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IL SISTEMA OPPIOIDE

Oppio, dal greco “òpion”, significa “lattice”, quindi ci riferiamo al lattice che si estrae dalla
incisione della capsula del Papavero. I composti presenti in questo lattice (gli alcaloidi attivi
dell’oppio) sono moltissimi e diversi, hanno una struttura che può essere pentaciclica
(fenantrenica) o biciclica (isochinolinica). Se pensiamo ai classici farmaci, quelli che poi usiamo,
sono soprattutto quelli pentaciclici fenantrenici, come la morfina, la codeina, tebaina, ecc.
*il prof mostra la struttura pentaciclica*
La differenza tra le varie forme è molto spesso una semplice metilazione, una doppia metilazione o
una acetilazione. Per esempio:
- a livello dei carboni 3 e 6 possiamo avere una doppia metilazione (che dà luogo alla tebaina);
- una monometilazione in posizione 3 (3-Metilmorfina = codeina: farmaco “bechico”, cioè
contro la tosse);
- la Diacetilmorfina è l’eroina (sostanza stupefacente). Questa è una sostanza che non si usa nel
nostro paese nella clinica, si usa in alcuni paesi per condizioni particolari.
Se, invece, si creano degli ingombri sterici importanti (come, per esempio, quelli sull’azoto in
posizione 17), allora abbiamo una molecola che continua a legare il recettore, però, perde la
capacità di attivarlo, ci troviamo, quindi, di fronte ad un antagonista.
Il Naloxone e il Naltrexone (molto simile al primo) sono i due più importanti antagonisti che hanno
una importante utilizzazione in campo clinico (sulla slide ne riporta anche altri).
I derivati biciclici di sintesi possono essere, per esempio, la Meperidina, il Metadone, il Fentanil
(Sufentanil, Alfentanil, che sono i congeneri) e sono farmaci importantissimi per l’analgesia.
Un'altra molecola importante è il Propossifene. (gli altri nomi li dobbiamo vedere dal libro)
Il sistema oppioide è stato studiato inizialmente da H. Kosterlitz che identificò i primi peptidi
oppioidi (neurotrasmettitori). All’epoca i peptidi non erano ritenuti neurotrasmettitori, oggi si sa che
gran parte dei neurotrasmettitori sono peptidi (neuropeptidi).
Poi sono stati scoperti tutta una serie di proteine che si sono rivelate agonisti di recettori (es.:
ossitocina, prolattina e altri ormoni, oltre agli oppioidi che sono stati i primi a essere considerati
come neurotrasmettitori; quindi tutta una serie di proteine più o meno grandi che possono appunto
funzionare da agonisti dei recettori, i quali sono, in genere, metabotropici).
Gli oppioidi come peptidi endogeni sono le Encefaline, le Endorfine, le Dinorfine, le Endomorfine,
la Oppiorfina (è un inibitore delle encefalinasi, una ectopeptidasi scoperta nel 2006) ed altre
sostanze endogene che pure legano i recettori degli oppiacei.
I primi tre (scoperti tra gli anni ‘70 e ‘80) derivano dalla digestione (dal clivaggio) di diversi
precursori:
- PRE-PROOPIOMELANOCORTINA per quanto riguarda la -Endorfina
- PRE-PROENCEFALINA che dà luogo a diverse Encefaline
- PRE-PRODINORFINA da cui si forma la Dinorfina.
La PRE-POMC da origine anche ad altri neuro peptidi: per esempio può formare anche qualche
Encefalina.
*Riferendosi ad una immagine sulla slide* La PRE-POMC può formare una grossa proteina di
quasi 300 residui aminoacidici. In effetti, la -Endorfina deriva dalla porzione carbossi-terminale,
cioè dall’ultima parte di questa grossa proteina.
Però, da questa grossa proteina (la PRE-POMC) si forma anche l’ACTH e la parte ammino-
terminale di questo è l’ormone melanocito-stimolante di tipo ( ); quindi, se l’ACTH viene

digerito (spezzato a metà), la parte N-terminale coincide con l’MSH . Così MSH è presente nella

-Lipotropina (più o meno nella parte centrale), così la -Endorfina corrisponde alla parte
terminale di questa grossa molecola.
Quindi, il vantaggio che possiamo avere da questo sistema rispetto a quello classico delle
catecolammine è che qui abbiamo un unico gene che codifica per la sintesi di moltissime proteine
diverse e che la loro formazione può aver luogo grazie alla presenza di un altro gene che è una
endopeptidasi (una proteasi).
Quindi uno contiene l’informazione per molte proteine, l’altro per una proteina che va a tagliare nei
punti critici.
Quindi 2 geni danno vita a diversi trasmettitori con differenti funzioni, condizione molto economica
dal punto di vista della spesa genica.
Nel caso, invece, delle monoammine, come visto nelle lezioni precedenti, abbiamo la necessità di
una serie di enzimi che a cascata fanno diverse piccole cose sulla stessa struttura come nel caso
della noradrenalina, della serotonina, ecc...
Così, nello stesso modo, si può formare la Met-Encefalina (M-Encefalina, M sta per Metionina), la
Leu-Encefalina (L-Encefalina, L sta per Leucina); la metionina e la leucina possono essere l’unico
aminoacido che le differenzia.
Se andiamo a vedere la sequenza di questi diversi aminoacidi abbiamo che la Met-Encefalina e la
Leu-Encefalina si differenziano tra di loro come agonisti e sul recettore degli oppioidi per la
presenza di Metionina da una parte e Leucina sull’altro trasmettitore.
Abbiamo “repeat”, cioè una monotonia di sequenza di aminoacidi nella struttura primaria delle
proteine che fanno da trasmettitori, quindi le Encefaline, le -Endorfine, le Dinorfine sono molto
monotone nella loro struttura (tirosina-glicina-glicina-fenilalanina).
Abbiamo la sequenza fenilalanina-glicina-glicina-fenilalanina nel caso della Nocicettina/Orfanina
che è un altro peptide che oggi si sa non appartenere agli oppioidi (dice di lasciarla stare).
Quindi, abbiamo una sequenza primaria con questi primi 4 residui aminoacidici (che sono sempre
gli stessi, quindi probabilmente sono quelli critici che servono appunto a legare il recettore degli
oppioidi).

