02 Células inmunocompetentes

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C. Alonso y J. Peña

Linfocitos B y T Linfocitos B Linfocitos T Células NK Macrófagos Distribución células

Timo Ganglios Circulación linfática

INTRODUCCION
La acción del sistema inmune es posible gracias a la participación e interrelación de diferentes
poblaciones celulares, conocidas como células inmunocompetentes. Estas células son
fundamentalmente los linfocitos T y B, las células NK, células dendríticas, macrófagos y
polimorfonucleares (tabla 2.1).
Las células inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economía, como
epitelios y mucosas, pero su concentración es máxima en los ganglios linfáticos y bazo. En
estos tejidos se dan las condiciones óptimas para su estimulación antigénica gracias a que a
ellos afluyen con facilidad las sustancias extrañas (antígenos) a través de los vasos linfáticos y
es posible la interrelación celular, óptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta
inmune.
En este capítulo estudiaremos las características morfológicas y fenotípicas más importantes
de estas células inmunocompetentes, así como también el sistema linfático, especialmente la
estructura funcional de los ganglios linfáticos, bazo y timo.
LINFOCITOS T Y B
Los linfocitos son células de tamaño pequeño con un núcleo muy voluminoso y provistas de
una membrana citoplasmática de especial importancia en la regulación de su funcionalidad.
Estas células se dividen en linfocitos T y linfocitos B.
Ambos tipos de linfocitos al igual que todas las células sanguíneas derivan de una célula
progenitora pluripotencial que en el feto se encuentra en el hígado y después del nacimiento
en la médula ósea. A esta célula precursora común se le denomina CFU-LH o Unidad
formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas (Figura 2.). Posteriormente esta célula se
diferenciará para dar lugar, por un lado, a la célula madre hematopoyética pluripotencial (CFU-
GMEM) para las series eritrocítica, granulocítico-macrofágica y megacariocítica. Por otro lado,
dará lugar a una célula progenitora unipotencial (CFU-L), específica para la serie linfoide.
Cada una de estas células progenitoras continuará diferenciándose hacia otras células
inmaduras, originándose así las CFU-E (precursor eritrocítico), CFU-GM (precursor
mielomonocítico) y CFU-Meg (precursor megacariocítico) a partir de la célula precursora
hematopoyética.
De la célula madre linfoidea derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que tras un
proceso de maduración, conocido como linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B
respectivamente. En sangre periférica la proporción de linfocitos T es aproximadamente de un
70% mientras que la proporción de linfocitos B es de un 15%. En la Figura 2. se muestra
una imagen de microscopía electrónica de barrido de un linfocito B (a) y un linfocito T (b)
donde pueden observarse las diferencias en su superficie.
Existen otras células de estirpe linfoide que no presentan características de linfocitos T ni B,
denominadas células NK que poseen actividad citotóxica y secretora de ciertas citocinas.
Linfopoyesis
Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también
inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se
transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente,
respectivamente (figura 2.3). En los mamíferos, y entre ellos el hombre, estos procesos se
realizan en el timo (linfocitos T) y en la propia médula ósea (linfocitos B) (Figura 2. ).
Veamos a continuación los aspectos más importantes de la linfopoyesis en el timo y en la
bolsa de Fabricio o en los órganos equivalentes a la misma en los mamíferos.
Linfopoyesis T
El timo es un órgano situado en la parte superior del mediastino anterior, donde maduran los
linfocitos T. El timo presenta su máximo desarrollo en el feto y en el niño,mientras que a partir
de los 10-12 años comienza un proceso atrófico y degenerativo con gran invasión grasa, de tal
forma que en el adulto sólo quedan residuos del mismo (Figura 2. ).
Los precursores de los linfocitos T, durante el proceso de maduración intratímica, reciben el
nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95 por
100 de ellos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antígenos propios del
organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como linfocitos T
maduros. Estos linfocitos colonizan los órganos linfoideos secundarios, situándose en la zona
paracortical de los ganglios linfáticos y vainas paracorticales linfocíticas del bazo.
Se han identificado algunos factores de transcripción que son imprescindibles para la
diferenciación de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis. Entre estos destacan PU.1 e
IKAROS que controlan el desarrollo de células T y B mientras que GATA-3 solo afecta el
compromiso de las células T y E2A, EBF y Pax controlan el compromiso B.
En el timo se han identificado células precursoras que poseen capacidad de generar células T,
NK, B y células dendríticas del timo, y a lo largo de su diferenciación los precursores mas
evolucionados van perdiendo paulatinamente la capacidad de generar células B, NK y células
dendríticas en este orden.
Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren una serie de moléculas
nuevas en su superficie. Estas moléculas van apareciendo secuencialmente en los diferentes
estadíos de maduración intratímica así como, en general, en todos los procesos de
maduración y diferenciación hematopoyéticos. Se les denomina marcadores de diferenciación
hematopoyética ya que son propios de los diferentes estadíos madurativos y pueden ser
utilizados para definirlos. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de
diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie
ninguno de los marcadores de los linfocitos T. Posteriormente estas células, ya en el timo,
maduran distinguiéndose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes
marcadores de superficie. Así en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y
CD2, añadiéndose en un estadio posterior de maduración (timocito común), el marcador CD1.
Ya en el timo va a ocurrir una especialización funcional, distinguiéndose dos subpoblaciones
de timocitos maduros: Una es aquella que expresa en su superficie el marcador CD4 y que
será el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores que aparecen en sangre
periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen a los linfocitos T
citotóxicos/supresorescirculantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresión de la
molécula CD1 (Figura 2.6). En la Tabla 2.2 se muestran algunos de los marcadores de
diferenciación de las células linfoides de estirpe T.
Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como
células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células se produce la
reorganización del TCR, la expresión del complejo CD3 y de las moléculas CD4 y CD8
conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra quedando bien como
CD4-CD+ o como CD+CD8-.
En el proceso de diferenciación de los timocitos a linfocitos maduros se destruyen gran
número de células, tal como se ha indicado con anterioridad. Esto se debe a un proceso
de selección tímica que se realiza en dos fases y está condicionado por el grado de afinidad
del TCR con las moléculas del MHC de las células epiteliales del timo. En una de las fases
tanto los timocitos CD4-CD8+ como CD8-CD4+ se seleccionan positivamente, es decir, solo
aquellos timocitos que poseen capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en
las células epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto mueren. Por
el contrario, en el proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que ahora poseen
la capacidad de reconocer las moléculas del MHC presentes en el timo, con lo que se eliminan
los clonos celulares autorreactivos. No se conoce bien cuando se efectúa uno u otro proceso,
aunque todo parece indicar que se relaciona con la afinidad del TCR de los timocitos con las
moléculas del MHC, de tal manera que cuando la afinidad es alta se efectuaría una selección
negativa, mientras que cuando es baja la selección sería positiva.
Mediante el empleo de ratones transgénicos para el TCR se han estudiado los factores
responsables de la maduración de timocitos que conduce específicamente a linfocitos Tc
maduros. Así, cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del MHC clase I las células que
preferentemente se desarrollan son los linfocitos Tc (CD8+), mientras que cuando lo que
reconoce el TCR son moléculas MHC clase II las células que esencialmente se desarrollan
son los linfocitos Th (CD4+).
Linfopoyesis B.
En las aves, la maduración de los linfocitos B se realiza en la bolsa de Fabricio, órgano
linfoideo primario asociado a la cloaca y ausente en los mamíferos. En los mamíferos este
proceso se realiza en la médula ósea.
El proceso de diferenciación conducente a la formación de linfociots B es independiente de
todo estímulo antigénico y se regula por factores presentes en el microambiente de los
órganos linfoideos primarios. Durante el proceso de maduración de los linfocitos B, a partir de
la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciaación, que incluyen
las células pre-pre-B, las células pre-B, células B inmaduras y linfocitos B maduros (Figura 2.).
En cada uno de estos estadíos de maduración las células expresan distintas moléculas en la
superficie, utilizadas como marcadores de diferenciación.
En la Tabla 2.3 se detallan los pesos moleculares y función de algunos marcadores de
diferenciación de las células B, que están siendo utilizados para estudiar y clasificar las
enfermedades originadas por alteraciones en el proceso de diferenciación linfocítica B
(leucemias y linfomas).
Ya en las células pre-B se detecta la presencia de cadena pesada m intracitoplasmática,
adquiriéndose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras y
pesadas de las inmunoglobulinas IgM e IgD, detectables en la superficie celular. En
consecuencia, la mayoría de los linfocitos B expresan estos dos tipos de inmunoglobulinas en
su superficie. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de reordenamiento génico,
se especializarán en la producción de una sola clase de las inmunoglobulinas IgG, IgA, IgM,
IgD e IgE Figura 2.8).
Linfocitos B
Morfológicamente los linfocitos B son indistinguibles de los linfocitos T. Sin embargo, es
posible establecer diferencias de tipo molecular que justifican su distinta función (Tabla 2.4).
La característica más importante de los linfocitos B, por contribuir a su actividad funcional, es
el hecho de que poseen inmunoglobulinas unidas a su membrana citoplasmática. Estas
inmunoglobulinas son los receptores específicos para los antígenos, de tal forma que cuando
se realiza la unión del antígeno a la inmunoglobulina de superficie, se va a producir la
activación del linfocito B y su posterior transformación en célula plasmática. Éstas, son células
más grandes que los linfocitos, muy ricas en retículo endoplásmico, y especializadas en la
síntesis y secreción de grandes cantidades de inmunoglobulinas (Figura 2.). También los
linfocitos B poseen receptores para mitógenos y para el virus Epstein-Barr (EBV).
Precisamente el tratamiento de linfocitos con EBV es el procedimiento de elección para la
preparación de líneas celulares de tipo B (inmortalización de una población celular) de gran
utilidad en la actualidad para el estudio de estas células. El receptor que utiliza el EBV en la
superficie del linfocito B es el mismo receptor que la fracción C3d del sistema del
complemento o CD21.
Linfocitos T
Los linfocitos T son una población celular muy heterogénea formada por, al menos, tres tipos
diferentes de células. Entre los marcadores de diferenciación que definen los linfocitos cabe
destacar el marcador CD2 que actúa de receptor para la molécula LFA-3, fundamentales para
la unión entre el linfocito y la célula diana. En la Figura 2.2b se muestra una imagen de un
linfocito T al microscopio electrónico de barrido.
Los linfocitos T poseen receptores específicos para los antígenos. Estas moléculas conocidas
como receptores T o TCR, han sido identificadas, utilizando tecnología de DNA recombinante,
resultando ser altamente polimórficas y de gran importancia funcional. Estructuralmente
constan de dos cadenas glicoproteícas ancladas en la membrana celular y unidas por puentes
disulfuro y que estudiaremos en el capítulo 7. El receptor T se encuentra asociado
estrechamente en la superficie celular al complejo molecular CD3.
Tipos de linfocitos T
No todos los linfocitos T son idénticos entre sí. Analizando las características funcionales de
