CAPÍTULO 1

Hematopoese
Tópicos-chave
䊏 Locais de hematopoese 2
䊏 Células-tronco hematopoéticas e células progenitoras 2
䊏 Estroma da medula óssea 3
䊏 Células-tronco tecido-específicas 5
䊏 Regulação da hematopoese 6
䊏 Fatores de crescimento hematopoéticos 6
䊏 Receptores de fatores de crescimento e transdução de sinais 8
䊏 O ciclo celular 10
䊏 Apoptose 11
䊏 Fatores de transcrição 12
䊏 Moléculas de adesão 13

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 2 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
Este primeiro capítulo trata de aspectos gerais
da formação de células sanguíneas (hemato-
poese). São também discutidos os processos que
regulam a hematopoese e os estágios iniciais da
formação de eritrócitos (eritropoese), de granu-
lócitos e monócitos (mielopoese) e de plaquetas
(trombocitopoese).
Locais de hematopoese
Nas primeiras semanas da gestação, o saco viteli-
no é o principal local de hematopoese. A hemato-
poese definitiva, entretanto, deriva de uma popu-
lação de células-tronco observada, pela primeira
vez, na aorta dorsal, designada região AGM (aor-
ta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses
precursores comuns às células endoteliais e he-
matopoéticas (hemangioblastos) aninhem-se no
fígado, no baço e na medula óssea; de 6 semanas
até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço
são os principais órgãos hematopoéticos e conti-
nuam a produzir células sanguíneas até cerca de
duas semanas após o nascimento (Tabela 1.1; ver
Figura 7.1b). A medula óssea é o sítio hemato-
poético mais importante a partir de 6 a 7 meses
de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta,
é a única fonte de novas células sanguíneas. As
células em desenvolvimento situam-se fora dos
seios da medula óssea; as maduras são liberadas
nos espaços sinusais e na microcirculação medu-
lar e, a partir daí, na circulação geral.
Nos dois primeiros anos, toda a medula
óssea é hematopoética, mas, durante o resto da
infância, há substituição progressiva da medula
dos ossos longos por gordura, de modo que a
Tabela 1.1 Locais de hematopoese
Feto 0-2 meses (saco vitelino)
2-7 meses (fígado, baço)
5-9 meses (medula óssea)
De 0 a 2 anos Medula óssea (praticamente
todos os ossos)
Adultos Vértebras, costelas, crânio,
esterno, sacro e pelve,
extremidades proximais dos
fêmures
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medula hemopoética no adulto é confinada ao
esqueleto central e às extremidades proximais do
fêmur e do úmero (Tabela 1.1). Mesmo nessas
regiões hematopoéticas, cerca de 50% da medu-
la é composta de gordura (Figura 1.1). A me-
dula óssea gordurosa remanescente é capaz de
reverter para hematopoética e, em muitas doen-
ças, também pode haver expansão da hemato-
poese aos ossos longos. Além disso, o fígado e o
baço podem retomar seu papel hematopoético
fetal (“hematopoese extramedular”).
Células-tronco hematopoéticas e
células progenitoras
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco
pluripotente, que tanto pode autorrenovar-se
como também dar origem às distintas linhagens
celulares. Essas células são capazes de repovoar
uma medula cujas células-tronco tenham sido
eliminadas por irradiação ou quimioterapia
letais. As células-tronco hematopoéticas são
escassas, talvez uma em 20 milhões de células
nucleadas da medula óssea. Embora tenham
fenótipo exato desconhecido, ao exame imu-
nológico são CD34+, CD38– e têm a aparência
de um linfócito de tamanho pequeno ou médio
(ver Figura 23.3). Residem em “nichos” especia-
lizados. A diferenciação celular a partir da célula-
-tronco passa por uma etapa de progenitores
hematopoéticos comprometidos, isto é, com po-
tencial de desenvolvimento restrito (Figura 1.2).
Figura 1.1 Biópsia de medula óssea normal (crista
ilíaca posterior). Coloração por hematoxilina-eosina;
aproximadamente 50% do tecido intertrabecular é he-
matopoético, e 50%, gordura.
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 Fundamentos em Hematologia 3

Célula-tronco
pluripotente

CFUGEMM
Célula progenitora
mieloide mista

Célula-tronco
linfoide

CFUbaso
BFUE CFUGMEo

Progenitor CFUEo
de eritroides Progenitor
de eosinófilo
CFUGM
CFUMeg Progenitor de
CFUE Progenitor de granulócito e Timo
megacariócito monócito