*Descrive una slide*


Se andiamo a vedere la struttura di base della morfina possiamo renderci conto del fatto che questa
porzione qui (si riferisce alla slide) corrisponde alla tirosina (che ha un OH, è idrossilata, poi una
catena laterale) poi ci sono due residui di glicina (che non possiede gruppi particolari) e poi vi è un
altro aminoacido che è la fenilalanina.
Quindi questa parte dorsale della molecola di morfina è importante per mimare l’azione di quella
sequenza di quei primi quattro aminoacidi costantemente presenti in tutti i peptidi endogeni che
stimolano i recettori degli oppioidi.
Le Encefaline e le Dinorfine sono ubiquitariamente presenti, o meglio distribuite e sintetizzate, nel
sistema nervoso centrale, mentre la -Endorfina ha una distribuzione un po’ più specifica, confinata
in dei nuclei. L’input arriva direttamente da alcune fibre, alcuni neuroni, che proiettano verso
regioni specifiche. In effetti nel nucleo arcuato, a livello della base dell’ipotalamo, abbiamo molti
neuroni che sono appunto -Endorfinergici, cioè producono la POMC da cui proviene la

-Endorfina che poi viene mandata, un po’ come nel caso delle catecolamine.
I neuroni sono localizzati in una sede ben determinata e un qualunque problema ischemico o di
infiammazione che può portare alla morte di questi neuroni determina la perdita definitiva di tutti i
trasmettitori. Infatti, se non vi è più la sede di sintesi di quel particolare trasmettitore, prodotto solo
da quel gruppo di neuroni localizzati in quella specifica sede del nevrasse, non arriverà nemmeno a
distanza lungo le fibre.
Quindi, se consideriamo la -Endorfina, essa è prodotta da questo nucleo e poi la troviamo
dappertutto, le Encefaline e le Dinorfine invece sono prodotte da piccoli neuroni distribuiti
diffusamente (interneuroni) in tutto il SNC.
I recettori degli oppioidi che dobbiamo considerare sono µ, δ e κ (quest’ultimo ancora non è ben
conosciuto).
*agonisti selettivi li lascia stare, sono sostanze che si possono studiare in laboratorio*
Tutti i recettori degli oppioidi (µ, δ e κ, gli splicing alternativi e i sottotipi 1,2,3,4 ecc…) sono
Metabotropici, perché si accoppiano alle proteine G (G protein coupled receptors), e possono fare
due cose (come tutti i recettori metabotropici) :
→ Azione immediata di tipo ionico
Quando la morfina o gli endogeni si legano al recettore, questo rimane attivato e comporta
l’attivazione delle proteine G; per cui la subunità βγ (eterodimero facente parte dell’eterotrimero
αβγ) si stacca e può attivare e disattivare alcuni canali ionici (attiva le correnti al K+ e blocca quelle
al Ca2+) determinando un’immediata azione inibitoria sulla funzione cellulare, una
iperpolarizzazione (quindi aumenta la negatività intracellulare perché non si permette al Ca2+ di
entrare e allo stesso tempo si permette al K+ di uscire).
→ Azione a lungo termine (in cui vi è una regolazione dell’espressione genica)
La proteina α, a sua volta, si va a legare a diversi enzimi e può avere sia azione stimolatoria che
inibitoria; se è stimolatoria farà aumentare l’adenilato-ciclasi (ma anche altre proteine possono
essere attivate come per esempio la “q”) quindi va ad attivare la fosfolipasi C (PLC) e aumenta
anche il calcio intracellulare, se inibitoria andrà a bloccare l’adenilato-ciclasi.
L’azione sul recettore µ è complessa, ma ai fini dell’esame dobbiamo sapere che è una trasmissione
inibitoria:
> inibisce la cellula in maniera immediata attraverso il βγ iperpolarizzando il neurone o qualsiasi
altra cellula su cui si trova, come un linfocita, una plasmacellula, un macrofago (i recettori si
trovano quasi dappertutto, anche nel sistema immunitario, quindi gli oppioidi sono anche
immunosoppressori, e hanno anche effetto antinfiammatorio);
> la componente α ha azione inibitoria a lungo termine (ma può essere anche eccitatoria, e questo
può spiegarci una serie di eventi che osserviamo in clinica quando utilizziamo questi farmaci
per lungo tempo); quello che normalmente si verifica è che l’AMP-ciclico che si forma andrà ad
attivare la protein chinasi A (PKA) (recettore intracellulare del c-AMP) a sua volta in grado di
operare una regolazione di CREB (la PKA fosforila CREB), il quale è un fattore di trascrizione
nucleare che regola l’espressione di diversi geni; se l’adenilato ciclasi viene inibita dalla
proteina α, ovviamente, questi geni non vengono prodotti ed abbiamo un adattamento a lungo
termine dell’espressione genica, perché se viene a mancare la cascata di c-AMP, PKA, CREB,
ecc… fino a livello nucleare non abbiamo più l’espressione di quei geni che sono sotto il
controllo di questo sistema che è stato bloccato dall’attivazione della proteina α inibitoria.
Questo può spiegare tutti quei fenomeni a lungo termine adattativi di down-regulation di diverse
altre proteine, che fanno sì che vi sia anche una risposta dolorifica diversa rispetto a quella iniziale;
quindi questi fenomeni di down-regulation (di assuefazione, di abitudine) sono l’espressione di
questi eventi di regolazione nucleare che avvengono più a lungo termine.
L’espressione di questi recettori è abbastanza disomogenea nel cervello, quindi i recettori µ, δ e κ
possono essere alcuni presenti più in una regione (nelle lamine superficiali e profonde del cortex
sono molto presenti i recettori δ,mentre µ è molto presente nell’insula, nell’accumbens, nel sistema
limbico) quindi non sono ubiquitari, ma sono presenti dove la loro presenza è necessaria, cioè dove
è richiesta la azione maggiore di questi sistemi trasmettitoriali.
Gli oppiacei (sostanze esogene) e gli oppioidi (agonisti endogeni) possono essere diversi e avere
una diversa potenza su diversi recettori.
Un trasmettitore naturale come la -Endorfina non fa distinzione tra µ, δ e κ, (sigma non è più
considerato un recettore oppioide); la Leu-Encefalina e la Met-Encefalina sembrano essere più
selettivi sui δ con una scarsa o nulla attività sul recettore κ; le Dinorfine soprattutto κ e µ.
Quindi, già normalmente, in condizioni fisiologiche, gli oppioidi (i peptidi naturali) non legano
questi diversi recettori senza fare distinzione, ma preferiscono alcuni di essi alcuni recettori.