los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre sí que deben
basarse en diferencias moleculares y estructurales de estas células. Los tres tipos de linfocitos
T funcionalmente distintos son:
 Células T de colaboración (T helper cells).
  Células T citotóxicas (T cytotoxic cells).
 Células T supresoras/reguladoras (T suppressor cells)
Células T de colaboración (Th)
Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciación y desarrollo de la
respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de producción de
linfocinas, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4) y interferón
gamma. Fenotípicamente, la característica esencial de esta subpoblación linfocitaria viene
definida por la presencia de la molécula CD4 en la superficie celular. Esta molécula es de
gran importancia funcional y también se utiliza para la cuantificación de esta subpoblación. Se
distinguen dos poblaciones diferentes de estas células, Th1 y Th2. La Th1 produce IL-2 e
intererón gamma mientras que la Th2 produce IL-4, 5y 6.
Células T citotóxicas (Tc).
Una vez activada esta subclase de linfocitos T, adquiere capacidad citotóxica, siendo, por
tanto, los principales responsables de los fenómenos de citotoxicidad de la respuesta inmune
célular. Estas células se caracterizan por expresar el marcador CD8 y, al igual que lo hacen
los linfocitos Th, el complejo TCR-CD3 y otras moléculas importantes funcionalmente tales
como CD2 y LFA-1.
Células T supresoras (Ts) y/o reguladoras.
Estos tipos de células poseen acción reguladora de la respuesta inmune. La regulación de la
actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el comportamiento del mismo y,
sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los componentes propios del organismo.
Estas células expresan en su membrana moléculas CD8 al igual que lo hacen los linfocitos T
citotóxicos y su mecanismo de acción no solo no es muy bien conocido en la actualidad sino
que también la propia presencia de estas células se está cuestionando.
Células Asesinas Naturales (NK)
En la década de los años 70 Herberman observó que los linfocitos obtenidos de individuos
sanos eran capaces de destruir células tumorales sin que existiera sensibilización previa. La
citotoxicidad mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural, y a las células
encargadas de desarrollar esta actividad se las denominó Natural Killer (NK) o células
asesinas naturales. Estas células representan aproximadamente el 10% de las células
mononucleares de sangre periférica y fenotípicamente no poseen marcadores ni de los
linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercer tipo de células linfoides conocido
anteriormente como linfocitos nulos o tercera población. Desde el punto de vista morfológico la
mayoría de las células con actividad NK corresponden con los linfocitos granulares grandes
(LGL) por su gran tamaño y la presencia de abundantes gránulos citoplasmáticos (Figura 2.
10). Aunque hoy se sabe que los linfocitos pequeños también pueden desarrollar esta acción
citotóxica.
Las células NK se definen como linfocitos que no reorganizan los genes de las
inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos así
como tampoco el complejo CD3 completo. Por el contrario, expresan en su superficie las
moléculas CD16 y CD56 y para su acción citolítica no requieren la expresión de moléculas del
MHC en la célula diana. Estas células son responsables de la citotoxicidad celulomediada
dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen células con antígenos extraños en su
superficie frente a los que se han producido anticuerpos.
Las células NK contribuyen a la defensa frente a células infectadas por virus, bacterias,
hongos y parásitos. Pero la principal actividad de la célula NK es su capacidad de actuar frente
al crecimiento de células tumorales impidiendo su expansión y la formación de metástasis. El
síndrome de Shediack-Higashi es una deficiencia selectiva de actividad NK y cursa con una
alta incidencia de tumores.
Las células NK derivan de células hematopoyéticas stem cell presentes en el hígado fetal o en
médula ósea del adulto. Su proceso de maduración se efectúa fuera del timo en órganos lin-
foides periféricos, desconociéndose los procesos requeridos para que esta diferenciación se
produzca, y el órgano donde se desarrolla. Esto explica que no se afecten sustancialmente los
niveles de células NK en animales atímicos y en inmunodeficiencia severa combinada
observada tanto en animales como el hombre. También las células NK podrían derivar
directamente, de las células doble negativas que sabemos son también CD16 positivas que
se encuentran en el timo y que son precursoras de las células T.
Células mielomonocíticas
Las células inmunocompetentes de estirpe mielomonocítica son los macrófagos y los
granulocitos. Ambos tipos de células proceden de un precursor común, la CFU-GM o Unidad
formadora de colonias granulocítico-macrofágicas, de la médula ósea. Esta célula progenitora,
mediante un proceso de diferenciación, dará lugar a dos series de células sanguíneas: a) la
serie mieloide, cuyo último eslabón madurativo son los granulocitos, y b) la serie monocítica,
cuyo elemento diferenciativo final lo constituyen los macrófagos. El proceso de diferenciación y
maduración de las células monocíticas en médula ósea se denomina monopoyesis y al
proceso de formación y maduración de las células mieloides se le conoce como mielopoyesis,
Monopoyesis
Durante el proceso de maduración de los macrófagos, a partir de la célula progenitora (CFU-
GM) de médula ósea, se distinguen varios estadíos diferenciativos, que incluyen los
monoblastos, promonocitos, monocitos y macrófagos. En cada uno de estos estadíos de
maduración las células expresan distintas moléculas en su superficie, cuya función, en la
mayoría de los casos, es aún desconocida (Figura 2.11). Las mejor caracterizadas son las
moléculas CD16 y CD11b que, como ya hemos indicado, actúan como receptores para el
extremo Fc de la IgG y para la fracción C3bi del complemento respectivamente.
En la Tabla 2.5 se detallan algunas características de estos marcadores, muchos de los cuales
están siendo utilizados para clasificar las leucemias de estirpe monocítica.
Mielopoyesis
El proceso de diferenciación de los granulocitos en médula ósea incluye varios estadíos
madurativos: mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y granulocito. En cada uno de
estos eslabones diferenciativos las células mieloides expresan distintas moléculas de
superficie. Los marcadores de diferenciación son compartidos, en su mayoría, con células de
la serie monocítica ya que, como hemos indicado anteriormente, ambas estirpes celulares
tienen un origen común.
En la Tabla 2.6 se resumen algunas de las características diferenciales de los macrófagos y
granulocitos. Se observa que los granulocitos carecen de la propiedad de sintetizar
interleucina 1 y además no poseen la molécula CD14 ni los antígenos de histocompatibilidad
clase II.
Macrófagos
La denominación de macrófagos engloba, en realidad, a una serie de células con
características ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares
del organismo. Así, los macrófagos van a recibir diferentes denominaciones según los
diferentes tejidos donde se encuentren (Tabla 2.7). A este conjunto de células hísticas, se le
da la denominación genérica de sistema retículo endotelial o sistema mononuclear fagocítico.
Los macrófagos son células grandes con un solo núcleo, un aparato de Golgi muy
desarrollado, gran cantidad de lisosomas y muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entre los
que destacan proteasas, peroxidasas y lipasas. Estas células poseen, además de la capacidad
fagocítica ya indicada, capacidad de adherencia a los tejidos, al vidrio y al plástico, así como
una gran movilidad en estas superficies (quimiotaxis). Los macrófagos tienen una vida media
de varios meses. Poseen también gran actividad metabólica, sobre todo en lo que se refiere a
síntesis de proteínas, incluso cuando se encuentran en reposo. En la Figura 2.12 se muestra
una imagen al microscopio electronico de barrido correspondiente a un macrófago.
Los macrófagos poseen en su membrana una serie de receptores de gran importancia
funcional, como son los receptores para la fracción Fc de la IgG, receptores para las
fracciones C3bi y C3b del complemento que se conocen como CD-11b y CD-35 y los
receptores para interleucinas e interferones, todos ellos, de gran interés en la iniciación de la
respuesta inmune.
Granulocitos
El otro grupo de células, los granulocitos neutrófilos, se caracterizan por poseer una vida muy
corta (vida media de menos de 48 horas) por lo que se encuentran en continua renovación,
para mantener los niveles sanguíneos. Son células de gran tamaño cuya característica más
llamativa es la segmentación del núcleo en varios lóbulos. Se les denomina también
polimorfonucleares neutrófilos. En la sangre estas células se encuentran en período de tránsito
hacia los tejidos, donde esencialmente ejercen sus funciones, al igual que ocurre con los otros
tipos de polimorfonucleares : eosinófilos y basófilos (Figura 2. ).
Otras células
Además de las células tratadas hasta el momento, hay otras células que pueden intervenir
como células inmunocompetentes. Estas son los eosinófilos, basófilos, células cebadas,
células dendríticas y células de Langerham.
Las células dendríticas, son de gran importancia en la presentación antigénica a los linfocitos
y se encuentran en los ganglios linfáticos y en el bazo. Fenotípicamente éstas células se
caracterizan por poseer en su membrana una gran densidad de moléculas de
histocompatibilidad de clase II. En la Figura 2.se muestra una imagen de microscopia
electrónica de barrido correspondiente a una célula dendrítica.
Las células de Langerham de la epidermis, cuya característica morfológica más llamativa es la
presencia de gránulos en raqueta de tenis denominados gránulos de Birbeck, también son
ricas en antígenos MHC-clase II. Su misión es captar y transportar los antígenos extraños
hasta los ganglios linfáticos de la proximidad, a través de los vasos linfáticos. Durante su paso
por los vasos linfáticos estas células se adaptan y cambian de morfología
denominándoselas células a vela. Una vez en el ganglio linfático las células a vela se
introducen en la paracorteza que es el área de las células T, se interdigitan y presentan el
antígeno a los linfocitos T. Ahora estas células presentadoras reciben la denominación
de células interdigitadas reticulares por su particular disposición en los ganglios. En la
ANTIGENOS DE DIFERENCIACION
En la membrana plasmática de los linfocitos se han podido identificar múltiples moléculas,
gracias al empleo de la tecnología de los anticuerpos monoclonales (AcMo). A estos
antígenos y se les denominan antígenos de diferenciación. La celebración periódica de
talleres (workshops) internacionales, donde los investigadores remiten sus AcMo para la
realización de estudios multicéntricos, ha propiciado la progresiva sistematización de la
abundante información obtenida. Estos se adscriben, según su especificidad, a grupos de
diferenciación conocidos como CD ó clusters of differentiation, cada uno de los cuales incluye
a todos aquellos AcMo que reconocen una misma molécula o, en casos excepcionales, un
complejo molecular (ej. CD3). Los antígenos de diferenciación leucocitaria son estructuras
cuya distribución no está necesariamente restringida a estos tipos celulares; no obstante,
algunos pueden llegar a constituir, por su patrón selectivo de expresión, marcadores de
diferentes propiedades de la célula, tales como: la estirpe de diferenciación a la que pertenece,
su estadio madurativo, el estado de activación metabólica o, incluso, su especialización
funcional.
La secuencia habitual seguida en la caracterización de un antígeno de diferenciación se inicia
con el análisis de su distribución celular y tisular, habitualmente realizado por técnicas de
inmunofluorescencia, combinadas con la citrometría de flujo, y métodos inmunohistoquímicos.
El aislamiento para su análisis electroforético se realiza por medio de técnicas de
inmunoprecipitación, a partir de lisado de células radiomarcadas, que permiten valorar algunas
de las principales características bioquímicas tales como su masa relativa (Mr), punto
isoeléctrico (pI), la presencia de uniones covalentes intercatenarias, y determinadas
modificaciones postraduccionales (ej. glicosilación, fosforilación), así como explorar el proceso
de biosíntesis.
DISTRIBUCION DE LAS CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES.