CFU-M CFU-G

B T NK

Eritrócitos Plaquetas Monócitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfócitos Células NK

Figura 1.2 Diagrama mostrando a célula-tronco multipotente da medula óssea e as linhagens celulares que dela
se originam. Várias células progenitoras podem ser identificadas por cultura em meio semissólido pelo tipo de
colônia que formam. É possível que um progenitor eritroide/megacariocítico seja formado antes de o progenitor
linfoide comum divergir do progenitor mieloide misto granulocítico/monocítico/eosinofílico. Baso, basófilo; BFU,
unidade formadora explosiva; CFU, unidade formadora de colônia; E, eritroide; Eo, eosinófila; GEMM, granulocí-
tica, eritroide, monocítica e megacariocítica; GM, granulócito, monócito; Meg, megacariócito; NK, natural killer.

A existência de células progenitoras separadas vel ampliação na proliferação do sistema: uma

para cada linhagem pode ser demonstrada por
técnicas de cultura in vitro. Células progenito-
ras muito precoces devem ser cultivadas a longo
prazo em estroma de medula óssea, ao passo que
células progenitoras tardias costumam ser culti-
vadas em meios semissólidos. Um exemplo é o
primeiro precursor mieloide misto detectável,
que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos
e megacariócitos, chamado de CFU (unidade
formadora de colônias)-GEMM (Figura 1.2). A
medula óssea também é o local primário de ori-
gem de linfócitos (Capítulo 9), que se diferen-
ciam de um precursor linfocítico comum.
A célula-tronco tem capacidade de autor-
renovação (Figura 1.3), de modo que a celula-
ridade geral da medula, em condições estáveis
de saúde, permanece constante. Há considerá-
célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é
capaz de produzir cerca de 106 células sanguí-
neas maduras (Figura 1.3). As células precurso-
ras, contudo, são capazes de responder a fatores
de crescimento hematopoético com aumento de
produção seletiva de uma ou outra linhagem ce-
lular de acordo com as necessidades. O desenvol-
vimento de células maduras (eritrócitos, granu-
lócitos, monócitos, megacariócitos e linfócitos)
será abordado em outras seções deste livro.
Estroma da medula óssea
A medula óssea constitui-se em ambiente ade-
quado para sobrevida, autorrenovação e forma-
ção de células progenitoras diferenciadas. Esse
meio é composto por células do estroma e uma

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 4 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss

Multiplicação

Autor- Diferenciação
renovação

(a)

Células
maduras

Células-tronco Células progenitoras Precursores

multipotentes comprometidos

(b)

Figura 1.3 (a) Com a diferenciação crescente, as células da medula óssea perdem a capacidade de autorreno-
vação à medida que amadurecem. (b) Uma única célula-tronco produz, depois de múltiplas divisões (mostradas
6
pelas linhas verticais), > 10 células maduras.

rede microvascular (Figura 1.4). As células do Células-tronco mesenquimais, também

estroma incluem adipócitos, fibroblastos, célu-
las endoteliais e macrófagos, e secretam molécu-
las extracelulares, como colágeno, glicoproteínas
(fibronectina e trombospondina) e glicosamino-
glicanos (ácido hialurônico e derivados condroi-
tínicos) para formar uma matriz extracelular,
além de secretarem vários fatores de crescimento
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
chamadas células estromais mesenquimais mul-
tipotentes ou células mesenquimais aderentes,
são críticas na formação do estroma. Junto com
os osteoblastos, formam nichos e fornecem os
fatores de crescimento, moléculas de adesão e
citoquinas que dão suporte às células-tronco,
por exemplo, a proteína que permeia as células
estromais liga-se a um receptor NOTCH1 nas

Célula-tronco

Matriz
extracelular

Macrófago
Célula adiposa

Célula endotelial Fibroblasto

Molécula de adesão Ligante

Fator de crescimento Receptor de fator de crescimento

Figura 1.4 A hematopoese ocorre em microambiente adequado (“nicho”) fornecido pela matriz do estroma na
qual as células-tronco crescem e se dividem. Há locais de reconhecimento específico e de adesão (ver p. 13);
glicoproteínas extracelulares e outros componentes estão envolvidos na ligação.