Le sostanze che noi diamo come farmaci (Morfina, Codeina, Fentanil, Sufentanil, ecc…) sono, in
generale, sempre attivi sul recettore µ, per cui, questo recettore è quello più importante ai fini della
analgesia.
Molto spesso il recettore µ può trovarsi dimerizzato, cioè si forma un eterodimero con il recettore δ
(quindi il µδ), quindi funzionano insieme e reciprocamente si aiutano (i recettori metabotropi sono
in genere dei dimeri) come, per esempio, avviene per il recettore GABA o nel sistema delle
catecolamine in cui i recettori α e β spesso si accoppiano e funzionano con un solo trrasmettitore e
due recettori.
Alcuni antagonisti sono il Naloxone e il Naltrexone.
La Buprenorfina è un agonista parziale (ce ne sono altri che non vengono utilizzati perché hanno
effetti allucinogeni perché hanno azione su σ che è stato identificato nel recettore del glutammato,
nel sito intracanale dell’NMDA-recettore dove si lega la Fenciclidina, la Ketamina che sono gli
antagonisti allucinogeni o anestetici generali dissociativi).
Le dosi analgesiche che si usano in clinica sono indicate sulla slide.
Il punto di riferimento è sempre la Morfina (che ha per convenzione un valore 1) e su di essa si fa il
confronto di potenza degli altri farmaci (tenendo conto delle varie metodiche di somministrazione:
intramuscolo, per os ecc…).
La Buprenorfina è molto potente così come l’Idromorfone.
Il Fentanil è 100 volte più potente della morfina per qualunque via di somministrazione.
Possiamo classificare questi farmaci in base alla interazione con il proprio recettore, cioè, al dì là
della potenza e delle caratteristiche che ognuno di essi ha, dobbiamo vedere se sono agonisti
parziali o no, antagonisti oppure no.
Se sono degli agonisti puri (più o meno potenti), abbiamo, come nella morfina, un effetto che viene
detto “no ceiling”, cioè non c’è effetto “tetto”, che, invece, viene osservato nel caso degli agonisti
parziali (o deboli).
*Il prof spiega questo effetto “tetto” mediante un grafico*
Il farmaco, in genere, ha questo tipo di curva in cui c’è un effetto massimo e un effetto “tetto” oltre
il quale aumentando la dose non possiamo avere un effetto ulteriore ma possiamo avere delle
reazioni avverse (perché somministrando molto farmaco la selettività per i recettori, i target, si
perde, essendo sempre relativa alle concentrazioni, e quindi avremo un effetto maggiore, o
aggiuntivo, su altri recettori che, ovviamente, comporterà reazioni avverse da attivazione o
disattivazione di canali ionici, recettori, enzimi, ecc…).
La Morfina o il Fentanil, entrambi agonisti puri (o pieni, “full agonist”), non hanno questo effetto
“ceiling”, per cui, determinano un effetto che può ripresentarsi sempre man mano che aggiungiamo
altro farmaco, ovviamente fino ad un certo punto.
Normalmente abbiamo un effetto tetto oltre il quale non abbiamo risposta, nel caso degli oppioidi
potenti e “full agonist” abbiamo che somministrando altra sostanza l’analgesia continua ad esserci
(riduciamo ancora il dolore).
Questo si osserva di meno con i farmaci con agonismo meno spiccato, cioè meno potenti, come per
esempio la Codeina che è meno analgesica rispetto alla Morfina (si usa soprattutto come
anti-emetico). Questo si osserva perché evidentemente abbiamo un diverso comportamento sui
recettori a seconda dell’agonista, se è un agonista pieno o no.
In altre parole, se andiamo a vedere cosa succede se stimoliamo un recettore metabotropico si
verifica che abbiamo anche la attivazione, attraverso la proteina α (con il sistema delle G-proteins),
di una GRK (una chinasi accoppiata alla attivazione delle proteine G), che va a fosforilare questo
recettore e la fosforilazione consente anche il legame di un’altra molecola, cioè la β-arrestina (in
grado di legarsi al recettore fosforilato).
Il recettore fosforilato può essere anche integrato nelle proteine per la micro pinocitosi, dando vita
ad un ciclo di trasporto intracellulare del recettore nella micro vescicola.
Quando c’è la fosforilazione del recettore, questo lega anche altre molecole, tra cui la β-arrestina
che, da un lato, impedisce immediatamente al recettore di poter riprendere il ciclo con altre proteine
G e quindi ricontinuare il tutto, e, dall’altro, può legarsi con altre proteine, per esempio la clatrina
che forma una specie di citoscheletro intorno alla vescicola (vescicola rivestita) e in questo modo il
recettore viene portato all’interno della cellula dove i destini possono essere due:
- o vi è la metabolizzazione del recettore, integrato nei lisosomi e quindi digerito, (ci sono delle
proteasi che intervengono in questo caso e quindi vengono clivati questi recettori);
- o possiamo avere eventi che sono in grado di defosforilare il recettore (quindi le fosfatasi), così
il recettore si rende nuovamente disponibile alla sua riemersione in superficie (vi è quindi un
riciclaggio del recettore).
I farmaci “full agonist” e agonisti parziali, hanno due comportamenti diversi.
Il ciclo di riciclaggio del recettore è più attivo nel momento in cui abbiamo il legame con un
agonista forte, perché l’agonista pieno consente anche l’attivazione di tutte queste proteine
intracellulari (che portano alla fosforilazione, quindi il legame della β-arrestina, ecc…).
Se abbiamo un agonista debole, questo non attiva costantemente anche le GRK per portare alla
fosforilazione e quindi all’inizio di questo processo di internalizzazione del recettore, ma il recettore
rimane in superficie con il farmaco legato per molto tempo. Si potrebbe pensare che più tempo resta
legato, più tempo il recettore può essere attivato, invece non accade così, perché il recettore
funziona di più se ricircola, cioè se si libera dell’agonista in superficie (bisogna tener presente che
una cosa è l’affinità per il recettore, una cosa è la potenza e la capacità intrinseca che un farmaco ha,
oltre a legarsi, di attivare il recettore; se è un agonista potente allora attiva il recettore e attiva anche
i sistemi intracellulari che poi provocano la re immissione in superficie del recettore liberatosi
dell’agonista, all’interno della cellula il recettore si libera dell’agonista).