Las células que componen el sistema linfoide se agrupan formando órganos discretamente
encapsulados o bien acúmulos difusos de tejido linfoide (Figura 2.15). Los órganos linfoides
contienen linfocitos en estado variable evolutivo y se clasifican en primarios (órganos
centrales) y en secundarios (órganos periféricos).

Los órganos linfoides primarios constituyen el principal origen de la linfopoyesis, es decir,

donde los linfocitos se diferencian a partir de células madre linfoides y proliferan y maduran
hacia células con capacidad efectora. En mamíferos, incluyendo al hombre, los linfocitos T son
producidos en el timo, mientras que los linfocitos B se producen en el hígado fetal y en la
médula ósea fetal y adulta. En los órganos linfoides primarios, los linfocitos adquieren sus
receptores antigénicos específicos, y también aprenden a discriminar entre autoantígenos, que
serán tolerados y antígenos extraños que serán atacados.
Los órganos linfoides secundarios que incluyen bazo, ganglios linfáticos y MALT (mucosal
associated lymphoid tissue) (amígdalas, placas de Peyer del intestino y cúmulos linfoides del
tracto urogenital), proporcionan el medio en el que las células implicadas (macrófagos, células
presentadoras de antígeno, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre sí y con el antígeno.
Órganos linfoides primarios
Timo
Es un órgano linfoepitelial de forma bilobulada situado en posición retroesternal sobre la cara
anterior del pericardio. Deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera y cuarta
bolsas faringeas, de aparición muy temprana en el embrión. En el hombre su estructura
aparece completamente desarrollada en el tercer mes de gestación. El parénquima tímico está
constituido por una malla de células epiteliales rellena de células linfoides (denominadas
timocitos) y se organiza formando lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas. Dentro de
cada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de
los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos (Figura 2.).
El estroma del timo está constituido fundamentalmente por la malla de células epiteliales que
adoptan diferentes formas. En la médula se hallan también células dendríticas interdigitadas,
derivadas de la médula ósea, que son células presentadoras de antígeno. En la unión
corticomedular se hallan también macrófagos. En la médula existen, además, unas estructuras
denominadas corpúsculos de Hassal formados por células epiteliales y macrófagos
dispuestos de forma concéntrica. Las células epiteliales del timo, tanto de la corteza como de
la médula, expresan una gran riqueza en moléculas del MHC clase II, imprescindibles para el
reconocimiento de autoantígenos por los linfocitos T.
Bursa de Fabricio y su equivalente en mamíferos
En las aves, los linfocitos B se diferencian en la bolsa de Fabricio, órgano constituido por un
segmento intestinal con pliegues dirigidos hacia una luz central. Estos pliegues se componen de
tejido linfoide formando corteza y médula. En los mamíferos, islotes de tejido linfoide en el
hígado fetal y en la médula ósea fetal y adulta se ocupan de la producción de linfocitos B.

Organos linfoides secundarios

Bazo
Se trata de un órgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrás del estómago y cerca del
diafragma. Su superficie externa se compone de una cápsula fibrosa con algunas fibras
musculares lisas y penetra profundamente en el parénquima del órgano. Básicamente, en el
bazo se distingue la pulpa roja que es un reservorio vascular para hematíes y la pulpa blanca
que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central,
presentando áreas T y B. Las células T se disponen más próximas y alrededor de la arteriola
central, mientras las células B se disponen exteriores a la misma. También son frecuentes las
células reticulares dendríticas y macrófagos en el centro germinal, así como macrófagos
especializados en la zona marginal (área que rodea a los folículos linfoides) que junto a las
células foliculares dendríticas de los folículos primarios (folículos no estimulados sin centro
claro germinal) se ocupan de la presentación del antígeno al linfocito B (Figura 2.)
.Ganglios linfáticos
Conforman junto a los vasos linfáticos una compleja red corporal cuya función es filtrar los
antígenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulación desde la
periferia hasta el ducto torácico.
Los ganglios linfáticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hilio donde
los vasos sanguíneos entran y salen respectivamente. Básicamente, se distingue un área B
denominada córtex, un área T denominada paracórtex y un área medular central (Figura 2.).
El paracórtex, contiene linfocitos T y abundantes células presentadoras de antígeno (células
interdigitantes o histiocitos de la zona T) quienes presentan abundantes antígenos MHC clase
II en superficie. La zona medular presenta algunos cordones linfoides separados por espacios
vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte de las células plasmáticas y los
macrófagos sinusales de los ganglios linfáticos.
El córtex contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folículos primarios y
secundarios. Los folículos primarios son primordiales sin centro claro germinal (anteriores al
estímulo antigénico) y los folículos secundarios poseen claros centros germinales (tras el
estímulo antigénico). Estos últimos contienen además células presentadoras de antígeno y
algunos macrófagos, linfocitos T, y células NK, quienes junto a los macrófagos sinusales
parecen jugar un papel en el desarrollo de la respuesta de las células B, como su adquisición
de memoria; esta parece ser la función primordial de los centros germinales (Figura 2.).
Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Acúmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado se observan frecuentemente en
diversos órganos, particularmente en áreas submucosas gastrointestinales, respiratorias y
urogenitales. Los elementos linfoides se encuentran formando agregados difusos u
organizados formando folículos con centro claro germinal (Figura 2.20). En el tracto intestinal,
se observan elementos linfoides difusos en la submucosa del órgano, y formando folículos
linfoides con centro germinal en las denominadas placas de Peyer. El epitelio que reviste las
placas de Peyer transporta el antígeno y en sentido inverso, la IgA secretora producida por las
células plasmáticas muy abundantes en el epitelio (Figura 2.).
En el hombre, además se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en las
amígdalas faríngeas y también en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.
CIRCULACIÓN LINFOCITARIA
Una vez que los linfocitos B y T abandonan los órganos primarios, pasan al torrente
circulatorio, a través del cual circulan por el organismo. A los tejidos llegan a través del torrente
sanguíneo, siendo recogidas por los vasos periféricos del sistema linfático que las conduce a
los distintos ganglios linfoideos, de donde pueden de nuevo volver a la sangre y a los
diferentes tejidos o almacenarse en el bazo (Figura 2.22). En la Tabla 2.8 se recoge la
proporción de leucocitos en sangre.
De esta forma el contacto de los linfocitos con los antígenos se puede establecer en el
organismo a nivel de los diferentes tejidos, sistema linfático, bazo y sangre, aunque es
fundamentalmente a nivel de los ganglios y el bazo donde se puede desarrollar una respuesta
inmune, ejerciendo una acción, bien local en ganglios y bazo, o bien general, dado que los
elementos efectores (las inmunoglobulinas y linfocitos activados) pueden ser distribuidos por
toda la economía a través del sistema circulatorio y linfático. En la Figura 2. se representa un
esquema de las circulaciones sanguínea y linfática con la distribución porcentual de los
linfocitos en sangre, bazo y órganos linfáticos.
BIBLIOGRAFIA
1. Nossal, G.J. Annual Review of Immunology, 1. P.F. 1997. Ed. Metzger.
2. Pearl JP, Parris J, Hale DA, Hoffmann SC, Bernstein WB, McCoy KL, Swanson SJ,
Mannon RB, Roederer M, Kirk AD. Immunocompetent T-cells with a memory-like
phenotype are the dominant cell type following antibody-mediated T-cell depletion. Am
J Transplant. 2005; 5:465-74.
3. Jiang H, Chess L. An integrated view of suppressor T cell subsets in
immunoregulation. J Clin Invest. 2004;114:1198-208.
4. Almeida AR, Rocha B, Freitas AA, Tanchot C. Homeostasis of T cell numbers: from
thymus production to peripheral compartmentalization and the indexation of regulatory
T cells. Semin Immunol. 2005;17:239-49

El nombre linfopoyesis
Los linfocitos se considera que son del linaje linfoide a diferencia de otros linajes de células
sanguíneas tales como el linaje mieloide y el linaje eritroide.
Nomenclatura, el problema de nombrar las cosas correctamente, no es trivial en este caso
porque los linfocitos - que son sin duda encontraron en la sangre y se originan junto con
las células sanguíneas en la médula ósea del adulto - son casi por definición también
fuertemente asociada con el líquido linfático y un sistema conectivo separado, el sistema
linfático, lo cual no es cierto en el sistema sanguíneo. Conectado a, paralelo y la
interacción con y la alimentación en el sistema de sangre, sí, pero fácilmente distinguible
aparte por cualquier observador científico.
Linfopoyesis ahora se utiliza de forma intercambiable con el término "lymphocytopoiesis" -
la fabricación de los linfocitos - pero otras fuentes puede distinguir entre los dos, que indica
que "linfopoyesis" se refiere, además, a la creación de tejido linfático, mientras que
"lymphocytopoiesis" se refiere sólo a la creación de células en que el tejido. Es raro ahora
para lymphopoiesis para referirse a la creación de los tejidos linfáticos.
Mielopoyesis se refiere a 'generación de las células del linaje mieloide' y la eritropoyesis se
refiere a 'generación de las células del linaje eritroide' etc, el uso de por lo paralelo ha
evolucionado en la que linfopoyesis se refiere a 'generación de las células del linaje
linfoide'.
Observaciones sobre la investigación que se remonta más de 100 años han dilucidado las
dos grandes clases de glóbulos blancos - mieloides y linfoides - y los grandes avances en
la medicina y la ciencia son el resultado de estos estudios. Era natural que preguntar
dónde surgieron estas dos grandes clases de células, y después de mucho trabajo de dos
tipos de células con algunas propiedades de células madre fuertes fueron aislados y
definidos - CMP, el progenitor mieloide común y CLP, el progenitor linfoide común para
ratones. Pero la ciencia es un juego de aditivo y eventualmente se encontró que estos
progenitores no eran únicas, y, además, que las dos grandes familias de mieloide y linfoide
no eran disjuntos, sino más bien dos árboles genealógicos parcialmente entrelazadas.
Esto es algo más que la nomenclatura, es nueva ciencia que proporciona desafíos de
complejidad sin embargo, ofrece nuevas perspectivas de bio-ciencia y la promesa de
mejora temprana de problemas de salud públicos y privados. Y da una idea de la
naturaleza de la redundancia y la superposición en el sistema inmunológico y consejos de
cómo utilizar esto para aprovechar.

El propósito de la linfopoyesis
La pérdida total o la pérdida de función de cualquier tipo de célula del CMB es un asunto
grave para la salud, pero lymphopoiesis es absolutamente necesario para la vida.
Linfocitos maduros son una parte crítica del sistema inmunitario que tienen vidas cortas
medidos en días o semanas y debe ser generado continuamente durante toda la vida por
la división celular y la diferenciación de las células, tales como células progenitoras
linfoides comunes en ratones. Si este sistema falla, el cuerpo estaría indefenso en gran
parte de las infecciones.
El conjunto que comprende células CLP y progenitores son similares a sí mismos
descendientes de la célula madre hematopoyética pluripotente que es capaz de generar
todos los tipos de células del sistema completo de células sanguíneas. A pesar de su
notable capacidad para generar el conjunto completo de los linfocitos, la mayoría de los
progenitores no son verdaderas células madre, sin embargo, y deben ser renovadas
continuamente por la diferenciación de la célula madre PHSC.
Muchas células progenitoras también se conocen como células de tránsito, a veces
también llamadas células de amplificación de tránsito, el significado de este término es que
la celda de tránsito puede fundar un nuevo sub-linaje pero el número de células resultantes
está estrictamente limitado y el linaje se termina por células que mueren o permanecen
como células que ya no puede dividirse. Ejemplos de tales células son las UFC tales como
CFU-T.
En ratones, el trasplante de una sola célula PHSC pueden reconstituir un anfitrión
irradiados sub-letalmente con todos estos linajes de células, incluyendo todos los tipos de
linfocitos a través de CLPs. Esto ha sido conocido durante más de 40 años.
Linfopoyesis continúa durante toda la vida y las células progenitoras así y sus células
madre principales debe estar siempre presente.