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células-tronco, tornando-se um fator de trans-
crição envolvido no ciclo celular.
As células-tronco são capazes de circular no
organismo e são encontradas em pequeno núme-
ro no sangue periférico. Para deixar a medula ós-
sea, as células devem atravessar o endotélio vascu-
lar – e esse processo de mobilização é aumentado
pela administração de fatores de crescimento,
como o fator estimulante de colônias granulocí-
ticas (G-CSF) (ver p. 6). O processo reverso, de
“volta ao lar” (homing), parece depender de um
gradiente quimiocinético, no qual tem papel crí-
tico o fator derivado do estroma (SDF-1). Várias
interações críticas suportam a viabilidade das cé-
lulas-tronco e a produção no estroma, incluindo
o fator de células-tronco (SCF) e proteínas per-
meantes estromais e seus respectivos receptores
KIT e NOTCH, expressos em células-tronco.
(a) Células-tronco embrionárias
Células mieloides
e linfoides
Célula-tronco
hematopoética
Músculo,
tendão,
cartilagem,
gordura, etc.
Célula-tronco
mesenquimal
(b) Células-tronco adultas
Figura 1.5 (a) Células da camada interna do blastocisto no embrião recém-formado são capazes de gerar todos
os tecidos do organismo e são designadas totipotentes. (b) Células-tronco especializadas adultas, da medula
óssea, dos tecidos nervoso, epitelial e outros, originam células diferenciadas do mesmo tecido.
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Fundamentos em Hematologia 5
Células-tronco tecido-específicas
Células-tronco estão presentes em diferentes
órgãos. São pluripotentes e podem gerar vários
tipos de tecidos, como células epiteliais, células
nervosas (Figura 1.5). Estudos em pacientes e
em animais que receberam transplante de cé-
lulas-tronco hematopoéticas (ver Capítulo 23)
sugerem que as células hematopoéticas doadas
podem contribuir para os tecidos, como o neu-
ral, o hepático e o muscular. A contribuição
de células hematopoéticas de doadores adul-
tos a tecidos não hematopoéticos, entretanto,
se houver, é mínima. A persistência de células
pluripotentes na vida pós-natal, a presença de
células-tronco mesenquimais na medula óssea
e a fusão de células transplantadas com células
do hospedeiro foram propostas como explicação
Célula
totipotente
Fígado, etc.
Célula-tronco
epitelial
Tecido
nervoso
Célula-tronco
nervosa
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 6 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
alternativa de muitos resultados sugestivos de
plasticidade das células-tronco.
Regulação da hematopoese
A hematopoese começa com mitoses das célu-
las-tronco; em cada divisão, uma célula-filha
repõe a célula-tronco (autorrenovação) e a
outra se compromete em diferenciação. Essas
células progenitoras precocemente compro-
metidas expressam baixos níveis dos fatores
de transcrição que as comprometem com li-
nhagens específicas; a seleção da linhagem de
diferenciação, portanto, pode variar tanto por
alocação aleatória como por sinais externos
recebidos pelas células progenitoras. Vários
fatores de transcrição regulam a sobrevivência
das células-tronco (p. ex., SCL, GATA-2, NO-
TCH-1), enquanto outros estão envolvidos na
diferenciação ao longo das principais linhagens
celulares. Por exemplo, PU.1 e a família CEBP
comprometem células para a linhagem mieloi-
de leucocitária, enquanto GATA-1 e FOG-1
têm um papel essencial na diferenciação eritro-
poética e megacariocítica.
Fatores de crescimento
hematopoéticos
Os fatores de crescimento hematopoéticos são
hormônios glicoproteicos que regulam a pro-
liferação e a diferenciação das células proge-
nitoras hematopoéticas e a função das células
sanguíneas maduras. Podem agir no local em
que são produzidos por contato célula a célula
ou podem circular no plasma. Também podem
ligar-se à matriz extracelular, formando nichos
aos quais aderem as células-tronco e as células
progenitoras. Os fatores de crescimento podem
causar não só proliferação celular, mas também
podem estimular a diferenciação, a maturação,
prevenir a apoptose e afetar as funções de células
maduras (Figura 1.6).
Os fatores de crescimento compartilham
certo número de propriedades (Tabela 1.2) e
agem em diferentes etapas da hematopoese (Ta-
bela 1.3, Figura 1.7).
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Tabela 1.2 Características gerais dos fatores
de crescimento mieloides e linfoides
Glicoproteínas que agem em concentrações muito
baixas
Atuam hierarquicamente
Em geral, são produzidos por muitos tipos de células
Em geral, afetam mais de uma linhagem
Em geral, ativos nas células-tronco/progenitoras e
nas células funcionais finais
Em geral, têm interações sinérgicas ou aditivas
com outros fatores de crescimento
Muitas vezes, agem no equivalente neoplásico da
célula normal
Ações múltiplas: proliferação, diferenciação,
maturação, ativação funcional, prevenção de
apoptose de células progenitoras
Tabela 1.3 Fatores de crescimento
hematopoético
Agem nas células do estroma
IL-1
TNF
Agem nas células-tronco pluripotentes
SCF
FLT3-L
VEGF
Agem nas células progenitoras multipotentes
IL-3
GM-CSF
IL-6
G-CSF
Trombopoetina
Agem em células progenitoras comprometidas
G-CSF*
M-CSF
IL-5 (CSF-eosinófilo)
Eritropoetina
Trombopoetina*
CSF, fator estimulante de colônias; FLT3-L, FLT3 ligante;
G-CSF, fator estimulante de colônias granulocíticas; GM-CSF,
fator estimulante de colônias granulocíticas e macrofágicas;
IL, interleuquina; M-CSF, fator estimulante de colônias
macrofágicas; SCF, fator de célula-tronco; TNF, fator de necrose
tumoral; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.
* Estes também agem sinergicamente com fatores
anteriormente ativos em progenitores pluripotentes.
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 Fundamentos em Hematologia 7