DOMANDA:Un agonista potente promuove anche la distruzione del recettore?


RISPOSTA il prof risponde che può succedere, ma non è detto che sia così sempre. Può anche
prendere quest’altra via (probabilmente si riferisce a GRK) in modo da garantire un recettore libero
in superficie dove un nuovo agonista può andare a legarsi (abbiamo una sorta di riserva
recettoriale) e attivare una nuova serie di eventi; questo fenomeno consente il non raggiungimento
di un effetto “tetto”, per cui, se durante un’analgesia il paziente ha una fase di acuzie o una
condizione di emergenza in cui si deve intervenire con un altro farmaco analgesico, intervengo con
un farmaco diverso (Es. Fentalin se ho utilizzato Morfina e voglio cambiarla dando un altro
agonista pieno) o con lo stesso.
In questo modo ho una garanzia di successo terapeutico maggiore rispetto a se avessi usato un
farmaco agonista parziale, perché l’agonista parziale fa qualcosa ma non tutto, per cui, resta in
superficie occupando il sito attivo e impedendo, al nuovo farmaco che do, di poter reclutare lo
stesso recettore.
Il farmaco deve avere una cinetica di “binding” abbastanza veloce, si deve attaccare e distaccare
rapidamente.
Questo è utile da un punto di vista clinico perché quando abbiamo un paziente con un dolore
persistente che copro con una analgesia tramite un farmaco di fondo (quindi around clock analgesic
drug, cioè a tempo stabilito, per esempio, Morfina ogni 4 ore), possiamo avere un “break-through
pain”, cioè un “dolore che si fa spazio attraverso”, che rompe questa analgesia di fondo e compare
in maniera inaspettata con una grave fase accessionale di dolore, drammatico, che deve essere
tenuto sotto controllo, quindi ho la necessità di avere farmaci che intervengono in questi punti per
poter controllare il dolore.

D: Qual è il meccanismo con cui questi farmaci danno analgesia?qual’è la rete neurale?
R: è quello della via discendente anti-nocicettiva

La questione è che dobbiamo usare dei farmaci che siano dei “full agonist”, non possiamo usare la
Buprenorfina (che molti clinici utilizzano ma non funziona).

*Elenca le caratteristiche di alcuni farmaci*


Il Fentanil:
- ha rapido passaggio attraverso le mucose (è importante, la cinetica deve essere rapida, deve
raggiungere subito il recettore);
- passa la barriera emato-encefalica;
- ha un metabolismo dipendente dal 3A4 (ciò vuol dire che è molto metabolizzato, perché
questo citocromo è quello più espresso nel fegato, polmoni, muscoli, ecc…, quindi viene
rapidamente metabolizzato);
- non ci sono sostanze attive (quindi io so che se gli somministro il farmaco adesso, tra
mezz’ora non ve ne è più, non vi sono i metaboliti che continuano a funzionare, quindi sono
sicuro che funzionerà in quel tempo o in quell’emergenza) (dopo comunque avrò il farmaco
di fondo che dovrà funzionare superata la fase di acuzie).
Il Norfentanil non ci interessa in quanto non è attivo.

L’agonista parziale è una specie di antagonista perché si mette sul recettore e non fa funzionare
quello pieno, perché la potenza è una cosa e l’affinità è un’altra.
L’agonista parziale non va ad attivare perché è lento, occupa il recettore e un po’ lo fa e un po’ no
(si usano perché c’è una spinta commerciale…)

La Buprenorfina ha questi aspetti:


- “low intrinsec activity on the µ receptor”, cioè una attività intrinseca bassa, potenza o capacità
bassa di attivare il recettore µ;
- alta affinità per il recettore µ, quindi spiazza altri “full agonist” dal recettore
- “slow dissociation from the µ-receptor”.
Farmaci con alta affinità possono avere potenza 0 (sono quindi antagonisti); possono avere scarsa
attività (sono quindi agonisti parziali o potremmo anche dire antagonisti parziali).
Potenza significa quanto attivano il recettore e innescano questi fenomeni intracellulari, di cui fa
parte anche il re-cicling del recettore stesso.

D: l’utilizzo di questi agonisti parziali potrebbe essere dovuto alla possibilità di non dare
assuefazione?
R: No, anche questi la danno, anzi il problema insorge più lentamente e più lentamente si crea
disassuefazione, quindi il problema è forse anche peggio.
Però questa molecola può essere utile in alcune circostanze, per esempio nella tossicodipendenza
per il paziente che deve essere disassuefatto, deve essere allontanato dall’agonista, gli si fa un
agonista parziale e lentamente si passa all’antagonista.
Prima si fa il Metadone (è un agonista, quindi passiamo da un agonista illegale ad uno legale,
somministrato in ospedale sotto controllo) che è una molecola sicura che si da per bocca (quindi il
paziente non si buca più e tutto il corredo comportamentale del tossicomane da strada fa, viene
eliminato).
Successivamente si somministrano dosi scalari, si arriva ad un punto in cui il paziente comincia a
stare male quindi si potranno utilizzare analgesici, benzodiazepine, adrenolitici, cioè farmaci che
impediscano che il paziente vada in astinenza (farmaci palliativi), poi si passerebbe alla
Buprenorfina, l’intervento terapeutico finale prevede l’antagonista (il Naltrexone, si fa per os) che
serve a mantenere nel paziente una copertura del blocco dei recettori per cui, se eventualmente
andasse a fare uso di droghe (bucarsi), non avvertirebbe nessun piacere perché possiede i recettori
già occupati dagli antagonisti. Questo è tutto teorico, è il protocollo terapeuti standard.

