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5.3.2013 PROF.

BERRINO

Milena Tammaro

FARMACI ANTIPERTENSIVI

La pressione arteriosa è data dal prodotto tra gittata cardiaca e resistenze


periferiche.Questi due elementi sono funzione di :
-nel caso dele resistenze periferiche: dal volume arteriolare cioè dalla resistenza che il
diametro delle arteriose oppone al flusso ematico
-nel caso della gittata cardiaca:è condizionata dalla frequenza cardiaca,dalla forza di
contrazione del miocardio e dalla pressione di riempimento cioè la quantità di sangue
che ritorna nel ventricolo dx e poi arriva nel ventricolo sx e costituisce la pressione di
riempimento da cui poi ,a seguito della contrazione miocardia,che è funzione anche
della frequenza di impatto?? cardiaca viene fuori la gittata cioè la quantità di sangue
che ad ogni contrazione miocardia viene immessa nel torrente circolatorio.

Gli elementi che condizionano la pressione arteriosa sono la gittata cardiaca,le


resistenze periferiche e il volume plasmatico.Ciò ci fa capire che se aumento il
volume plasmatico,le resistenze periferiche e la gittata aumenta la pressione.Queste
variazione che sono fisiologiche,legate alla necessità della vita quotidiana,possono
essere alterate e ciò porta ad un aumento costante della pressione arteriosa. Questo
sistema di regolazione è frutto della gittata cardiaca,del volume e delle resistenze
periferiche,ma a loro volta questi fattori sono frutto di una serie di fini regolazioni
abbastanza integrate:a partire dal SNC ci sono delle aree deputate al controllo della
pressione arteriosa,soprattutto a livello del midollo allungato,ma anche i centri
superiori i quali controllano a loro volta il sistema nervoso autonomo in particolare il
simpatico che è determinante nello stabilire quali sono le resistenze periferiche e la
gittata cardiaca,basti pensare agli effetti della stimolazione simpatica sulla frequenza
e sulle resistenze.Questo sistema a tre di regolazione è anche condizionato da fattori
circolanti,ormoni,peptidi,sostanze che regolano il volume plasmatico,le resistenze
periferiche come la renina-angiotensina,oppure è regolato dai barorecettori che si
trovano al seno carotideo e arco aortico che mandano dei segnali al SNC per dire a
seconda se la pressione sta scendendo o aumentando si ha a valle un’attivazione o
una riduzione del tono simpatico;cioè se c’è un rialzo pressorio il barorecettore
segnala a livello del midollo allungato e ci deve essere una riduzione del tono
simpatico.Qual è il neurotrasmettitore che porta il messaggio dal barorecettore al
midollo allungato?L’acido glutammico per esempio.Questo sistema ha anche una
regolazione a livello vascolare,cioè anche l’endotelio che riveste i vasi arteriosi è
deputato al controllo del tono e quindi delle resistenze periferiche.Quindi la pressione
arteriosa è frutto proprio di questa fine regolazione che vede in gioco,ormoni,reti
neuronali, strutture cerebrali etc.Basta pensare quanti recettori che sono presenti
sull’endotelio finiscono per condizionare il tono arteriolare,quindi detrerminare o una
contrazione o un rilasciamento della parete arteriosa e di conseguenza modificare uno
dei parametri che sono le resistenze periferiche. L’endotelio stesso oltre ad avere
recettori per l’acetilcolina,per la serotonina,per l’istamina,è in grado esso stesso di
produrre fattori che regolano il tono arteriolare,come l’ossido nitrico o la
prostaciclina(prostaglandina che ha un’azione vasodilatante)oppure sostanze ad
azione vasocostrittiva come il PAF e l’endotelina,infatti non a caso la semplice
alterazione della funzione endoteliale è coinvolta in tutta una serie di patologie
cardiovascolari dove l’ipertensione è una di queste.

VALORI NORMALI PRESSIONE ARTERIOSA

SISTOLICA DIASTOLICA

Ottima <120 <80


Normale 120-129 80-84
Normale alta 130-139 85-89
Grado 1 140 90
Pressione >140 <90
Sistolica isolata
Quindi si parla di ipertensione arteriosa quando la pressione è superiore ai 140-90

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA

-primitiva(essenziale o idiomatica)
-secondaria(ad eziologia nota):sono una piccola parte

Nella forma primitiva ci sono una serie di fattori ambientali che ne condizionano lo
sviluppo:stress,stile di vita,sedentarietà,obesità e alterazioni genetiche.
La secondaria è conseguente ad una patologia,che può essere o meno diagnosticata,e
la trovo in pz giovani oppure in pz che non rispondono alla classica terapia
antipertensiva.Da qui si può cercare di escludere cause secondarie di
ipertensione,perché si può cercare di identificarle,anche se sono poche,possono essere
utili per fare terapie più specifiche.Ci sono ipertensioni da patologie
renale,endocrinologiche,da coartazione aortiche o da
farmaci(cortisonici,contraccettivi orali),gravidica.