Célula inicial

G-CSF
Proliferação

Monócito

Diferenciação

G-CSF

Neutrófilo

G-CSF
Maturação

Supressão
da apoptose
G-CSF

Célula final
G-CSF Ativação de
Ativação fagocitose,
funcional destruição,
secreção

Figura 1.6 Fatores de crescimento podem estimular a proliferação de células primitivas da medula óssea, dirigir
a diferenciação para um ou outro tipo de célula, estimular a maturação celular, suprimir a apoptose ou afetar a
função de células maduras pós-mitóticas, como ilustrado nesta figura para o fator estimulante de colônias granu-
locíticas (G-CSF) em relação a um progenitor primitivo mieloide e a um neutrófilo.

Células do estroma são as principais fontes
de fatores de crescimento, com exceção da eri-
tropoetina – 90% são sintetizados no rim –, e da
trombopoetina, sintetizada principalmente no
fígado. Um aspecto importante da ação dos fa-
tores de crescimento é que eles podem agir siner-
gicamente no estímulo a proliferação ou diferen-
ciação de uma célula em particular; além disso,
a ação de um fator de crescimento em uma cé-
lula pode estimular a produção de outro fator de
crescimento ou de um receptor de fator. O SCF
e o ligante de FLT (FLT-L) agem localmente nas
células-tronco pluripotentes e nos progenitores
primitivos mieloides e linfoides (Figura 1.7). A
interleuquina-3 (IL-3) e o GM-CSF são fatores
de crescimento multipotenciais com atividades
parcialmente superpostas. O G-CSF e a trom-
bopoetina aumentam os efeitos de SCF, FLT-L,
IL-3 e GM-CSF na sobrevida e na diferenciação
das células hematopoéticas primitivas.
Esses fatores mantêm um pool de células-
-tronco e células progenitoras hematopoéticas
sobre o qual agem os fatores de ação tardia, a
eritropoetina, o G-CSF, o M-CSF, a IL-5 e a
trombopoetina, para aumentar a produção de
uma ou outra linhagem em resposta às necessi-