Panorámica de linfopoyesis
En el caso de los mamíferos tales como el hombre linfopoyesis comienza con la provisión
pasiva limitada por la madre de los linfocitos y sustancial inmunoglobulina G que
atraviesan la placenta y entran en el feto para proporcionar cierta protección contra los
agentes patógenos, y también los leucocitos que provienen de la leche materna y entrar en
la circulación a través el tracto digestivo.
Sin embargo, temprano en la gestación del embrión en desarrollo ha comenzado su propia
lymphopoiesis desde el hígado fetal. Linfopoyesis también surge desde el saco vitelino.
Esto está en contraste con el adulto donde todos los linfocitos se originan en la médula
ósea.
Hay cuatro tipos principales de linfocitos, muchos subtipos, y cientos o miles de tipos de
linfocitos que han sido identificadas por los científicos. Todos son generados por
linfopoyesis normal o anormal a excepción de ciertas cepas artificiales creados en el
laboratorio por el desarrollo de cepas existentes. Aunque los linfocitos suelen considerarse
madura ciertamente no son inertes, pero pueden y deben llegar a todo el cuerpo a
cualquier lugar donde haya una necesidad, y cuando surge esa necesidad, nuevas rondas
de lymphopoiesis en mercados posteriores como la multiplicación y diferenciación celular
pueden surgir, junto con intensa actividad mitótica y metabólica.
Este no es un tema simple. En su texto de 1976 Inmunología, Envejecimiento y Cáncer
inmunólogo y premio Nobel Sir Frank Macfarlane Burnet especularon que el sistema
inmune se podría encontrar un día para ser tan complejo como el sistema nervioso. Como
la producción de linfocitos está tan cerca de la función central de la respuesta inmune es
aconsejable abordar el estudio de la misma con un poco de humildad frente a la tarea,
aunque hay principios generales que ayudan en la comprensión.

El proceso de linfopoyesis
Linfopoyesis se pueden ver en un sentido matemático como un proceso recursivo de la
división celular y también como un proceso de diferenciación, medida por los cambios en
las propiedades de las células.
 Dado que surgen a partir de linfocitos tipos específicos de células madre limitados -
que podemos llamar células P - tales células puede dividir en varias maneras.
Estos son los principios generales de las células madre limitados.

Teniendo en cuenta el P como la célula madre, pero no una verdadera célula madre, se
puede dividir en dos nuevas células, que son idénticos a sí mismos, pero difieren en algún
grado de la madre. O la P célula madre puede dividir desigualmente en dos nuevas células
hijas tanto de las cuales difieren el uno del otro y también de la madre.
Cualquier célula hija por lo general tienen nuevas habilidades especializadas y si es capaz
de dividirse se formará un nuevo sub-linaje. La diferencia de una célula de la hija de la
madre puede ser grande, pero también podría ser mucho menor, aunque sutil. Lo que la
célula madre P no hace es dividir en dos nuevas células madre P o una madre y una hija,
lo que es una cuestión de la observación como tales células progenitoras limitados se sabe
que no se auto-renovación.
 No es una especie de excepción cuando las células hijas en algún nivel del linaje
pueden dividir varias veces para formar células más aparentemente idénticos, pero
entonces se producirá inevitablemente una mayor diferenciación y división, hasta
que se alcanza una etapa final en la que se puede producir y no más allá división el
tipo de linaje celular es finalmente madura. Un ejemplo de la madurez es una célula
de plasma, desde el linaje de células B, que produce anticuerpos abundante, pero
no se puede dividir y finalmente muere después de unos pocos días o semanas.

 El CLP progenitor del ratón o el MLP progenitor de la humana se diferencia en los

linfocitos al convertirse primero en un linfoblasto. A continuación, se divide varias
veces más para convertirse en un prolinfocito que tiene marcadores de la superficie
celular específicos únicos para ya sea una célula T o células B. El progenitor
también puede diferenciarse en las células asesinas naturales y células dendríticas.

 Células T, células B y células NK son únicos para la familia de linfocitos, células

dendríticas, pero no lo son. Las células dendríticas de apariencia idéntica pero
diferentes marcadores se extendió por todo el cuerpo, y provienen de cualquiera de
los linajes linfoides y mieloides, pero estas células pueden tener un poco diferentes
tareas y puede tardar hasta alojamiento preferentemente en lugares diferentes.
Esta es ahora una cuestión abierta; también, los diferentes linajes de células
dendríticas pueden tener diferentes tareas y permanecer en diferentes ubicaciones.

Linfocitos T y B son histologicallyIndeed indistinguibles, las células B y T inactivas son tan

monótona con pocos orgánulos citoplasmáticos y cromatina mayoría inactivos que hasta la
década de 1960 libros de texto podrían describir estas células, ahora el foco central de la
inmunología, como no teniendo ninguna función conocida!
Sin embargo linfocitos T y B son los linajes de células muy distintas y que crecen en
diferentes partes del cuerpo. Realizan bastante diferentes funciones en el cuerpo. No se
ha encontrado evidencia alguna de que las células T y B nunca pueden interconvert.
Células T y B son bioquímicamente diferentes y esto se refleja en los diferentes
marcadores y receptores que poseen en su superficie celular. Esto parece ser cierto en
todos los vertebrados, aunque hay muchas diferencias en los detalles entre las especies.
 Independientemente de que el CLP o MLP o una pequeña íntimamente relacionada
conjunto de células progenitoras de tomar el crédito para la generación de la
profusión de los linfocitos, sigue siendo una interesante observación de que los
mismos progenitores linfoides aún pueden optar por generar algunas células que
son claramente identificables mieloide.

Linfopoyesis de células T

Las células T se forman en la médula ósea después migran a la corteza del timo para
someterse a la maduración en un entorno libre de antígeno durante aproximadamente una
semana donde un mero 2-4% de las células T a tener éxito. El 96-98% restante de las
células T mueren por apoptosis y son fagocitadas por los macrófagos en el timo. Así
muchos timocitos mueren durante el proceso de maduración porque hay una selección
intensiva para asegurarse de que cada uno de timocitos tiene la capacidad de reconocer
auto-péptido: complejo de auto-MHC y para la tolerancia a uno mismo. El timocitos
apoptosed muere y se recicla rápidamente.
Al vencimiento, hay varias formas de timocitos incluyendo
 T-helper,

 T-citotóxica,

 T-memoria, y

 Células T supresoras. También llamadas células T reguladoras

Cuando las células T se activan se someten a una nueva serie de acontecimientos. Un

pequeño, de linfocitos T en reposo se somete a transformación blastogénica rápidamente
en un gran linfocitos. Esta gran linfocitos luego se divide varias veces para producir una
población expandida de linfocitos medianas y pequeñas con la misma especificidad
antigénica. Finales linfocitos T activados y diferenciada vuelven morfológicamente
indistinguibles de un pequeño y linfocitos en reposo. Así, los siguientes estados de
desarrollo pueden ser vistos en la secuencia de los análisis de sangre:
 Prolinfocito
 Large linfocitos
 Pequeño linfocitos
Mapa básico de la célula T lymphopoiesis
Este mapa básico de la formación de las células T, en secuencia, se simplifica y es similar
a las descripciones de los libros de texto, y no siempre son representativas de las
investigaciones más recientes.
En el timo
 MLP

 ETP

 DN1

 DN2

 DN3

 DN4

 DP

En la periferia


Más detalles sobre el T linfopoyesis

A diferencia de otros linajes linfoides, el desarrollo de células T se produce casi
exclusivamente en el timo. T-linfopoyesis no se produce automáticamente, sino que
requiere señales generadas a partir de las células del estroma tímico. El proceso tiene una
belleza asombrosamente compleja a la misma. Varias etapas en las que se requieren los
reguladores específicos y factores de crecimiento para el desarrollo de células T de
proceder se han definido. Curiosamente, más tarde en el desarrollo de células T y su
maduración estos mismos factores reguladores de nuevo se utilizan para influir en la
especialización de células T.
Las células T son únicos entre las poblaciones de linfocitos en su capacidad para
especializarse aún más como células maduras y convertirse en aún más maduro. Y las
células T vienen en diferentes formas, por ejemplo: las células T convencionales TCRA,
las denominadas células convencionales TcR d T, células NKT, y las células T
reguladoras?. Los detalles relativos a la ciclo de desarrollo y la vida de las células T no
convencionales son menos bien descrito en comparación con las células T
convencionales.
Etapas de la maduración de las células T
Primera etapa: La migración del timo
Progenitores linfoides multipotentes entrar en el camino de la célula T, ya que emigran al
timo. Las células más primitivas en el timo son los progenitores timocitos tempranos, que
conservan todo el potencial linfoides y mieloides, pero existen sólo transitoriamente,
rápidamente diferenciarse en T y NK linajes.
Segunda Etapa: La expansión proliferativa y T Compromiso Lineage
Final de compromiso al linaje de células T se produce en el microambiente tímico, las
estructuras microscópicas de los timo, donde se nutren las células T. Las células T más
primitivas conservan la capacidad pluripotencial y pueden diferenciarse en células de los
linajes mieloides o linfoides.
Más diferenciados dobles células T negativas tienen más potencial limitado, pero aún no
están totalmente restringidos al linaje de células T. Más tarde, ellos están totalmente
comprometidos con el linaje de células T, cuando thymoctyes expresan receptores Notch1
participar células del estroma del timo expresan ligandos Notch1, los timocitos se
convierten finalmente el compromiso de la estirpe de células T. Ver galería de imágenes
"Negativas dobles"
Con el compromiso de la estirpe de células T, se inicia un proceso muy complejo conocido
como el reordenamiento del gen TcR. Esto crea una enorme diversidad de las células T
con receptores de antígenos. Después algunas células T dejan el timo para migrar a la piel
y las mucosas.
Tercera Etapa:-Selección
Cuarta etapa: Los receptores de células T Selección
Sólo 2% a 3% de los timocitos diferenciadores, aquellos que expresan TcR capaz de
interacción con moléculas de MHC, pero tolerante a la auto-péptidos, sobrevivir a la Etapa
Cuatro proceso de selección.
Quinta etapa: Diferenciación Continuando en la Periferia
Anteriormente se creía que el timo humano mantuvo activo como el sitio de la
diferenciación de células T sólo hasta la edad adulta y que más tarde en la vida adulta se
atrofia del timo, tal vez incluso desaparecer. Informes recientes indican que el timo
humano es activo durante toda la vida adulta. Así, varios factores pueden contribuir al
suministro de las células T en la vida adulta: la generación de la diferenciación en el timo,
extra-timo, y el hecho de que las células T de memoria son de larga vida y sobrevivir
durante décadas.
Incluso más detalles
 Las células T no convencionales

El timo también da lugar a las llamadas células T no convencionales, en las células T? D,

células T asesinas naturales y células T reguladoras.
 Células T d?
? Células dT representan sólo 1% a 5% de las células T circulantes, pero son abundantes
en el sistema inmune de la mucosa y la piel, donde representan la población de células T
dominante. Estas células T restringidas para MHC no están involucrados en las respuestas
inmunes primarias específicas, la vigilancia tumoral, la regulación inmune y la cicatrización
de heridas.
Se han descrito varias diferencias entre una y? Desarrollo de células T d. Emigran del timo
en "olas" de poblaciones clonales, que casa a los tejidos discretos. Por ejemplo, un tipo se
encuentra en la sangre periférica, mientras que otro predomina en el tracto intestinal.
 Las células T asesinas naturales

Células NKT humanas son una población única y se cree que desempeñan un papel
importante en la inmunidad tumoral y la inmunorregulación.
 Las células T reguladoras

"Tregs" son considerados como naturales las células T reguladoras. Tregs comprendía
aproximadamente 5% de las células CD4 células T circulantes. Estas células se cree que
poseen una propiedad importante autoinmunidad mediante la regulación de las células T
autorreactivas '' en la periferia.

Linfopoyesis de células B

Las células B se forman y maduran en la médula ósea.