L’ipertensione arteriosa è un fattore di rischio importante per altri organi:il


cuore,l’encefalo,il rene e la retina che sono a rischio emorragia.Non a caso associati
all’ipertensione abbiamo il rischio di infarto(stroke),insufficienza cardiaca,nefropatia
fino a insufficienza renale cronica,anche perché l’iperteso non avverte una
sintomatologia tale da segnalare l’insorgenza della malattia ,quindi la scoperta può
essere casuale.C’è una correlazione lineare diretta:man mano che aumenta la
pressione arteriosa aumenta di molte volte il rischio di ictus.C’è una scarsissima
compliance alla terapia ipertensiva,cioè una scarsa cura da parte del pz.L’ipertensione
aumenta di 7volte il rischio di ictus.Dal punto di vista prognostico dipende dalla
gravità,dalla durata,da come viene trattata e se ci sono altre patologie.Lo scopo
principale dei farmaci per ridurre l’ipertensione si basa sulla riduzione del rischio
cardiovascolare a lungo termine,cioè non ridurre la pressione in quella fase storica ma
mantenerla normale a lungo termine,quindi prevede il trattamento sia
dell’ipertensione che dei fattori di richio.Il target è sempre 140-90 ma nei soggetti che
hanno fattori di rischio come una storia di ictus o di infarto è importante che il valore
pressorio sia al di sotto dei 130-80;poi per il pz iperteso anziano non conviene
abbassare di molto la pressione.C’è la necessità di controllare bene la pressione,per es
i diabetici sono pz in cui è difficile controllare l’ipertensione perché abbiamo un
deterioramento della funzione endoteliale e vascolare in senso lato,quindi la risposta
ai farmaci antipertensivi è variabile.Ovviamente il trattamente va niziato il prima
possibile;non bastano solo i farmaci nell’ipertensione ma bisogna cambiare lo stile di
vita:non fumare più,ridurre il peso,dieta iposodica,costante attività fisica.

FARMACI:

Diuretici tiazidici,calcio antagonisti,ACE inibitori,antagonisti del recettore


dell’angiotensina e i beta-bloccanti.
Il problema potrebbe essere da quale classe cominciare?ma è un falso problema
perché i medico farà la sua scelta in base al tipo di pz;talvolta un solo farmaco non
può bastare e c’è bisogno di più farmaci.Si parla spesso di monitoraggio della terapia
specialmente nelle patologie croniche,nel caso dell’ipertensione è facile effettuare il
monitoraggio perché basta misurare la pressione arteriosa,ovviamente seguendo le
linee guida per la misurazione della pressione.Ci sono poi condizioni generali che
influenzano la scelta del farmaco:
-esperienza terapeutica:ad es. dopo 7 gg dalla somministrazione del farmaco il pz
ritorna dal medico e riferisce di avere gambe gonfie,difficoltà a camminare e quindi
c’è bisogno di cambiare il farmaco.
-effetti sui fattori di rischio:pz diabetico non può assumere alcuni antipertensivi.
-presenza di malattie conclamate.
-interazione con altri farmaci.
La terapia è per tutta la vita e di solito si mira ad assumere l’antipertenivo una volta al
giorno.Talvolta si è costretti ad associare più antipertensivi:i diuretici si possono
associare sia agli ACE inibitori,ai beta-blocanti che agli antagonisti della
angiotensina;mentre i calcio antagonisti li possiamo associare agli ACE
inibitori,alcuni calcio antagonisti (diidropiridinici)si possono associare ai beta-
bloccanti,altri calcio antagonisti no,poi si possono associare un alfa bloccante e un
beta bloccante.In molti casi una compressa comprende già delle associazioni
precostituite aumentando la compliance da parte del pz che prenderà una sola
compressa al gg.Trattare l’ipertensione fa bene,infatti studi da oltre venti anni
dimostrano che trattando bene l’iperteso il rischio di avere un ictus o un infarto si
riduce in maniera drastica;ma la patologia è trattata poco e male da parte dei pz
perché hanno paura di effetti collaterali e tendono a ridursi il dosaggio o non c’è una
combinazione adeguata dei farmaci da parte dei pz,o il pz non è adeguatamente
istruito sugli eventuali problemi.Il prof fa riferimento ad una vecchia classificazione
di farmaci e nomina gli alfa adrenolitici oltre a quelli sopra citati.
Questi farmaci che vengono utilizzati agiscono proprio su determinati organi che
sono il target del sistema di regolazione pressorio e di danno ipertensivo,che sono il
cuore,il rene e il cervello.