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 8 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
IL-3
TPO
GM-CSF
BFUEMeg
BFUE
EPO CFUMeg
CFUE
Eritrócitos Plaquetas
Figura 1.7 Diagrama do papel dos fatores de crescimento na hematopoese normal. Múltiplos fatores de cresci-
mento agem nas células-tronco primitivas e progenitoras da medula óssea. EPO, eritropoetina; PSC, célula-tronco
pluripotente; SCF, fator de célula-tronco; TPO, trombopoetina. Para outras abreviaturas, ver a Figura 1.2.
dades do organismo. A formação de granulócitos
e monócitos, por exemplo, pode ser estimulada
por infecção ou inflamação por meio da libera-
ção de IL-1 e fator de necrose tumoral (TNF),
os quais, por sua vez, estimulam células do es-
troma a produzir fatores de crescimento em uma
rede interativa (ver Figura 8.4). Contrariamente,
citoquinas, como o fator de crescimento trans-
formador- (TGF-) e o interferon- (IFN-)
podem exercer um efeito negativo na hemato-
poese e podem desempenhar algum papel no de-
senvolvimento de anemia aplástica (ver p. 289).
Receptores de fatores
de crescimento e transdução
de sinais
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento
são mediados por receptores específicos nas cé-
lulas-alvo. Muitos receptores (p. ex., receptor de
eritropoetina [EPO-R], GMCSF-R) pertencem
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SCF
PSC
IL-3
CFU-GEMM
GM-CSF
CFU-GMEo
CFUGM CFUEo
M-CSF G-CSF
IL-5
CFUM CFUG
Monócitos Neutrófilos Eosinófilos
à superfamília dos receptores hematopoéticos,
que dimerizam após haver conexão com os res-
pectivos ligantes.
A dimerização do receptor leva à ativação
de uma complexa série de vias de transdução
de sinais intracelulares; as três principais são a
via JAK/STAT, a via proteinoquinase ativada
por mitogênio (MAP) e a via fosfatidil-inositol
3 (PI3) quinase (Figura 1.8; ver também Figu-
ra 15.2). As proteinoquinases Janus-associadas
(JAK) são uma família de quatro proteinoqui-
nases tirosina-específicas que se associam aos
domínios intracelulares dos receptores de fatores
de crescimento (Figura 1.8). Uma molécula de
fator de crescimento liga-se simultaneamente ao
domínio extracelular de duas ou três moléculas
receptoras, causando sua agregação. A agregação
dos receptores induz à ativação dos JAKs, que,
então, fosforilam membros do transdutor de
sinal e do ativador de transcrição (STAT) da fa-
mília dos fatores de transcrição. A consequência
é a dimerização e a translocação destes, do cito-
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 Fundamentos em Hematologia 9

Fator de
crescimento

Membrana plasmática
Quinase PI3

JAK
AKT
JAK

Apoptose
STATs RAS
bloqueada

RAF

Núcleo
Dímeros ativos de STAT MAP-quinase

MYC, FOS

M Expressão
gênica
Ativação da
expressão gênica

G2 G1

E2F
S

Rb

p53

Dano do DNA

Figura 1.8 Controle da hematopoese por fatores de crescimento. Os fatores agem em células que expressam o
receptor correspondente. A ligação de um fator de crescimento a seu receptor ativa as vias JAK/STAT, MAPK e
fosfatidil-inositol 3-quinase (PI3K) (ver Figura 15.2), o que provoca ativação transcricional de genes específicos.
E2F é um fator de transcrição necessário para a transição celular da fase G1 para a fase S. E2F é inibido pelo gene
tumor-supressor Rb (retinoblastoma), o qual pode ser ativado indiretamente por p53. A síntese e a degradação
de diversas ciclinas (Figura 1.10) estimulam a célula a passar pelas diferentes fases do ciclo celular. Os fatores de
crescimento também podem suprimir a apoptose pela ativação de AKT (proteinoquinase B).

plasma para o núcleo, através da membrana nu-
clear. Dentro do núcleo, dímeros STAT ativam
a transcrição de genes específicos. Um modelo
para o controle da expressão gênica por um fator
de transcrição é mostrado na Figura 1.9. A im-
portância clínica dessa via foi comprovada pelo
achado de uma mutação que ativa o gene JAK2
como causa da policitemia vera (ver p. 203).
JAK também pode ativar a via MAPK, que
é regulada por Ras e controla a proliferação.
Quinases PI3 fosforilam lipídios do inositol,
os quais têm um amplo espectro de efeitos em