Es un buen ayudante mnemotécnica que las células B se forman en la médula ósea, pero
se trata de una mera coincidencia ya que las células B se estudiaron por primera vez en la
bolsa de Fabricio de pollos y es a partir de esta bursa que las células B reciben su nombre.
Estas células B a continuación, salen de la médula ósea y migran a los tejidos linfoides
periféricos, tales como un ganglio linfático. Una vez en un órgano linfoide secundario de la
célula B se puede introducir a un antígeno que es capaz de reconocer.
A través de este reconocimiento de antígenos y otras interacciones de las células de la
célula B se convierte en activado y luego se divide y se diferencia para convertirse en una
célula plasmática. La célula de plasma, un producto final de células B, es una célula
secretora de anticuerpos muy activo que ayuda a proteger el cuerpo mediante el ataque y
la unión a antígeno.
Incluso después de muchos años de investigación, una cierta controversia sigue siendo
por el que las células B maduras y 'completar su educación ", existiendo la posibilidad de
que el sitio también puede ser parcialmente tejidos linfáticos peri-intestinales.
B lymphopoiesis se produce exclusivamente en los linfocitos B de la médula ósea y se
hacen continuamente durante toda la vida allí en un "microambiente 'compuesto por
células del estroma, matriz extracelular, citoquinas y factores de crecimiento, que son
críticos para la proliferación, diferenciación y supervivencia de los linfocitos B y los
principios precursores de linaje.
La proporción relativa de células B precursoras en la médula ósea sigue siendo bastante
constante durante todo el período de vida de un organismo. Hay etapas tales como células
Pre-BI; células Pre-B-II, mientras que el 20% restante a 25% son células B inmaduras. La
mayoría de los libros de texto dicen que las células B maduran en la médula ósea, pero, en
general, las células B inmaduras migran al bazo para la "educación superior" de algún tipo
en el que pasan a través de etapas de transición antes de la maduración final.
Los linfocitos B se identificaron por la presencia de inmunoglobulina soluble en G. Esta es
la inmunoglobulina más común de protección en el cuerpo de un adulto. Después de la
estimulación antigénica, las células B se diferencian en células plasmáticas que segregan
grandes cantidades de IgG soluble. Esta es la etapa final de la B lymphopoiesis pero es el
factor decisivo, porque las células plasmáticas deben optar por expedir anticuerpo cerca
de una fuente de infección, o difundir en la sangre para combatir una infección a distancia
o en una parte inaccesible del cuerpo.
Mapa básico de lymphopoiesis células B
Un mapa válida generalmente considerado linfopoyesis de células B es como sigue en la
secuencia, en dos partes con el primer ser en la médula ósea y el segundo en el bazo:. El
proceso de desarrollo en la médula ósea se produce en los centros germinales.
En la médula ósea
 Pro-B

 Pre-B-I

 Pre-B-II grande

 Pre-B-II pequeña

 Inm

En el bazo
 T1

 T2/T3

 B-2 se diferencian más en:

Linfopoyesis de células NK

Células NK, que carecen de receptores específicos de antígeno, se desarrollan en la

médula ósea. Después de la maduración y la liberación de la médula ósea que circulan en
la sangre a través de su curso de la vida en busca de oportunidades. La oportunidad que
buscan es encontrar y reconocer y destruir las células anormales como el cáncer o las
células infectadas por virus. Es bien conocido que los linfocitos nunca tienen gránulos o al
menos no gránulos que son fácilmente visible incluso a la tinción. Todo el mundo lo sabe,
pero las células NK son la excepción. Ellos tienen numerosos gránulos que proporcionan
su capacidad para matar a las células y estos gránulos son por qué las células NK tienen
un nombre alternativo, LGL, linfocitos granulares grandes.
Las células NK no sólo tienen un nombre de la película-título atractivo, pero también son
los únicos linfocitos considerados parte del sistema inmune innato. Tc matar por apoptosis
y, o bien salpicar su objetivo con perforina o granzimas o bien utilizar interacción Fas-Fasl
mandar eliminación de destino. Esto mata las células que están infectadas y el antígeno de
pantalla.
 Células NK

Estos matar con exactamente los mismos métodos que Tc, pero no tienen interacción con
cualquier antígeno. Ellos seleccionan sus objetivos basados en moléculas típicas
mostradas por las células que se encuentran bajo estrés por una infección viral. Las
células NK son principalmente en la circulación sin embargo, también se distribuyen en los
tejidos en todas partes.
 Las células LAK son un laboratorio/clínica subconjunto de células NK promovidas
por la IL-2 para atacar las células tumorales.

 Células NKT ver asesinas naturales T artículo principal célula

Natural células T asesinas. Las células T NK humanas son una población única. Las
células NKT se cree que desempeñan un papel importante en la inmunidad tumoral y la
inmunorregulación., Sin embargo, poco se sabe. La evidencia reciente sugiere un papel de
trabajo junto con las células estrelladas hepáticas ser una célula presentadora de antígeno
de hígado-residente que presenta antígenos lipídicos a y estimula la proliferación de las
células NKT.
 Killer-como las células T Naturales

Un grupo heterogéneo con propiedades mal definidas.

Sin embargo, en resumen no hay ninguna celda conocido o un conjunto de células que es
capaz de matar las células cancerosas en general.

Etiquetado linfopoyesis

Dado que todos los glóbulos blancos son microscópicos, incolora y, a menudo
aparentemente idénticos en apariencia puedan identificarse individualmente por sus
marcadores químicos naturales, muchos de los cuales han sido analizados y nombrados.
Cuando dos células tienen los mismos marcadores, la suposición razonable es hecho de
que las células son idénticas en ese momento. Un conjunto de señales que coloquialmente
se describe como el código de barras de la celda o la línea celular.
 Aquí está un ejemplo de cómo un código de barras puede llegar a ser, por el HSC
tan importante como un ejemplo.

HSC son técnicamente descrito como: a falta de FMS-como la tirosina quinasa 3 y que
carece de los marcadores específicos para linajes linfoides discretos, pero que expresan
altos niveles de Sca1 y c-kit; HSC también expresan CD44, bajos niveles de Thy1.1, pero
no IL- 7RA o CD27.
Esto se denomina el fenotipo de un HSC. Se puede expresar como un conjunto. Este
conjunto es un código de barras para el HSC, similar a la etiqueta de código de barras
conectado a su bolsa de plástico pollo ala de compra en un supermercado! Los científicos
usan estos códigos de barras para comprobar, clasificar y acumular las células para
muchos propósitos a menudo utilizando métodos de laboratorio como la citometría de flujo
de células. Estos códigos de barras definir parcialmente el significado moderno del
fenotipo de leucocitos.
La progresión de la diferenciación de HSC y el compromiso de linaje es indicado por los
cambios en este fenotipo. Es decir, que los cambios en las células, los marcadores
también cambiará y el código de barras va a cambiar.
 Códigos de barras típicas de algunos tipos de células que aparecen en este
artículo.

 Tenga en cuenta que explica los detalles de los parámetros de código de barras:
Flt3 es un receptor tirosina quinasa de citoquinas piensa que es importante en el
desarrollo linfoide temprana. Además, Flt3 juega un papel importante en el
mantenimiento de progenitores linfoides B. CD27 juega un papel en la proliferación
linfoide, la diferenciación y la apoptosis. La adquisición de CD27 y Flt3 por el HSC
coincide con la pérdida de potencial de repoblación a largo plazo. En esta etapa las
células conservan tanto potencial linfoide y mieloide y se conocen como
progenitores multipotentes.

Desarrollar el conocimiento de linfopoyesis

Recuerde que la inmunología es un campo en desarrollo. Nuevas preguntas surgen en

inmunología continua como si no hubiera una célula madre para preguntas. Por ejemplo se
pensó que el proceso de linfopoyesis era una secuencia unidireccional directa, ordenada.
Sin embargo, no está claro si los linfocitos en etapa terminal provienen de progenitores
que son poblaciones homogéneas o poblaciones superpuestas. Tampoco está claro si los
linajes de linfocitos se desarrollan a través de un continuo de diferenciación con una
pérdida progresiva de opciones de linaje o si los eventos abruptos como resultado la
adquisición de ciertas propiedades.
Los cambios en el citoplasma, la morfología del núcleo de la célula, gránulos, bioquímica
interna celular, moléculas de señalización y marcadores de superficie celular son difíciles
de correlacionar con etapas definidas en linfopoyesis. Las diferencias morfológicas no sólo
corresponden a los pasos en la mitosis, sino que derivan de los procesos de "maduración"
continuas del núcleo de la célula, así como del citoplasma y por lo tanto no hay que ser
demasiado rígida sobre distinciones morfológicas entre ciertos estadios de las células.
 Modelos y actualizaciones en el árbol genealógico linfopoyesis

Hasta hace poco el modelo de la CMP generar todas las células mieloides y el CLP
generación se consideró necesaria y suficiente para explicar los hechos conocidos
observadas en la generación de glóbulos blancos todas las células linfoides, y que todavía
se encuentran en la mayoría de los libros de texto básicos. Sin embargo, comenzando
alrededor de 2000 y ganando impulso después de 2005 en los dos estudios sobre el
hombre y el ratón, no se observaron nuevas complejidades y publicados en periódicos.
Estos estudios son importantes ahora principalmente a investigadores inmunología, pero
es probable que conduzcan finalmente a los cambios en los tratamientos médicos.
Los cambios fueron provocados por las observaciones que lymphopoiesis no siempre se
rompió en dos linajes en el nivel del CLP. Peor aún, algunos macrófagos podrían ser
generados por progenitores linfoides de linaje. En esencia, el enfoque se ha desplazado
desde el CLP de la MLP, que son claramente progenitores linfoides aún conservan cierto
potencial mieloide, en particular la capacidad interesante tanto en el hombre y el ratón para
hacer que los macrófagos - uno de los más versátiles de los defensores de la célula
inmune - y también muchas células dendríticas, las mejores 'perros guardianes' de
antígenos invasores.

En resumen

Sin embargo, cualesquiera que sean los detalles pueden llegar a ser, el proceso de
lymphopoiesis siempre parece dar tregua lugar a progenie con atributos especiales y
habilidades - 'superpoderes' por así decirlo - pero con cada vez más restringido potencial
de desarrollo linfoide.

Etapas del desarrollo

El viejo modelo: linfoide vs mieloide
Este modelo de lymphopoiesis tuvo la virtud de la simplicidad relativa, el acuerdo con la
nomenclatura y la terminología, y es esencialmente válido para el animal de laboratorio
favorito, el ratón.
 pluripotentes PHSC, la auto-renovación de células madre hematopoyéticas, que dan
lugar a
 Progenitores multipotentes MPP, que dan lugar a
 Prolinfocitos ELP, progenitores linfoides tempranas, y finalmente a la
 CLP progenitor linfoide común, un tipo de célula totalmente comprometidos con el linaje
linfoide.
células ELP PHSC, MPP y que no están plenamente comprometidos con el linaje linfoide,
porque si uno se retira a un lugar diferente, puede diferenciarse en la progenie no linfoides.
Sin embargo CLP están comprometidos con el linaje linfoide. El CLP es la célula de
tránsito responsable de estas etapas de desarrollo, a continuación:
 Células NK

 Las células dendríticas

 Las células progenitoras B

o Las células pro-B = células pro-B => células pro-B> Tardío temprano

o Pre células B => Pre-células B grandes pequeños

o Células B inmaduras

o Las células B =>

 Las células plasmáticas

 Células Pro-T

o Las células T

Nuevo modelo: modelo mieloide/linfoide mixto

La investigación sobre nuevos modelos

Para el año 2008 se encontró que "la mayoría de las células progenitoras del timo primeros
no comprometen a convertirse en células T en el momento en que llegan a la glándula del
timo. Células ETP mantienen la capacidad de convertirse en cualquiera de las células T o
células mieloides."
Ver también:

Visualización gráfica del viejo modelo vs modelo

mielodepresión linfoide mixto
 Lado a lado. La comparación de los nuevos y viejos modelos linaje.
  Revisado Lineage organigrama mielodepresión linfoide.