 BETA BOCCANTI

Sono farmaci che hanno il ruolo di ridurre il tono simpatico.Abbiamo due classi di
recettori :alfa e beta:i beta abbiamo 3 sottotipi 1,2,3;per gli alfa abbiamo gli alfa 1 e
alfa 2 distinti a loro volta in altri sottotipi.I beta recettori sono associati alle proteine
G stimolatorie e quindi stimolano la produzione di AMP ciclico e stimolano la
adenilato ciclasi,mentre gli alfa 1 sono associati alle proteine GQ che aumentano i
livelli di calcio intracellulare mentre gli alfa2 sono associate a proteine G inibitorie
che inibiscono la produzione di AMP ciclico.Sono degli antagonisti competitivi dei
recettori beta quindi si legano sul sito del recettore beta dove si va a legare
l’adrenalina e la noradrenalina;poi alcuni di essi sono agonisti parziali cioè sono in
grado di stimolare il recettore in maniera submassimale ovvero non al massimo della
sua possibilità.Essere agonista parziale è importante perché in presenza dell’agonista
puro si comporta da antagonista dando come risultato finale una riduzione dell’effetto
in quanto compete per lo stesso legame ,perché l’agonista puro non riuscirà ad
occupare tutti i recettori perché sono legati all’agonista parziale che dà una risposta
parziale e quindi avrò come somma una riduzione dell’effetto finale.Per capire come
funziona un beta bloccante bisogna capire dove sono i recettori beta..:
-beta 3 sono presenti prevalentemente a livello del tessuto adiposo e la loro funzione
è di stimolare la lipolisi.
-beta 1 sono sul cuore dove normalmente danno effetto batmotropo,
cronotropo,inotropo positivo;nella zona iuxta-glomerulare determinano rilascio di
renina che determina attivazione del sistema con azione vasocostrittrice renina-
angiotensina-aldosterone;inducono nell’occhio la secrezione di umor acqueo.
-beta 2 si trovano a livello dell’albero bronchiale dove determinano rilasciamento
della muscolatura liscia;a livello arterie muscolari determinano dilatazione;nell’utero
rilasciamento muscolatura ;nel pancreas inducono secrezione di insulina;nel muscolo
la glicogenolisi;a livello epatico induce la glicogenolisi e la gluconeogenesi.
Quindi se si assumono beta-bloccanti che inibiscono questi recettori abbiamo:
 Nel cuoresi riduce la frequenza,la forza di contrazione,l’eccitabilità e la
conduzione;quindi si agisce sulla gittata che è funzione della frequenza e della
contrazione quindi si abbassa uno dei parametri dell’ipertensione.I beta
bloccanti agiscono anche sull’eccitabilità e la conduzione e quindi li possiamo
trovare anche come farmaci antiaritmici.
 A livello iuxta-glomerulalediminuzione della renina,quindi inibisco la
cascata renina-angitensina-aldosterone e quindi inibisco vasocostrizione.
 A livello del pancreasaumento della glicemia e quindi posso avere
diabete;quindi in un pz diabetico io non uso il beta bloccante come primo
farmaco.
 A livello muscolareriduzione glicogenolisi,quindi il muscolo avrà meno
energia a disposizione e quindi astenia e affaticabilità.
 Nell’occhiose blocco la secrezione di umor acqueo diminuisce la pressione
endoculare,quindi i beta bloccanti vengono utilizzati nel glaucoma.
 Nell’uteropotrebbe indurre contrazione quindi non usati in gravidanza,infatti
tra i farmaci dati in caso di parti prematuri abbiamo i beta2 agonisti.
 A livello arterie muscolarecon il beta bloccante aumento le resistenze
periferiche..ma qualcosa in questo caso non torna..quindi bisogna andare a
valutare i distretti in cui questo avviene,bisogna capire l’entità del fenomeno e
un’altra cosa che il prof. ci spiegherà dopo..***
 A livello dei bronchiprovocano broncocostrizione,quindi non posso usare
beta-bloccanti in caso di asma.
Quindi il beta-bloccante può indurre crisi di asma,diabete,astenia..Quindi per cercare
di sfruttare al meglio questi farmaci dobbiamo cercare di agire al meglio solo su
specifici recettori cioè solo sui beta 1 ,quindi solo sul cuore,il rene e l’occhio che
sono quelli che a noi interessano.Il capostipite dei beta bloccanti che era beta 1 e beta
2 bloccante è il propanololo,ma questo non era selettivo quindi si è cercato di trovare
un beta 1 selettivo..dire che è beta 1 selettivo significa che alle concentrazioni
terapeutiche non riesce a legarsi al beta2,ciò non significa che aumentando la dose
una quota su beta2 non ci va.La selettività è un obbiettivo ma non una
certezza.***Oltre a questo potrebbe servire sfruttare alcune di queste azioni beta2,ad