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 10 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss
Domínio de
transativação
Domínio de
ligação com DNA
Amplificador de
sequência de DNA
Figura 1.9 Modelo para controle de expressão gênica por um fator de transcrição. O domínio de ligação com DNA
de um fator de transcrição liga uma sequência amplificadora específica adjacente a um gene estrutural. O domínio
de transativação então liga uma molécula de RNA-polimerase, aumentando sua ligação com a caixa TATA. A RNA-
-polimerase inicia a transcrição do gene estrutural para formar mRNA. A translação do mRNA pelo ribossomo gera
a proteína codificada pelo gene.
sequência, incluindo ativação de AKT, que cau-
sa bloqueio da apoptose e outras ações (Figura
1.8; ver Figura 15.2). Domínios diferentes da
proteína receptora intracelular podem sinalizar
para diferentes processos, como proliferação ou
supressão da apoptose, mediados por fatores de
crescimento.
Um segundo grupo, menor, de fatores de
crescimento, incluindo SCF, FLT-3L e M-CSF
(Tabela 1.3), liga-se a receptores que têm um
domínio extracelular semelhante ao das imuno-
globulinas, ligado por uma ponte transmembra-
na a um domínio tirosinoquinase citoplásmico.
A ligação de fatores de crescimento resulta na
dimerização desses receptores e na consequen-
te ativação do domínio da tirosinoquinase. A
fosforilação de resíduos de tirosina no próprio
receptor gera sítios de ligação para proteínas si-
nalizadoras que iniciam complexas cascatas de
eventos bioquímicos, resultando em alterações
na expressão gênica, na proliferação celular e na
prevenção da apoptose.
O ciclo celular
O ciclo de divisão celular, em geral designado
simplesmente como ciclo celular, é um pro-
cesso complexo que se situa no núcleo da he-
matopoese. A desregulação da proliferação ce-
lular também é a chave do desenvolvimento de
neoplasias malignas. A duração do ciclo celular
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RNA-polimerase
+ Transcrição
Fatores acessórios
Caixa de sequência Gene
TATA (promotor) estrutural
varia de tecido para tecido, mas os princípios
básicos são comuns a todos. O ciclo é dividido
em uma fase mitótica (fase M), durante a qual
a célula divide-se fisicamente, e uma interfase,
durante a qual os cromossomos duplicam-se e
a célula cresce antes da divisão (Figura 1.10).
A fase M é subdividida em mitose, na qual se
divide o núcleo, e citoquinese, em que ocorre
a fissão celular.
A interfase é dividida em três estágios prin-
cipais: fase G1, na qual a célula começa a orien-
tar-se no sentido da replicação; fase S, durante
a qual é duplicado o conteúdo de DNA (Figura
1.10b) e os cromossomos replicam-se; e fase G2,
na qual as organelas são copiadas, aumentando
o volume citoplasmático. Se as células repousa-
rem antes da divisão, elas entram em um estágio
G0, em que podem permanecer por longos pe-
ríodos. O número de células em cada estágio do
ciclo pode ser avaliado pela exposição da célula
a um agente químico ou a um marcador radioa-
tivo que se incorpore ao DNA recém-formado
ou por citometria em fluxo.
O ciclo celular é controlado em dois
checkpoints, que agem como freios para co-
ordenar o processo de divisão no fim das fases
G1 e G2. Duas classes principais de moléculas
controlam esses checkpoints, proteinoquinases
ciclina-dependentes (Cdk), que fosforilam
alvos proteicos em sequência, e ciclinas, que
se ligam às Cdks e regulam sua atividade. Um
exemplo da importância desses sistemas é de-
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Fase M
M
Cdk2 G2 G1
Ciclina
B
S E
Ciclina
Cdk2 A tão de DNA por endonuclease e desintegração
Interfase
(a)
4c
Conteúdo de DNA
2c
G1
Fase do ciclo celular
(b)
Figura 1.10 (a) Estágios do ciclo celular. A progressão
por meio do ciclo celular é regulada por combinações
específicas de proteinoquinases ciclina-dependentes
(Cdk) e proteinociclinas. A síntese e a degradação
de diferentes ciclinas estimulam a célula a passar por
meio das diferentes fases do ciclo, embora o papel
exato de cada heterodímer ainda não esteja estabele-
cido. (b) Relação entre o conteúdo de DNA da célula,
expresso em unidades arbitrárias como 2c aumentan-
do para 4c, e sua posição no ciclo celular. (Adaptada
de Wickramasinghe S.N. [1975] Human Bone Marrow,
Blackwell Scientific, Oxford, p. 13.)
monstrado pelo linfoma de células do manto
que resulta da ativação constitucional da ciclina
D1 como resultado de uma translocação cro-
mossômica (ver p. 266).
Apoptose
Apoptose (morte celular programada) é um
processo regulado de morte celular fisiológica
pelo qual células individuais são estimuladas a
ativar proteínas intracelulares que levam à pró-
Hoffbrand_6ed_01.indd 11
Fundamentos em Hematologia 11
pria morte. Morfologicamente, é caracteriza-
da por encolhimento celular, condensação da
cromatina nuclear, fragmentação do núcleo e
quebra do DNA em sítios internucleossômicos.
É um processo importante de manutenção da
G0
homeostasia tecidual na hematopoese e no de-
senvolvimento de linfócitos.
Cdk2
Ciclina
A apoptose resulta da ação de cisteína-pro-
teases intracelulares, chamadas de caspases, que
são ativadas depois da clivagem e levam à diges-
do esqueleto celular (Figura 1.11). Há duas vias
principais pelas quais as caspases são ativadas. A
primeira é a sinalização por meio de proteínas
da membrana como Fas ou receptor de TNF via
seu domínio de morte intracelular. Um exem-
plo desse mecanismo é mostrado por células T
citotóxicas ativadas, expressando ligante FAS
que induz apoptose em células-alvo. A segun-
da via faz-se pela liberação de citocromo c das
S G2 M mitocôndrias. O citocromo c liga-se à APAF-1
que, então, ativa as caspases. O dano ao DNA
induzido por irradiação ou por quimioterapia
pode agir por essa via. A proteína p53 tem um
papel importante em “sentir” quando há dano
ao DNA. Ela ativa a apoptose, aumentando o
nível celular de BAX, que estimula a liberação
de citocromo c (Figura 1.11) e bloqueia o ciclo
celular, impedindo que a célula lesada se divida
(Figura 1.8). O nível celular de p53 é rigida-
mente controlado por uma segunda proteína,
MDM2. Depois da morte, as células apoptó-
ticas expõem moléculas que levam à ingestão
pelos macrófagos.
Tal como as moléculas que favorecem
apoptose, há várias proteínas intracelulares que
protegem as células contra a apoptose. O exem-
plo mais bem-caracterizado é a BLC-2, protó-
tipo de uma família de proteínas relacionadas,
algumas das quais são antiapoptóticas, e outras,
como a BAX, que são pró-apoptóticas. A rela-
ção intracelular de BAX e BCL-2 determina a
suscetibilidade relativa das células à apoptose
(p. ex., determina a sobrevida de plaquetas) e
pode agir pela regulação da liberação de cito-
cromo c pelas mitocôndrias.
Muitas das alterações genéticas associa-
das a doenças malignas diminuem o índice de
apoptose e prolongam a sobrevida celular. O
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Fator de morte
APOPTOSE (p. ex., ligante FAS)