I farmaci per il dolore sono:


Dolore Moderato: - Tramadolo (Contramal)
- Ossicodone
- Codeina
- Ecc…
Dolore Intenso: - a breve emivita (Morfina, Fentanil e gli altri simili al fentanil)
- a lunga emivita (Metadone, ce ne è un altro ma lo lasciamo stare)
Vi sono gli agonisti-antagonisti che sono agonisti su alcuni recettori (per esempio i κ) e antagonisti
sui recettori µ: Pentazocina, Meptazinolo, ecc…
Antagonisti parziali: Buprenorfina
Gli oppioidi sono efficaci in tutti i tipi di dolore (acuto e cronico); ovviamente nel dolore da colica
in alcuni casi non funziona o anche può peggiorare, per esempio, nella colica biliare non facciamo
gli oppioidi perché questi hanno la capacità di determinare la costrizione dello sfintere di Oddi
andando quindi a peggiorare la situazione.
Non è vero che gli oppioidi sono meno efficaci nel dolore associato a danno tissutale o
infiammazione e che non hanno azione sul dolore neuropatico.
Quindi, un po’ tutti i tipi di dolore possono essere affrontati con l’oppio, solo che vi è un problema
legato alla conoscenza delle diverse condizioni cliniche in cui si può prevedere l’utilizzazione della
sostanza e il suo successo.
Tutte le vie di somministrazione potrebbero essere teoricamente utilizzate, basta che si riduca il
dolore (tutto è lecito).
Uno dei meccanismi con cui avviene questa azione analgesica è già a livello corticale o
sottocorticale (come abbiamo visto, i recettori sono presenti un po’ dappertutto); quindi una azione
a livello corticale di neurodepressione può dare una riduzione della percezione del dolore.
Oggi, però, si da grande importanza alla via discendente anti-nocicettiva.
La natura ci ha fornito di questa via discendente anti-nocicettiva per farci affrontare la vita,
altrimenti, senza di questa, ogni cosa ci creerebbe dolore, anche una semplice carezza (come si
verifica in condizioni patologiche quando questa via non funziona adeguatamente con conseguente
allodinia, cioè percezione diversa da quella normale).
Questo percorso discendente arriva fino al corno posteriore del midollo spinale dove abbiamo il
“cancello del dolore”.
Nel ’65, due inglesi, ipotizzarono e descrissero una via di inibizione del dolore (un processo di
inibizione del dolore) a livello del corno posteriore del midollo spinale e lo chiamarono “cancello
del dolore” (teoria del “pain gate control”).
Sapete dalla fisiologia come funziona questa via, cosa sono le fibre Aδ e C che controllano la
percezione del dolore. Esiste anche una via discendente anti-nocicettiva che dalla corteccia,
attraverso l’area grigia periacqueduttale (PAG), va a collegarsi a dei nuclei della formazione
reticolare (una serie di strutture del rafe che vengono ad essere attivate) che a loro volta proiettano
verso la sostanza gelatinosa del Rolando, che è parte integrante della lamina 2 del corno posteriore
del midollo spinale, che appunto nel ’65 identificarono come “cancello (di chiusura) del dolore”.
Se gli oppioidi sono degli inibitori (nel 90% dei casi), perché attivano questa via discendente?
Dovremmo aspettarci un effetto di depressione di questa via discendente, invece, abbiamo la sua
attivazione; in realtà (riferendosi alla slide) vi è un interneurone, su cui gli oppioidi funzionano di
più (quindi i recettori µ sono espressi soprattutto su questo interneurone), che è un interneurone
inibitorio del GABA; il GABA è esso stesso un neurotrasmettitore inibitorio e quindi vi è
l’inibizione di un inibitore con conseguente disinibizione della via discendente.
In effetti l’oppioide, naturale o come farmaco (che noi somministriamo endovena, sottocute, per
OS, ecc.), raggiunge i recettori µ , presenti su questa cellula del GABA, e quindi deprime questa
cellula GABAergica che normalmente esercita una azione tonica inibitoria sulla via discendente
verso i nuclei del rafe.
Per cui, se io inibisco con un farmaco o, in qualche modo, sollecito questa via (che già normalmente
inibisco), artificialmente gli faccio un quintale di morfina, perché la morfina che noi diamo
normalmente sono dosi farmacologiche. In generale, noi somministriamo molto farmaco rispetto a
quello che normalmente è usato dalla natura; usiamo delle dosi che diciamo “farmacologiche”, non
sono dosi fisiologiche, sono dosi alte, altrimenti non vedremmo il fenomeno. In questo modo, molto
spesso, andiamo a mascherare quelle azioni eccitatorie che anche sono proprie del sistema oppioide,
perché stiamo facendo prevalere una azione maggiore, cioè quella inibitoria, mascherando quella
componente eccitatoria che comunque esiste in condizioni fisiologiche e che ha una sua importante
regolazione.
Allora, dando questa dose alta di farmaco (una dose che deve funzionare, quindi necessariamente
alta rispetto a quella che funziona normalmente in natura), stiamo attivando massimamente questi
recettori (inibitori) che deprimono il release di GABA.
Riducendosi il rilascio di GABA andiamo ad impedire l’inibizione di questa via.
Quindi un inibitore che inibisce un altro inibitore determinerà un effetto positivo, cioè disinibizione
della via discendente anti-nocicettiva che utilizza Glutammato, Serotonina e altri trasmettitori.
Quindi a livello del “cancello del dolore” abbiamo che la via discendente anti-nocicettiva (via
inibitoria discendente), cioè il fascicolo dorso-laterale, si sfiocca lungo il midollo spinale verso la
sostanza grigia, le fibre entrano nei vari segmenti e vanno poi a modulare l’attività di questi diversi
interneuroni che si collegano con la cellula di proiezione verso il talamo (quindi il fascio spino-
talamico che si viene a formare dalla lamina V).
Le fibre Aδ e C sono quelle nocicettive; le fibre Aβ, invece, sono quelle del tatto, non nocicettive
(fibre mielinizzate a rapida conduzione).
Tutte queste subiscono un filtro, un passaggio, attraverso queste lamine di interneuroni; queste
possono essere controllate dalla via discendente anti-nocicettiva prima di arrivare alla cellula di
proiezione verso il talamo (fascio spino-talamico).
Quindi in effetti quello che si verifica è la attivazione di un sistema di cui noi già siamo forniti, solo
che per vari motivi funziona poco (magari perché vi è un massivo input periferico per una lesione o
un tumore che comprime dei tronchi nervosi, dilata i tessuti, crea processi infiammatori, reazioni
del sistema immunitario, quindi attivazione di una grossa componente periferica delle fibre e con
una conseguente scarica continua verso i centri del dolore, per cui la via discendente non ce la fa a
controllare tutto questo).
Somministrando l’oppioide (o la morfina) avremo diverse azioni: periferica antinfiammatoria,
immunosoppressiva, di inibizione corticale o di attivazione dei centri limbici (come abbiamo visto
prima nell’insula del calligia o nel nucleo accumbens, strutture dopaminergiche); abbiamo quindi
una componente limbica, spinale e sovraspinale, cioè la morfina (o un suo analogo) interviene a vari
livelli per regolare il dolore.
D: è riportata a livello spinale anche una attività negativa, ma su chi agisce?
R: in questo caso stiamo inibendo direttamente le fibre in ingresso, principalmente le fibre C, cioè
vi è una inibizione diretta dell’input dalla periferia.
Quando vi è uno stimolo dall’esterno la sensazione dolorosa non compare perché queste fibre
vanno ad attivare delle cellule inibitorie, cioè il GABA, deprimendo la via di trasmissione (è questo
quindi il “cancello di chiusura”).
Quando vi è il dolore patologico cronico si può verificare, tra le altre cose, che la sollecitazione
persistente del dolore attraverso le fibre C e Aδ, porti ad una superespressione delle pompe del
cloro sulle cellule GABAergiche, per cui il cloro viene portato massivamente all’interno di queste
cellule e quando arriva l’input di inibizione e attiva il GABA, il recettore GABA-A comincia a
funzionare al contrario (questo è normalmente un recettore inibitorio che porta cloro o idrogeno-
monocarbonato all’interno della cellula, cioè cariche negative che iperpolarizzano le cellule e le