esempio la dilatazione delle arterie muscolari e su questa base sono venute fuori i
beta bloccanti con attività ISA(Intrinsic Simpathomimetic Activity)cioè quelli che
sono gli agonisti parziali.Avere questo tipo di beta bloccanti ISA è utile in una nicchia
di pz che hanno alcune situazioni particolari che beneficiano di questo stimolo beta2
ad es.in pz che hanno deficit ??? periferici o con un ipertono bronchiale,avere un beta
2 agonista può consentire l’utilizzo del farmaco b1 antagonista a cui normalmente
non potrei dare il beta bloccante.Alla luce di ciò possiamo distinguere 5 generazioni:
-1 GENERAZIONE :non selettivi,beta1 beta2 bloccanti,come il propanololo
-2 “ :i beta 1 selettivi:atenololo,metaprololo,acebutololo
-3 “ :i bloccanti ISA il pindololo,celiprololo, l’oeprololo
-4 “ :alpha e beta bloccanti : celiprololo,labetalolo ,carvedilolo
-5 “ :beta1 selettivo con attività vasodilatante non associata
all’alpha1 blocco;nebivololo.
I beta 1 selettivi con attività selettivi l’acebutolo e l’esmololo;i non selettivi con
attività ISA il pindololo e l’oxeproplolo.Un’altra distinzione può essere fatta tra beta
bloccanti idro e liposolubili;ad es. atenololo è idrosolubile ;il propanololo e il
pindololo invece sono liposolubili.Perchè i beta bloccanti sono antipertensivi?In parte
perché riducono l’attività cardiaca,riducono il rilascio di renna,ma sono antipertensivi
anche per altre ragioni:essendo liposolubili si è visto che possono attraversare la
barriera ematoencefalica e possono andare a modulare i centri che regolano la
pressione arteriosa(quindi azione centrale);poi altri sostengono che il blocco dei
recettori presinaptici beta 2 facilita la liberazione di noradrenalina,quindi se vado ad
impedire il rilascio di noradrenaina riduco il tono simpatico; alcuni sostengono che
liberano(si riferisce ai beta bloccanti) sostanze vasoattive a livello endoteliale come le
prostacicline e quindi a livello endoteliale favoriscono la dilatazione;altri credono che
questi antipertensivi determinano un riassestamento della sensibilità dei barorecettori
e quindi riducono la pressione arteriosa.
I beta bloccanti non sono solo usati nell’ipertensione ma anche nell’angina
pectoris,nella prevenzione secondaria di infarto,nello scompenso e nelle
aritmie;hanno poi azione anche nelle tireotossicosi,vengono usati per ridurre in
soggetti ipertiroidei la tachicardia;oppure usati anche nella profilassi
dell’emicrania;possono ridurre anche le palpitazioni nei soggetti ansiosi.Nel caso
dello scompenso cardiaco:fino a qualche anno fa i beta bloccanti non potevano essere
usati perché riducono la forza di contrazione e peggiorano lo scompenso,la scoperta
però di nuovi beta bloccanti come il carvedilolo che ha un’azione alpha
bloccante,quindi ha azione beta 1 selettiva bloccante e un’attività anche calcio
antagonista,per cui questa caratteristica di essere anche alpha bloccante e calcio
antagonista ha un importante effetto di ridurre le resistenze periferiche e quindi nello
scompenso oltre ad aumentare la forza di contrazione cardiaca è importante ridurre le
resistenze periferiche,quindi a dosaggi molto bassi questo farmaco può essere utile
nel soggetto con scompenso proprio con questa azione di ridurre il post carico.Perchè
il beta bloccante si utilizza nella cardiopatia ischemica e indirettamente anche nello
scompenso???perchè avendo questa azione beta 1 deprimente determina un risparmio
di consumo di ossigeno da parte del cuore,è come se facesse riposare il cuore.Quindi
un pz che ha avuto un deficit di irrorazione,di ossigeno è molto utile usare questi
farmaci.Il nebivololo oltre ad essere beta bloccante elettivo è un donatore di NO e
quindi producendo ossido nitrico favorisce la vasodilatazione concorrendo all’effetto
ipotensivo,ed inoltre si è visto che è dotato di minori effetti negativi sull’attività
bronchiale,oppure sul metabolismo glucidico.La differenza di affinità:il nebivololo è
300 volte più affine al beta 1 che a beta2,questo non significa che non è affine al beta
2,dipende dalla concentrazione;invece l’atenololo è beta1 selettivo ma 15 volte in più
al beta2 quindi hanno una minima affinità per il beta2 e già questo è importante dal
punto di vista terapeutico.Nell’evoluzione il nebivololo raggiunge livelli elevati di
selettività e ciò permette di utilizzarlo in soggetti diabetici.