Caspases
Domínio
de morte
Liberação de
citocromo c Procaspases

Proteína BAX
Inibe aumentada
p53

BCL-2
Expressão do
gene BAX
BCL-2
aumentada Dano
ao DNA

Fármacos citotóxicos
Radiação
Fator de sobrevivência
(p. ex., fator de crescimento)

Figura 1.11 Representação da apoptose. A apoptose é iniciada via dois estímulos principais: (i) sinal por meio
de receptores da membrana celular como receptor de FAS ou fator de necrose tumoral (TNF) ou (ii) liberação de
citocromo c da mitocôndria. Os receptores de membrana sinalizam apoptose por um domínio intracelular de morte
levando à ativação de caspases que digerem DNA. O citocromo c liga-se à proteína citoplasmática Apaf-1, levando
à ativação de caspases. A relação intracelular de pró-apoptóticos (p. ex., BAX) e antiapoptóticos (p. ex., BCL-2)
da família BCL-2 pode influenciar a liberação de citocromo c. Fatores de crescimento aumentam o nível de BCL-2,
inibindo a liberação de citocromo c, enquanto o dano de DNA, ativando a p53, aumenta o nível de BAX que, por
sua vez, aumenta a liberação de citocromo c.

exemplo mais claro é a translocação do gene da integridade da membrana plasmática. Em geral,

BCL-2 para o lócus da cadeia pesada de imuno-
globulina na translocação t(14; 18) no linfoma
folicular. A superexpressão da proteína BCL-2
torna as células B malignas menos suscetíveis
à apoptose. A apoptose é o destino normal da
maioria das células B que são selecionadas nos
centros germinativos linfoides.
Várias translocações que levam à fusão de
proteínas, como t(9; 22), t(1; 14) e t(15; 17),
também resultam em inibição da apoptose (ver
Capítulo 11). Além disso, genes que codificam
proteínas envolvidas na mediação de apopto-
se quando há dano ao DNA, como a p53 e a
ATM, também sofrem mutações frequentes e
podem ficar inativos em doenças hematopoéti-
cas malignas.
Necrose é a morte celular com células ad-
jacentes devido a isquemia, trauma químico ou
hipertermia. As células incham e há perda da
há um infiltrado inflamatório em resposta à li-
beração dos conteúdos celulares. A autofagia é a
digestão de organelas celulares por lisossomos.
Pode estar envolvida em morte celular, mas, em
algumas situações, também na manutenção da
sobrevida celular por nutrientes reciclados.
Fatores de transcrição
Fatores de transcrição regulam a expressão gê-
nica pelo controle da transcrição de genes es-
pecíficos ou de famílias de genes. Contêm ao
menos dois domínios: um domínio de ligação
ao DNA, como um zíper de leucina ou hélice-
-alça-hélice, que se liga a uma sequência especí-
fica do DNA, e um domínio de ativação, que
contribui para a montagem do complexo de
transcrição em um gene promotor (Figura 1.9).
Mutação, deleção ou translocação de fatores de