inibiscono), cioè questo recettore diventa un recettore eccitatorio perché comincia a portare il cloro
dall’interno verso l’esterno, rendendo, quindi, relativamente più positive e più eccitabili le cellule
(cioè aumenta, durante il dolore, l’espressione delle pompe del cloro che portano il cloro dentro?).
Questo significa depolarizzare il neurone, non inibirlo, quindi noi trasformiamo un neurone
inibitorio in un neurone eccitatorio, per cui quando arriva l’input non stiamo inibendo ma stiamo
eccitando.
Questa condizione comporta che quello che veniva inteso come uno stimolo non nocicettivo, by-
passando queste vie viene integrato come stimolo nocicettivo e viene percepito come fortemente
doloroso (questo è uno dei meccanismi che sta alla base dell’allodinia, ma sono molteplici i
meccanismi che insieme concorrono alla trasformazione di uno stimolo non doloroso in uno
stimolo francamente interpretato come doloroso).
Le fibre Aβ trasmettono la sensazione non dolorosa, ma diventano pro-nocicettive nell’allodinia,
cioè quando uno stimolo normalmente non doloroso viene percepito come tale (come avviene per
esempio nella nevralgie del trigemino).
Endomorfina-2 (inibitore) e Sostanza P (peptide eccitatore rilasciato insieme al glutammato)
co-localizzano (sulle lamine superficiali del corno posteriore del midollo spinale) nelle stesse
micro-vescicole, cioè in effetti vengono rilasciati insieme come “cocktail” dallo stesso neurone.
Quando la fibra C entra nel midollo spinale essa rilascia la Sostanza P, il Glutammato, ma anche la
Endomorfina-2 (vi è quindi un feedback ultracorto) e a seconda della capacità di “firing” di dolore,
cioè della più o meno intensa stimolazione, possiamo avere una quantità diversa dell’uno o
dell’altro trasmettitore, quindi la miscela può cambiare a seconda dello stato fisiopatologico.
Per cui la Endomorfina viene rilasciata direttamente in loco e il release del trasmettitore eccitatore
si autocontrolla (quindi abbiamo una azione più diretta di tipo inibitoria a livello spinale).
Questi farmaci possono essere anche importanti antinfiammatori o immunosoppressori.
A livello del nervo periferico vi è un movimento bidirezionale (ortodromico e antidromico) del
recettore degli oppioidi, prodotto dalle cellule del corno posteriore, diretto o verso il centro (SNC,
midollo spinale) o verso la periferia (verso i tessuti dove possono esserci le cellule linfomonocitarie,
capaci di produrre oppioidi endogeni oltre che avere esse stesse i recettori in superficie per gli
oppioidi o per altre sostanze).
Quindi abbiamo un passaggio di recettori e di trasmettitori dal neurone verso la periferia (e non
soltanto verso il centro)e vengono ad essere espressi a livello dei terminali i recettori µ; quindi
anche la periferia è una sede di azione analgesica della Morfina e degli altri farmaci in quanto se qui
ci sono i recettori, posso stimolarli con la morfina e posso ridurre la scarica elettrica e quindi
ridurre, dalla periferia, la percezione del dolore a livello centrale.
Quindi la Morfina può agire da antinfiammatorio, immunosoppressore e da depressore periferico
delle terminazioni nervose dei nocicettori periferici (e non soltanto sulla via discendente centrale).
Per cui i recettori viaggiano lungo queste fibre da una direzione all’altra (se su un nervo mettessimo
un filo di sutura e andassimo a misurare prossimalmente e distalmente al neurone, da dove vengono
prodotte proteine, prossimalmente, in vicinanza del corpo cellulare il segnale sarà più intenso, ad
indicare appunto il recettore, messo in evidenza con anticorpo fluorescente anti-recettori µ, e se il
tessuto è infiammato il segnale sarà ancora più evidente, cioè se ho creato un danno prima,
perifericamente, se la persona aveva già una lesione infiammatoria, e quel tessuto veniva servito da
quel tronco nervoso, andate a vedere che la quantità di recettore è aumentata, cioè significa che uno
dei fattori che favoriscono l’ipertono 1-26-28 perifericamente o centralmente è appunto
l’infiammazione).
L’infiammazione fa si che questa cellula sia capace di produrre più recettori µ e di mandarli in
periferia per impedire che vi sia una eccessiva attivazione dei recettori (più recettori µ significa che
l’Endorfina che viene prodotta anche dalle cellule infiammatorie, sia capace di contrastare questa
super-attivazione che si osserva nel processo infiammatorio).
Anche alcuni fattori dell’infiammazione (es.: TNFα, INFγ, IL) possono aumentare la espressione
dei recettori µ (questo è un segnale adattativo, di difesa, utile ai fini della risposta farmacologica
con farmaci capaci di legare e stimolare i recettori µ).
Ogni trasmettitore può fare una cosa e anche il contrario, quindi le molecole hanno azioni
complesse e quindi per esempio dire che l’acido Glutammico è un trasmettitore eccitatore è una
semplificazione perché dipende dai recettori, se riconosce i recettori mGlu2, 3, 4, 6, 7, 8 avrà una
azione inibitoria.
Se per esempio la Serotonina stimola i recettori 5-HT1 avrà azione inibitoria (quindi la serotonina
sarà un trasmettitore inibitorio), se però prevalgono i 5-HT2, 5-HT3 allora in quel caso i recettori
trasducono un segnale eccitatorio.
Il TNFα può far aumentare l’espressione dei recettori µ sia su linee linfocitarie sia su quella
macrofagica.
Aumenta anche la espressione periferica delle fibre C.
Durante l’infiammazione vi è una proliferazione delle fibre e un’alterazione del perinevrio, con
maggiore possibilità di accesso per il farmaco ai recettori espressi sulle fibre perché più esposti
(cioè, poichè le fibre sono meno strutturate e meno protette dalle guaine mieliniche, i recettori, già
superespressi, sono anche più accessibili ai farmaci, quindi vi è maggior possibilità di risposta alla
terapia).
In periferia, quindi, possiamo usare basse quantità di oppioide che non penetra nel SNC.
*Elenca le caratteristiche di alcuni farmaci*
Il Tramadolo (nome commerciale Contramal) è un agonista degli oppioidi (10 volte meno potente
della morfina) ed è un ibrido, è infatti anche capace di bloccare l’uptake di Noradrenalina e
Serotonina. Ha quindi una azione sulla via discendente anti-nocicettiva duplice:
-aumenta la Serotonina e la Noradrenalina, che riducono la trasmissione del dolore;
-stimola (nello stesso tempo) i recettori µ (agonista vero).
Si somministra per via orale.
Il Tapentadolo (ha le stesse caratteristiche del Tramadolo e dovrebbe sostituirlo nei prossimi anni)
non è un pro-farmaco, quindi ha minori interferenze farmacocinetiche; se una molecola deve essere
trasformata per diventare una molecola attiva e, magari, contemporaneamente somministriamo al
paziente un altro farmaco che impegni i citocromi (sia in senso positivo che negativo, cioè ne
inibisca o ne esalti l’attività) ci si dovrà confrontare con un aggiustamento di dosaggio del farmaco
(es.: Tramadolo) perché non posso sapere se questi (i citocromi) sono più o meno attivi per produrre
il farmaco attivo. Invece il Tapentadolo non è biotrasformato, quindi è già funzionante.
Il Metadone è un farmaco molto utile nelle tossicodipendenze, è molto sicuro, la molecola è
potente e a lunga emivita (basta quindi una sola somministrazione al giorno per poter coprire i
recettori e mantenerli attivati). (in Italia gli oppioidi sono poco usati).
Altra caratteristica, che lo rende utile in alcune forme di dolore neuropatico, è che l’isomero
destrogiro è anche un antagonista del recettore glutammatergico NMDA, questo ne giustifica
l’efficacia anche in quella componente di neuropatie, allodinie o iperalgesie che si hanno in
condizioni di dolore neuropatico o anche in forme miste dove vi è una componente neuropatica (per
esempio in alcune forme di dolore da cancro possiamo avere anche una componente neuropatica, e
l’uso di euesto farmaco può essere utile per la sua doppia azione).
Il Metadone potrebbe però essere tossico dal punto di vista cardiovascolare perché blocca le correnti
del K+ potendo quindi determinare un allungamento del QT.