Generales textos de referencia inmunología

Los textos en negrita son los más fuertemente citado en este artículo.
 Comunicación celular en el Sistema Nervioso e Inmunológico; Gundelfinger,
Seidenbecher, Schraven; Springer Berlin Heidelberg New York, 2006, ISBN 3-540-
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 Factor de Rho,

 La depresión psicótica, Síntomas, Curso, El diagnóstico diferencial, Fisiopatología,

Historia de los tratamientos, Estrategias de tratamiento establecidos, Estrategias de
tratamiento experimentales

 Tegenaria atrica, Descripción, Biología, Distribución, Notas al pie

  La dependencia a opioides, Causas, Los síntomas de la abstinencia, Tratamiento

 Hallazgos en el fondo, Incidentalomas, En neuroimagen

 Endotelio corneal, Embriología y anatomía, Fisiología, Mecanismos de edema

corneal, Las causas de la enfermedad endotelial, Tratamiento de la enfermedad
endotelial

 Redback Araña, Taxonomía, Descripción física, Ecología y comportamiento,

Reproducción, Distribución, Toxicología, En la cultura popular

 La laminina, gamma 2,

 In situ, Aeroespacial, Arqueología, Arte, Astronomía, Biología e Ingeniería

Biomédica, Química e Ingeniería Química, Ingeniería civil, Informática, Diseño y
publicidad, Tierra y ciencias atmosféricas, Ciencias económicas, Electroquímica,
Remediación ambiental, Física experimental, Psicología Experimental,
Gastronomía, Ley, Lingüística, Literatura, Medicina, Minería, La producción de
petróleo, Transmisión de RF, Relacionados con el espacio, La tecnología de vacío

 La neuritis óptica, Causas, Síntomas, Epidemiología, El tratamiento y el pronóstico

 Combinación de proteínas,

 Retrovirus, Estructura, Multiplicación, Transmisión, Genes, Provirus, Evolución

temprana, La terapia génica, Cáncer, Clasificación, Tratamiento, El tratamiento de
los retrovirus veterinarios

 Discurso circunstancial, Síntomas, Ejemplo, Tratamiento

 Genética Molecular Humana, Factor de impacto, Indexación

 Mutación BRCA, Los genes y las mutaciones, Hacerse la prueba, De mama y el

riesgo de cáncer de ovario, Detección de Cáncer y las estrategias de prevención,
Otros tipos de cáncer, Maternidad y efectos sobre la fertilidad, Ventaja evolutiva de
las mutaciones BRCA, La aplicación de patentes y litigios

Linfopoyesis
La linfopoyesis es el proceso del desarrollo hematopoyético, en el que se forman los Linfocitos
y células Natural Killers (NK), a partir de una célula madre hematopoyética(Hematopoyetic
Stem Cell). Cada una de las células que se forman (Linfocitos B, Linfocitos T y Cél. Natural
Killers), tiene una génesis y proceso de maduración independiente, que culmina en distintos
órganos.

La diferenciación de las células linfocíticas se desarrolla en la médula ósea (órgano

hematopoyético principal), aunque la maduración de los linfocitos T y B, se produce en distintos
órganos: Linfocitos B, en el Bazo; Linfocitos T, en el Timo.
Los linfocitos B se forman en la médula ósea, y su desarrollo consta de dos partes distintas:
Una fase independiente de la preséncia de antígeno y una fase dependiente de antígeno. La
primera fase de diferenciación, se distingue por la producción de Inmunoglobulina M (IgM), su
presentación en la membrana celular y la selección de los linfocitos idóneos en el Bazo. Y la
segunda fase de diferenciación, se produce cuando los linfocitos presentes en los órganos
linfáticos, entran en contacto con los antígenos presentes en el organismo, debido a una
infección.

Una vez los linfocitos B han producido la Inmunoglobulina M y la muestran en la membrana

plasmática, estos se dirigen hacia el Bazo con la finalidad de ser seleccionados. Es en una
zona concreta del Bazo, PALS, donde entran en contacto con una serie de Linfocitos T. La
función de estos, es presentar a los los linfoctios B antígenos propios del organismom para
comprovar su respuesta. Aquellos que respondan a los antígenos específicos del propio
organismo, serán eliminados, mientras que aquellos linfocitos que no respondan a estos
antígenos (1-3%), sobrevivirán y madurarán en un proceso posterior y dependiente de
antígeno. Este hecho se denomina Selección Positiva/Negativa y tiene la finalidad de eliminar
aquellos linfocitos que puedan responder contra sustancias propias del organismo y causar una
respuesta inmune (enfermedades autoinmunes).

Por otra parte los linfocitos T, también sufren un proceso de maduración, pero estos, a
diferencia de los linfocitos B, lo producen des del inicio en el Timo, mediante la migración de los
progenitores hematopoyéticos de la médula ósea hacia ese órgano. La maduración primaria de
los linfocitos T consiste en la producción y presentación en la membrana del receptor de célula
T (RCT), estructura imprescindible para la función de activación de los linfocitos T.
Posteriormente a este proceso de producción del receptor T, los linfocitos, sufrirán, también,
una Selección Positiva/Negativa. Ahora bién, esta selección está relacionadad con el Complejo
Mayor de Histocompatibilidad (CMH) y la afinidad de su receptor por éste. Aquellos linfocitos T
con RCT afín a CMH I, evolucionarán y madurarán en linfocitos T8, mientras que aquellos
linfocitos con RCT afín a CMH II, se converitrán en Linfocitos T4.

Y por último, la producción final de células que forman parte de la linfopoyesis, se relaciona con
las células Natural Killers. Es un proceso simple, en el que los progenitores hematopoyéticos,
empiezan a desarrollarse y evolucionar en Células Natural Killers, con la presencia
imprescindible de la acción de Interleucina 15 (IL-15).

La naturaleza de la relación entre el sistema inmune y el sistema nervioso tanto central como
periférico, no está totalmente definida. Sin embargo hay pocas dudas que entidades como la
Esclerosis Múltiple, el Guillain-Barré, la Miastenia Gravis, Síndromes Paraneoplásicos, dependen de
una alteración del sistema inmunológico normal. Así cada vez que hay un avance en la inmunología,
rápidamente se le analiza si éste ayuda a entender mejor este tipo de enfermedades y que
aplicaciones terapéuticas puede tener.

Las enfermedades inmunológicas son aquellas en las que las reacciones inmunitarias juegan
un papel determinante. La reacción inmunitaria está diseñada para protejer al organismo de
patógenos extraños y no reaccionar contra sus propios antígenos. Antígeno es toda substancia
que genera una respuesta inmune. El antígeno no necesariamente son sólo proteínas sino que
también otro tipo de moléculas por ej. medicamentos, lo que se llama hapteno, que se unen a
albúmina y así se forma una molécula compuesta que pasa a ser un antígeno. Los
mecanismos inmunopatológicos a través de los cuales se supone se producen las
enfermedades inmunológicas corresponden a las reacciones inmunológicas normales que se
hacen dañinas para el organismo ya sea porque son excesivas lo que se llama
hipersensibilidad, se dirigen hacia si mismo lo que se llama autoinmunidad o persisten más
allá de lo necesario. También ocurre que el sistema inmunológico sea deficiente lo que se
llama inmunodeficiencia.

El funcionamiento del sistema inmune y el mecanismo de las enfermedades inmunológicas

sólo se conoce parcialmente y hay hipótesis que permiten comprenderlo en forma
fragmentaria.

Las células mononucleares sanguíneas parecen ser las más importantes en el sistema inmune.
Son de dos tipos: linfocitos y monocitos y actúan tanto por contacto físico como a través de
mediadores.

Linfocitos: todos los linfocitos se ven igual al microscopio pero hay diferentes poblaciones y
subpoblaciones. Los linfocitos tienen en su superficie unas glicoproteínas o marcadores de
superficie o receptores o antígenos de superficie que se llaman CD (= Cluster Differentation).
Hay más de 75 tipos de CD a los cuales se le ha dado un número y tienen diferentes
funciones. Los linfocitos no tienen todos estos CD sino algunos, que van adquiriendo, a
medida que maduran, funciones y diferenciándose de esta manera. Con anticuerpos
monoclonales dirigidos contra estos CD se pueden diferenciar las diferentes subpoblaciones
de linfocitos. Los linfocitos son producidos en la médula ósea y pasan a la circulación.
Algunos pasan por el timo y son los linfocitos T y se caracterizan por adquirir un receptor de
membrana llamado TCR ( T Cell Receptor). Los que no pasan por el timo son los B. Ambos
después van al tejido linfático donde van a madurar. En la superficie cortical de los ganglios
linfáticos se ubican los linfocitos B en cambio en la profundidad de la corteza están los
linfocitos T. También existen los linfocitos asesinos, null, pero el 90% son T y B y son los
que vamos a analizar a continuación.

Los linfocitos T son la mayoría de los linfocitos circulantes y constituyen la inmunidad

celular. Todos tienen una glicoproteína CD2 de superficie y a medida que van
diferenciándose, adquieren otras proteínas de superficie adquiriendo a su vez nuevas
funciones. La principal división de los linfocitos T son entre los que tienen CD8 que a su vez
se pueden dividir en linfocitos citotóxicos y supresores de la actividad de los linfocitos T y B
y los que tienen CD4 que a su vez se pueden dividir en linfocitos de ayuda, supresores, naive,
de memoria y citotóxicos.

Los linfocitos B corresponden a la célula precursora de las células plasmáticas que es la que
secreta la inmunoglobulina y constituye la inmunidad humoral. Hay 5 clases de
inmunoglobulinas o anticuerpos y numerosas subclases: IgG, IgM, IgA, IgD y IgE. Cada
célula plasmática produce un sólo anticuerpo. Los anticuerpos están formados por 2 cadenas
pesadas y 2 cadenas livianas y se disponen de tal manera que tienen un extremo común
específico para el tipo y subtipo de anticuerpo y otro hipervariable, específico para el
anticuerpo al cual se le une el antígeno.

