’utilizzo della dobutamina, quindi uno stimolatore specifico dei recettori beta.
Il levosimobendano è uno stimolatore dell’utilizzo del calcio e rispetto al placebo e alla stessa dobutamina
sembra avere un migliore effetto. Immaginate un grafico in cui il recupero della funzione contrattile dato
dall’effetto del levosimobendano è migliore rispetto a quello della dobutamina o se preferite, la
sopravvivenza a distanza di tempo del paziente scompensato che utilizza il levosimobendano oppure la
dobutamina è sicuramente migliore.

Finora abbiamo visto i farmaci che agiscono specificamente sulla contrattilità miocardica. Poi da domani ci
concentreremo sui farmaci che agiscono sul pre e post-carico.

Vi faccio adesso una domanda rapida: la pompa Na/K secondo voi, in un paziente che ha lo scompenso
cardiaco, che prende farmaco digitalico, di che ordine deve essere bloccata per non incorrere in effetti
tossici?

Risposta: 60/70%

GIUSEPPE MASSARO