Gli enzimi che biotrasformano queste sostanze sono diversi:


-Citocromi: sono quelli più importanti (per es.:3A4, 2D6) (mediano de-alchilazaioni, de-
aminazione, de-alogenazioni,ecc.).
I metaboliti che si possono formare sono:
-Attivi;
-Inattivi;
-Con profili dinamici diversi, cioè meccanismi di azione diversi rispetto al farmaco da cui hanno
preso origine.
*Riporta l’esempio di alcuni farmaci*
Morfina: viene biotrasformata in dei coniugati con l’acido glicuronico (glicurono-coniugata); la
glicurono-coniugazione può avvenire in due sedi (posizione 3 o 6), con possibile formazione di 2
metaboliti importanti, la Morfina-3-glicuronide (è iper-algesico, cioè fa aumentare il dolore) o
Morfina-6-glicuronide (ha effetto analgesico più potente della morfina, quindi la morfina può essere
vista come il precursore della morfina attiva che è questa M-6-G).
La quantità dell’uno o dell’altro metabolita dipende dal soggetto (o dalla popolazione) in cui
possiamo avere maggiore attività 3 o 6 (quindi è l’espressione genica degli enzimi che varia a
seconda delle popolazioni, per cui può prevalere un metabolita piuttosto che l’altro).
Codeina: è essa stessa un precursore della Morfina (3-Metil-Morfina) per cui la de-metilazione (de-
alchilazione ossidativa, cioè la perdita di un CH3 in posizione 3) della Codeina, mediata dal
citocromo 2D6, dà origine alla Morfina (che è molto più potente della Codeina).
Tramadolo: da ossi-demetil-tramadolo, avviene una de-alchilazione anche in questo caso, per cui
abbiamo la formazione del farmaco attivo.
Fentanil: è un farmaco sicuro, possiamo usarlo nel dolore improvviso, e con un certo margine di
sicurezza, è potente, funziona subito e non forma metaboliti attivi.
Buprenorfina: dà problemi.
Ossicodone: può dare una piccola componente di Ossimorfone che è molto più potente del farmaco
progenitore.
Idromorfone: non è attivo, dà un triglicuronide.
Metadone: non dà metaboliti attivi.

*Descrive una slide*


Vedete come tutti quanti presentano questa tirosina, questo fenile e quei 4 aminoacidi che abbiamo
visto all’inizio. Se vi è quest’ingombro, la molecola non si può legare bene. Questa deve diventare
una vera e propria tirosina per poter funzionare sul sito recettoriale.
Farmacogenetica: dobbiamo conoscere le popolazioni (cioè il grado di de-alchilazione che esse
possono operare), perché in effetti se abbiamo delle mutazioni, nel senso che abbiamo delle
popolazioni che hanno la capacità di far funzionare poco questo 2D6, non si formerà una quantità
sufficiente di farmaco attivo (ossi-demetil-tramadolo) come succede normalmente (wild type).
In questo caso vi è la necessità di aumentare la dose di Tramadolo per avere dei livelli
adeguatamente alti di farmaco attivo, dato che l’enzima che lo biotrasforma funziona poco in
quanto la sua sequenza genica (cioè, in questo caso, il gene che codifica l’enzima CYP 2D6)
contiene delle mutazioni puntiformi, per cui si rende non più utile quel dosaggio che deve essere
appunto aumentato.
Importante è valutare il caso della Morfina in cui la Morfina-3-glicuronide può determinare un
“dolore paradosso” (è quindi importante capire la farmacogenetica).