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transcrição são a causa subjacente de muitos ca-
sos de neoplasias hematológicas.
Moléculas de adesão
Uma grande família de moléculas de glicopro-
teínas, chamadas moléculas de adesão, medeia
a ligação de células precursoras da medula, leu-
cócitos e plaquetas a vários componentes da
matriz extracelular, ao endotélio, a outras super-
fícies e umas às outras. As moléculas de adesão
na superfície de leucócitos são denominadas re-
ceptores e interagem com moléculas (chamadas
ligantes) na superfície de células-alvo potenciais.
Há três famílias principais:
1 Superfamília de imunoglobulinas Inclui
receptores que reagem com antígenos (re-
ceptores de células T e imunoglobulinas) e
moléculas superficiais de adesão indepen-
dentes de antígenos.
2 Selectinas São principalmente envolvidas
na adesão de leucócitos e plaquetas ao en-
dotélio na inflamação e na coagulação.
3 Integrinas São envolvidas na adesão celular
à matriz extracelular, por exemplo, ao colá-
RESUMO
䊏 A hematopoese (formação das
células sanguíneas) origina-se de
células-tronco pluripotentes na medula
óssea. Células-tronco dão origem a
células progenitoras que, após divisão
e diferenciação, formam eritrócitos,
granulócitos (neutrófilos, eosinófilos
e basófilos), monócitos, plaquetas e
linfócitos B e T.
䊏 O tecido hematopoético ocupa cerca
de 50% do espaço medular na medula
óssea normal do adulto. A hematopoese
no adulto é confinada ao esqueleto
central; em lactentes e crianças jovens, o
tecido hematopoético extende-se pelos
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Fundamentos em Hematologia 13
geno na cicatrização de feridas e na adesão
de leucócitos e de plaquetas.
As moléculas de adesão são importantes no
desenvolvimento e na manutenção das respos-
tas inflamatória e imunológica e nas interações
de plaquetas e leucócitos com a parede dos va-
sos. A expressão de moléculas de adesão pode
ser modificada por fatores extra e intracelulares
– e essa alteração pode ser quantitativa ou fun-
cional. A expressão dessas moléculas pode ser
aumentada por IL-1, TNF, interferon-, ativa-
ção de células T, adesão a proteínas extracelula-
res e infecção viral.
O padrão de expressão das moléculas de
adesão em células tumorais pode determinar
seu modo de disseminação e sua localização
tecidual, por exemplo, o padrão de metástases
de células carcinomatosas e de células de lin-
fomas em padrão folicular ou difuso. As mo-
léculas de adesão também podem determinar
que as células circulem na corrente sanguínea
ou permaneçam fixas no tecido. Há, também,
a possibilidade de determinarem parcialmente
a suscetibilidade de células tumorais às defesas
imunológicas do organismo.
ossos longos dos membros superiores e
inferiores.
䊏 Células-tronco residem na medula óssea
em nichos formados por células do
estroma e, em pequeno número, circulam
no sangue.
䊏 Fatores de crescimento ligam-se a
receptores celulares específicos e
produzem uma cascata de eventos de
fosforilação no núcleo celular. Fatores
de transcrição conduzem a mensagem
aos genes que devem ser ativados para
estimular divisão celular, diferenciação,
atividade funcional ou suprimir apoptose.
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 14 A. V. Hoffbrand e P. A. H. Moss

䊏 Fatores de transcrição são moléculas determina a suscetibilidade da célula à

que se ligam ao DNA e controlam a
transcrição de genes específicos ou de
䊏 Moléculas de adesão são uma ampla
famílias de genes.
䊏 Apoptose é um processo fisiológico de
morte celular decorrente da ativação de
caspases. A relação intracelular entre
proteínas pró-apoptóticas (p. ex., BAX) e
proteínas antiapoptóticas (p. ex., BCL-2)
apoptose.
família de glicoproteínas que medeiam o
acoplamento de precursores mieloides,
leucócitos maduros e plaquetas à matriz
extracelular, ao endotélio – e uns aos
outros.

Acesse www.wiley.com/go/essentialhaematology (em inglês)

para testar seus conhecimentos sobre este capítulo.

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