Los monocitos al igual que los linfocitos son producidos en la médula ósea y pasan a la
circulación sanguinea. Frente a estímulos de los linfocitos van a pasar al tejido sufriendo un
cambio morfológico y pasando a llamarse histiocitos. A su vez cuando el histiocito es
estimulado adquiere capacidad macrofágica y es el macrófago. Hay dos tipos de macrófagos:
indiferenciado y presentadores de antígeno (APC). Prácticamente todas las células nucleadas
del organismo tienen una molécula en su superficie llamada MHC tipo I que fue descrita en
ratas y luego en leucocitos humanos y se le llamó HLA. Esta molécula está compuesta por
múltiples subunidades, que no las tenemos todas sino alguna de ellas y en una combinación
determinada, que es característica para cada ser humano, y que tiene gran importancia en el
sistema inmune. Esta molécula de superficie depende de 40 a 50 genes que están ubicados en
el cromosoma 6 y que codifican la proteina MHC tipo I y II (que veremos más adelante) y
tienen más de 90 alelos que explican las diferentes combinaciones en los diferentes seres
humanos. El MHC en la superficie de las células permite que la célula sea reconocida como
propia por el sistema inmune. El linfocito T a través del TCR interactúa con el MHC y si es
el propio no sucede nada. Las células con MHC tipo I puede entrar en contacto con antígenos
simples, que los disuelven y se une al MHC tipo I en su superficie celular. El receptor TCR
de los linfocitos T puede unirse formando un complejo trimolecular constituído por el
receptor TCR, el antígeno procesado y la molécula MHC. El receptor TCR al igual que las
inmunoglobulinas tiene una porción constante y otra variable. Los genes que determinan esta
posición hipervariable, al igual que en el caso de los anticuerpos, pueden sufrir un re-arreglo
(rearrengment) que lo modifican y así pueden interactuar con un número infinito de
antígenos. Los linfocitos TCD8 sólo pueden interactuar con la MHC tipo I lo que se llama
restricción. Si el MHC tipo I está unido a un antígeno, ya no va a calzar la forma del TCR
con la proteina MHC, se modifica el TCR como recién señalaramos para poder interactuar y
generar citotoxinas como la perforina que va a destruir la célula (mecanismo inmunológico
celular). Por otra parte, el macrófago APC tiene la proteina MHC tipo II y fagocita los
antígenos complejos, los fragmenta y luego los incorpora al MHC tipo II. El linfocito TCD4
interactúa sólamente con el MHC tipo II lo que también constituye una restricción. Si el
MHC tipo II está unido a un antígeno tampoco podrá calzar con la forma del TCR del
linfocito TCD4 y esto produce la activación del linfocito T que a su vez estimula al linfocito
B con transformación a célula plasmática que va a producir el anticuerpo específico
(mecanismo inmunológico humoral). El linfocito B activado va a tener inumunoglobulina en
su superficie. Los antígenos pueden unirse en forma directa al linfocito B, si previamente se
ha formado el anticuerpo contra él, o al linfocito T indirectamente por el APC a través del
MHC II o a través de las células con MHC tipo I.

Muchos de los efectos estimulantes e inhibitorios del sistema inmune son mediados por
productos de secreción de las células del sistema inmunológico pero que también pueden ser
secretadas por otros tipos celulares y son las llamadas citokinas. Los linfocitos activos
secretan la linfokina. La interleukina es otra citokina que actúa entre los glóbulos blancos por
ej. entre los linfocitos B y T. Hay 13 tipos de interleukinas con diferentes funciones, no sólo
sobre las células del sistema inmune sino que también sobre otros tipos de células como las
del sistema nervioso y el músculo. Existen las citokinas propiamente tales que son secretadas
por células del sistema inmune y por otro tipo celular y que influye en la multiplicación
celular. La monokina es secretada por los macrófagos y no sólo actúa en el sistema inmune
sino que también sobre otras células incluyendo la neurona y la glía.

La respuesta inmune debe estar regulada para defender de la invasión foránea pero también
debe estar limitada la autoinmunidad destructiva. Esto se logra a través de una red de
anticuerpos dirigidos contra el sitio hipervariable de la inmunoglobulina y el TCR. Cuando se
produce una inmunoglobulina o un nuevo TCR producto del re-arreglo genético que permite
reconocer los nuevos antígenos, se ha generado una proteina también nueva para el
organismo la que a su vez produce anticuerpos contra ella. El epitopo es el lugar donde se le
une el anticuerpo al antígeno. El idiotipo es el epitopo a su vez del anticuerpo y así por lo
tanto los anticuerpos antiidiotopo son los generados contra los anticuerpos y el TCR. Estos
anticuerpos antiidiotopo a su vez van a generar nuevos anticuerpos contra si mismos y así se
produce una reacción en cadena que gradualmente es de menor intensidad pero que está
limitando la reacción inmunológica.

No es claro porque se producen las enfermedades medidas por el sistema inmune. Se ha

planteado una base genética dado que algunas de ellas se ven principalmente en ciertas
configuraciones del HLA. También se ha planteado la teoría viral en el sentido de que un
virus tiene un epitopo semejante al de una célula normal lo que genera anticuerpos contra las
células normales. Existe otra teoría en que se alteraría el sistema inmune o que se exponen
antígenos que normalmente están secuestrados en el organismo como es la mielina,
cristalino, los espermios, etc.

El daño tisular en las enfermedades inmunológicas es producido tanto por el mecanismo

humoral como por el celular.

I.- Mecanismo Humoral.-

Es a través de los anticuerpos. Normalmente se producen autoanticuerpos pero en forma

transitoria. En algunas enfermedades esto es permanente. Algunos de estos anticuerpos son
manifestaciones inespecíficas de la inflamación, otros son marcadores específicos de
enfermedad y otros son importantes patogénicamente. Las enfermedades mediadas por
autoanticuerpos pueden ser producidas por varios mecanismos: a.- El anticuerpo se una a un
antígeno en la superficie celular y esto altera la función o destruye la célula. b.- El anticuerpo
no se sabe como daña la célula por ej. en el lupus existen anticuerpos antineuronales que se
sabe pueden reaccionar con antígenos de superficie o intraneuronales y están asociados con
la encefalopatía y convulsiones que pueden verse en el lupus. c.- El anticuerpo se puede unir
al antígeno y formar un complejo inmune que al depositarse determina daño por inflamación
en esa zona. Este es el mecanismo más claro de daño por autoanticuerpos. d.- Otros
anticuerpos como el ANCA si bien está dirigido contra antígenos intracelulares existe una
molécula en la superficie del neutrófilo a la cual se puede unir determinando una
degranulación de este con daño a la pared vascular.

II.- Mecanismo Celular.

El daño está determinado por liberación de substancias por parte de las células. Vimos que la
citokina puede afectar a otras células y producir daño directo o daño de los vasos que
secundariamente afecta al tejido. También hay citokinas que afectan las neuronas habiendo
receptores para ellas por ej. la interleukina 1 inhibe la liberación de acetilcolina por las
neuronas y puede dar cuenta de alteraciones conductuales.
Las reacciones de hipersensibilidad se acostumbra a dividirlas en 5 tipos. Alguno de estos
tipos también son aplicables a la reacciones autoinmune y las veremos a continuación.

1.- Reacción de hipersensibilidad tipo I o hipersensibilidad inmediata, anafilaxia o atopia.

Esta reacción es mediada por el anticuerpo E también llamado reagina. Los antígenos que
determinan la producción del anticuerpo E se llaman también alergenos. Al entrar en
contacto con el alergeno éste determina vía linfocitos T la estimulación de linfocitos B con
transformación a células plasmáticas que produce la inmunoglobulina E específica. La
inmunoglobulina E se va a fijar a la superficie de los mastocitos o sea, los basófilos que han
pasado al tejido, y a los basófilos. Cuando se entra en contacto nuevamente con el alergeno
éste reacciona directamente con la inmunoglobulina E, en la superficie de estas células lo que
determina degranulación de éstas. Estos gránulos liberan histamina que contrae el músculo
liso produciendo broncoespasmo, vómitos, dolores abdominales, diarrea, a la vez que
aumenta la permeabilidad vascular determinando edema, aumenta la secreción nasal,
bronquial y gástrica; también liberan leukotrienes, tromboxano y prostaglandinas. La
anafilaxia es una reacción rápida de minutos y ocurre en personas previamente sensibilizadas
como señalamos más arriba. Puede ser un fenómeno local o generalizado. El generalizado se
puede producir por drogas, picaduras de insectos, etc. y se caracteriza por prurito, eritema,
disnea, dolor abdominal, naúseas, vómitos, diarrea y puede llevar a la muerte. Ejemplos de
fenómenos locales son la rinitis alérgica y el asma. Existe una predisposición familiar con
herencia multifactorial y estas personas tienen altos niveles de inmunoglobulina E. Si ambos
padres son alérgicos la posibilidad de que sus hijos sean alérgicos es de un 50 a 60%. Si
sólamente uno de ellos es alérgico la posibilidad es de un 30% y si ninguno de ellos es
alérgico la posibilidad baja a un 15%.

2.- Hipersensibilidad tipo II o hipersensibilidad citotóxica. Esta reacción es mediada por la

inmunoglobulina G o inmunoglobulina M que se unen a antígenos presentes o que se han
fijado en la superficie de células blanco por ej. la eritroblastocis fetal (incompatibilidad Rh
donde la madre Rh (-) produce anticuerpos contra el grupo Rh presente en la membrana de
los glóbulos rojos del feto. Hay ciertas enfermedades autoinmunes mediadas por
hipersensibilidad tipo II por ej. el púrpura trombopénico idiopático donde se supone una
infección previa por un virus con un antígeno semejante a una proteína en la membrana de
las plaquetas genera la producción de inmunoglobulina G contra las plaquetas. La unión del
antígeno con el anticuerpo G o M sobre la célula activa el sistema del complemento que va a
producir la lisis celular y también hace más susceptible a la célula pra que sea fagocitada a
través de la opsonización. Ejemplos de enfermedades autoinmunes del sistema nervioso en
que mediaría este tipo de mecanismo son los síndromes paraneoplásicos y posiblemente el
Guillain-Barré.

3.- Hipersensibilidad tipo III o hipersensibilidad por complejos inmunes. Esta reacción es
mediada por la unión de antígeno y anticuerpo formando complejos inmunes los que van a
producir daño tisular al activar varios mediadores séricos donde el principal es el
complemento que atrae a los polimorfonucleares que secretan enzimas que necrosan las
células y también genera toxinas que estimulan los mastocitos liberando histamina. Estos
complejos se pueden formar intravascular y son los complejos circulantes que se van a
depositar principalmente en las paredes de los vasos sanguíneos y ciertos órganos filtros
como el riñón y es la hipersensibilidad tipo III A ó se pueden en formar in situ al unirse un
anticuerpo y un antígeno extracelular (hipersensibilidad tipo III B). Al igual que la
hipersensibilidad tipo I puede ser generalizada, en la que se comprometen varios órganos, o
local. Ejemplos en neurología de este tipo de reacción es la reacción a la fenitoína, el lupus
eritematoso diseminado, la panarteritis nodosa, la artritis reumatoidea y la dermatomiositis.

4.- Hipersensibilidad tipo IV o hipersensibilidad celular o retardada. Esta reacción es celular

a diferencia de las anteriores que eran humorales o sea mediadas por anticuerpos. Aquí el
linfocito T específicamente sensibilizado por un antígeno reacciona con éste ya sea en la
sangre o sobre la célula blanco y produce daño de ésta por liberación de linfokinas que
amplifican la respuesta inflamatoria y citokinas que producen citolisis. Ejemplos en
neurología de este tipo de mecanismo es la encefalomielitis aguda diseminada o post
infecciosa o perivenular, la polimiositis, la miositis por cuerpos de inclusión, esclerosis
múltiple y Guillain-Barré.

5.- Hipersensibilidad tipo V o hipersensibilidad estimulatoria o neutralizante. Esta reacción

es mediada por un anticuerpo que reacciona con un componente de la superficie celular e
induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente. Ejemplos son el hipertiroidismo
en la enfermedad de Basetow Graves donde una inmunoglobulina G se une a un receptor
TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea. Ejemplos en
neurología es la Miastenia Gravis donde una inmunoglobulina G se une al receptor de
acetilcolina de la placa motora y lo bloquea. Otros ejemplos son Eaton - Lambert, lupus y
sindromes paraneoplásicos.