*la M-6-G non può essere somministrata direttamente perché viene degradata*

Qual è il meccanismo che ci dà questa iper-algesia paradossa?


L’azione è sulla microglia, in quanto la M-3-G va a “shiftare” il fenotipo microgliale verso quello
pro-infiammatorio.
La microglia (che è considerata il macrofago residente del SNC) partecipa al dolore cronico in
molte patologie (neurologiche e psichiatriche) ed è un vero e proprio sensore dello stato di
benessere dell’individuo e per tutto ciò che si va a riverberare a livello cerebrale.
Anche uno stress può determinare una attivazione della microglia.
La microglia può diventare protettiva o tossica (e citotossica), la morfologia ci indica chiaramente
che via la microglia ha imboccato.
Uno dei marcatori di superficie del fenotipo microgliale attivato in senso tossico per il neurone è il
TLR-4 (toll like receptor), questo non è presente sul fenotipo antinfiammatorio dove invece sono
presenti i recettori dei cannabinoidi (soprattutto CB2).
L’attivazione del TLR-4 può portare alla attivazione della microglia e quindi al peggioramento dello
stato macrofagico che la cellula assume, la quale va in questo modo a rilasciare una serie di fattori
tossici o neurotropici come TNFα, molte citochine, IL-1, ecc…tutto ciò porta ad una
cronicizzazione (dovuta a un processo di neurosensitizzazione) e un peggioramento del dolore
(aumenta la percezione del dolore).
I fattori rilasciati (protossido di azoto, prostaglandine, ATP, IL-β, IL-2, IL-6, chemochine, TNFα)
sono tutti pro-allodinici e portano ad una attivazione del neurone e degli astrociti, quindi al
peggioramento della percezione del dolore.
Altro meccanismo importante di azione è la mobilizzazione dell’acido arachidonico, in seguito
all’attivazione del recettore, (qui siamo in quella componente eccitatoria menzionata in precedenza)
che può dare origine a prostaglandine o altri lipidi, ma anche all’N-Arachidonil Dopamina
(cannabinoide), all’Anandamide (cannabinoide), ai Leucotrieni (soprattutto quelli della 12-
lipossigenasi che sono farmaci vanilloidi), ecc…
Non dobbiamo dimenticare, però, che anche il citocromo P-450 può intervenire nella
biotrasformazione dell’acido arachidonico dal quale possono originarsi gli acidi epossi-eicosa-
trienoici (in realtà diversi metaboliti possono formarsi) tra cui per esempio il 14,15-epossi-eicosa-
trienoico, l’11,12- epossi-eicosa-trienoico e così via (i numeri indicano i carboni tra cui si forma
l’epossido).
L’importante è che alcune di queste sostanze sono degli attivatori dei recettori vanilloidi (o di altri
recettori), responsabili dell’azione analgesica.
Per cui se andiamo a bloccare questi citocromi la morfina, che dopo 30 minuti o un’ora dava questo
fenomeno di analgesia, non funziona più.
Anche gli antimicotici possono dare questo effetto in quanto sono capaci di inibire i citocromi
(danno cioè una farmaco-inibizione) impedendo alla morfina di poter funzionare bene.
Per esempio in presenza di Fluconazolo la morfina funzionerà molto di meno (aumenta la latenza e
si riduce il potere analgesico della morfina).
Quindi in un paziente in terapia con la morfina dobbiamo sapere quale altro farmaco è stato
somministrato, perché potrebbe esserci una interazione di tipo farmacocinetico (come in questo
caso) o farmacodinamico per cui non si vengano a formare quei metaboliti attivi (quei lipidi)
responsabili di una delle componenti di azione dell’analgesia che si viene a determinare in seguito
alla somministrazione di morfina o di altri oppiacei.
Quindi l’azione dei farmaci è spesso imprevedibile, per cui possiamo avere fenomeni di iperalgesia
paradossa quando usiamo gli oppioidi.
Poiché i meccanismi sono diversi da farmaco a farmaco, ogni farmaco meriterebbe una
classificazione a sé. Ognuno di essi ha, infatti, un profilo dinamico diverso; dovremmo, quindi,
considerarli sia da soli, in rapporto al proprio profilo dinamico e cinetico, sia in rapporto ad altri
farmaci, che spesso siamo costretti a co-somministrare in pazienti con più patologie concomitanti,
valutandone le eventuali interazioni.
I fattori che riducono l’analgesia degli oppiacei sono diversi:
- perdita di recettori in superficie (down-regulation);
- distorsione di sinergia tra gli eventi di superficie e quelli intracellulari post-recettoriali
(es.:proteine G);
- peptidi anti-oppioidi, che si vengono a formare perché vi è una regolazione a lungo termine
dell’espressione genica (quindi se a lungo termine blocco i pathway dell’adenilato-ciclasi, come
abbiamo visto prima, possiamo avere, ad esempio, che la Dinorfina aumenta con la morfina a 7
giorni l’espressione sulle corna posteriori del midollo spinale, inoltre la Dinorfina, come detto
prima, è anche un importante iperalgesico un po’ come la Nocicettina);
- può essere facilitata la azione dell’NMDA recettore aumentando l’espressione della
fosforilazione (meccanismi eccitatori intracellulare adattativi);
- abitudine (farmaco tolleranza classica) per cui il recettore va in contro a down-regulation
(riduzione dell’espressione);
Più in generale potremmo parlare, riferendoci a questi eventi eccitatori, di Opioid Induced
Hyperalgesia, cioè non di un evento adattativo passivo, ma di un fenomeno attivo, in quanto
l’iperalgesia non è dovuta al venir meno del recettore inibitorio, ma alla attivazione di quella
componente eccitatoria che è intrinseca alla stimolazione del sistema oppioide, cioè fa parte della
sua fisiologia e farmacologia.