Los linfocitos B y su receptor para el antígeno

El receptor para el antígeno de los linfocitos B. Las células linfoides B ejercen un
papel importante dentro de la respuesta inmunológica humoral adaptativa sintetizando
anticuerpos. Otro papel importante es el desempeñado como células profesionales
presentadoras de antígenos (APCs) a los linfocitos Th. Para el reconocimiento de los
antígenos es necesaria la presencia de una estructura que sirva como receptor-
identificador de estos antígenos, estructura denominada BCR o receptor de células B.

Estructura y función. El BCR consta de dos partes que son diferentes tanto en
estructura como en función: hay una parte que reconoce al antígeno (en forma nativa) y
otra que transmite la señal activadora al interior celular (núcleo). La primera de las
partes (denominada cadenas variables o polimorfas: hacen que el BCR de cada linfocito
B sea distinto) es casi idéntica a la estructura de una inmunoglobulina pero con
secuencias de aminoácidos de anclaje a la membrana citoplásmica. La segunda parte se
denomina cadenas invariantes o monomórfas y está compuesta por un heterodímero de
dos proteínas (CD79 alfa y beta o Ig-alfa y beta: la cadena alfa es específica de isotipo y
la beta es común a todas las inmunoglobulinas).

Son necesarias otras proteínas de membrana (moléculas accesorias) para que la

estimulación linfocitaria se realice correctamente. La generación de señales que se
suman a la emitida por el BCR permiten una adecuada activación del linfocito B.
Moléculas accesorias: correceptor CD19/CD21/CD81 (coactivación cuando el antígeno
está recubierto de complemento o unido a células dendríticas foliculares) y moléculas
MHC II, CD40, CD72 (todas éstas últimas actuan durante la presentación antigénica o
la interacción entre linfocitos T y B). Estos contactos y la recepción de señales
mediadas por citocinas son necesarios para la producción de anticuerpos por las células
B. La mayor parte de los linfocitos B maduros vírgenes presentan IgM e IgD en sus
BCRs. Un número mucho menor presentan otros isotipos (IgG, IgA, IgE)en cuya
síntesis se han especializado después del primer contacto con el antígeno. Algunos
linfocitos B expresan la molécula de superficie CD5 y sintetizan anticuerpos IgM como
respuesta rápida y de especificidad múltiple (linfocitos B poliespecíficos) frente a
patógenos bacterianos.

La generación del repertorio de los linfocitos B. Las células B se forman y maduran

en la médula ósea. La maduración necesita la ayuda de células estromales y se produce
en su transcurso una reordenación de los génes de las inmunoglobulinas y la aparición y
transformación de marcadores en la superficie de los linfocitos B. Estos marcadores de
superficie van a establecer la fase de maduración y las interacciones con otras células y
mediadores moleculares. Una pequeña proporción de los linfocitos B producidos va a
ser capaz de madurar y entrar en el torrente sanguíneo. Se produce una selección
negativa de todas aquellas células que tienen una autorreactividad perjudicial para
nuestras proteínas; esta selección conduce a la eliminación o inactivación de los
linfocitos B potencialmente peligrosos (tolerancias central -en la médula ósea- y
periférica -en los tejidos-).

Los linfocitos B son capaces de producir inmunoglobulinas contra cualquier antígeno,

tanto como BCR o como anticuerpos (solubles). El repertorio de anticuerpos se estima
en un valor cercano a 10,000.000.000. Las moléculas de inmunoglobulinas son
codificadas por genes con múltiples versiones para cada región de las cadenas del
BCR/Ac. Las regiones constantes de cadenas ligeras y pesadas son codificadas por los
segmentos C. Las regiones variables por los segmentos V -variable- y J -de unión-
(cadenas ligeras) o V -variable-, D -diversidad- y J -de unión- (cadenas pesadas). El
linfocito B realiza una selección entre las diferentes opciones posibles y expresa una
molécula de inmunoglobulina concreta. Se produce un proceso de recombinación
somática al azar durante la maduración celular que permite la aproximación de las
distintas versiones de los segmentos génicos implicados en la síntesis de las
inmunoglobulinas. La imprecisión en la unión de los segmentos y una hipermutación
somática durante el reordenamiento amplían aún más la diversidad de
inmunoglobulinas.

Bibliografía complementaria:

Regueiro JR, López Larrea C. Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune
(2ª Ed). Madrid, Editorial Médica Panamericana, 1997.

Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology

TRASPLANDO

Biología del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y

su importancia en trasplantes
Med Univer 2001; 3(12) : 149-52.

Resumen
 Es importante comprender los fenómenos básicos de compatibilidad tisular y conocer las
funciones del grupo de genes denominado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y
sus productos: los antígenos leucocitarios humanos, que constituyen el sistema HLA, el más
polimórfico conocido en el humano. Existen dos clases de moléculas HLA, las de tipo I,
HLA-A, -B y –C, y las de clase II, HLA-DR, -DQ y –DP. La función habitual del sistema HLA
consiste en reconocer péptidos y exhibirlos en la superficie de las células presentadoras de
antígenos, como los macrófagos, para que sean revisados por las células T y se establezca
una distinción entre los antígenos propios y los extraños. Los antígenos del sistema HLA,
debido a su polimorfismo, constituyen a su vez antígenos capaces de despertar una
respuesta aloinmune muy poderosa. Las moléculas HLA de clase I son conocidas como
antígenos clásicos de trasplante, ya que fueron los primeros descubiertos durante el estudio
de la respuesta a un aloinjerto. Sin embargo, las de clase II, detectadas posteriormente, son
las de mayor importancia para asegurar una adecuada histocompatibilidad. Existen
diferentes estudios de inmunogenética que verifican la identidad tisular en los diversos
trasplantes. Estos ensayos pueden ser serológicos, como el de microlinfocitotoxicidad;
genotípicos, empleando la reacción en cadena de la polimerasa; o técnicas de cultivo
celular, como el cultivo mixto de linfocitos. En conclusión, la adecuada histocompatibilidad
entre receptor y donador, establecida a través del estudio de los antígenos del sistema HLA,
es esencial para garantizar la larga duración del injerto y la óptima supervivencia del
receptor

Las moléculas de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad: genes y moléculas. Los loci génicos
implicados en el rechazo de los tejidos extraños o ajenos (p.e.: trasplantes) forman una
región conocida como el complejo principal de histocompatibilidad (MHC o Major
Histocompatibility Complex). Se pueden considerar como receptores de péptidos: los
recogen del interior de las células, los transportan a la superficie y se los presentan a las
células T (restricción en el reconocimiento T por el MHC). En el ser humano, los
antígenos principales se denominaron HLA (Human Leucocyte Antigens) y se encuentra
en el brazo corto del cromosoma 6 (el haplotipo HLA es el conjunto de genes presentes
en esta región). Se han identificado tres clases de moléculas (I, II, III) codificadas
dentro del MHC humano y murino, pero solo intervienen en la estimulación de
linfocitos T los genes de clase I y II y sus productos.

Estructuras de las moléculas de histocompatibilidad. Las MHC I están constituidas

por dos cadenas: alfa (cadena pesada) y ß2 microglobulina (está codificada en el
cromosoma 15). La cadena alfa está constituida por tres dominios proteicos globulares
de 90 aminoácidos cada uno expuestos hacia el exterior de la célula: alfa 1, alfa 2 y alfa
3. Los dominios alfa 3 y ß2 microglobulina poseen una homología con los dominios
constantes de las inmunoglobulinas. En el ser humano, existen tres moléculas de clase I
distintas: HLA-A, HLA-B y HLA-C, que cumplen la función de presentar péptidos a los
linfocitos T CD8. Las tres se expresan simultáneamente en la superficie de casi todas las
células, con excepción de los glóbulos rojos y el sincitio-trofoblasto. Poseen un enorme
polimorfismo poblacional (más de 30 alelos distintos para HLA-A, más de 60 para
HLA-B y más de 15 para HLA-C). Teniendo en cuenta que se expresan tanto las
moléculas codificadas por el cromosoma materno como por el paterno, la mayoría de
los individuos serán heterocigóticos y exhibirán en la superficie celular seis productos
de clase I: dos moléculas HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C.

Las moléculas de clase II están constituidas por dos cadenas, una pesada a y una ligera
b. Una porción extracelular que contiene dos dominios (alfa 1 y alfa 2 ó ß1 y ß2) está
conectada mediante una corta secuencia a una región transmembránica para terminar
con un dominio citoplasmático. Los dominios alfa 1 y ß1 poseen una gran
polimorfismo, mientras que los dominios alfa 2 y ß2 tienen una homología estructural
con la región constante de las inmunoglobulinas. Existen varios productos de clase II
diferentes que se expresan simultáneamente en la superficie celular. Todos los
individuos expresan las moléculas HLA-DR, HLA-DQ y HLA-DP cada una de ellas
constituida por un dímero: DRalfa/DRß, DQalfa/DQß y DPalfa/DPß. Algunos
individuos expresan además un cuarto producto denominado DRw52, DRw53 ó
DRB51.

Los dominios alfa 1 y alfa 2 de las moléculas de clase I (lo mismo ocurre con los
dominios alfa 1 y ß1 de las moléculas de clase II) se combinan para formar una fosa
acanalada, localizada en la porción más externa de la molécula, que constituye el sitio
de unión de péptidos

Polimorfismo. Un signo característico del MHC es el grado extremo de polimorfismo.

Dentro de una molécula de clase I o II, el polimorfismo estructural se agrupa en
determinadas regiones de la molécula. La variabilidad de la secuencia de aminoácidos
en los antígenos de clase I se agrupa en tres regiones principales de los dominios alfa 1
y alfa 2; el dominio alfa 3 está mucho más conservado. Dentro de las moléculas
humanas de clase II, la mayor parte del polimorfismo tiene lugar en las cadenas DR y
DQß. DQalfa es polimorfa, mientras que las cadenas DRalfa son virtualmente
invariables, representadas por dos alelos.

Funciones de las moléculas de histocompatibilidad. Las MHC representan para las

células del sistema inmunitario "lo propio" (yo inmunológico) e intervienen de manera
fundamental en la educación tímica de los linfocitos T. La función biológica de las
moléculas de histocompatibilidad es la de presentar péptidos antigénicos para la
activación de los linfocitos T. Los linfocitos T que reconocen moléculas de clase I
poseen el antígeno de diferenciación leucocitario CD8 y pertenece a la subpoblación
citotóxica/supresora. Las células T que reconocen moléculas de clase II expresan en su
superficie antígenos de diferenciación leucocitaria CD4, la mayoría tienen función
helper/inductora. Las moléculas de histocompatibilidad de un individuo son antigénicas
para otro y por lo tanto activan el sistema inmune (rechazo de trasplantes).

Las moléculas de clase I están presentes en la mayoría de las células nucleadas de

nuestro organismo, pero no en todas, dado que, en algunas localizaciones su expresión
es mínima o incluso nula, como sucede en el endotelio, trofoblasto y neuronas del SNC.
La expresión de las moléculas de clase II se encuentra fundamentalmente restringida a
macrófagos, monocitos, linfocitos B y linfocitos T y NK activados. Igualmente se
encuentran en otras células presentadoras de antígenos, tales como células dendríticas
del bazo, epidérmicas de Langerhans o células endoteliales. También se encuentran en
progenitores hematopoyéticos, células leucémicas y células de diferentes tipos de
tumores.

Bibliografía complementaria:

Regueiro JR, López Larrea C. Inmunología. Biología y Patología del Sistema Inmune
(2ª Ed). Madrid, Editorial Médica Panamericana, 1997.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Immunology (5th Ed.). London, Mosby, 1998.

Rhodes D, Trowsdale J. Genetics and Molecular Genetics of the MHC. 1998.

http://www-immuno.path.cam.ac.uk/~immuno/mhc/mhc.html